子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療

子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療北京大學人民醫(yī)院魏麗惠第一頁，共二十八頁。2

發(fā)生率死亡率

2002

200820022008

乳癌1

115.11138.341.11458.4子宮頸癌49.3352.927.3427.5子宮體癌19.8628.75.0-----卵巢癌20.4822.512.4714.0

全球女性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率（2002年/2008年）ParkinDM,BrayF,J.FerlayandPisaniP.GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-108JemalA,BrayF,CenterMM,etal.CaCancerJClin.2011-61:69-90第二頁，共二十八頁。EndometralCa3子宮內(nèi)膜癌分型

I型：雌激素依賴型:絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女合并肥胖、高血糖、高脂血癥等代謝疾病多伴有內(nèi)膜不典型增生、G1/G2、分期早、進展慢。子宮內(nèi)膜腺癌；對孕激素治療有反應。

Ⅱ型：非激素依賴型：發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，與高雌激素無關，無內(nèi)分泌代謝紊亂，伴有萎縮性內(nèi)膜，

G3、侵襲性強。漿乳癌（UPSC）、透明細胞癌；對孕激素治療無反應第三頁，共二十八頁。子宮內(nèi)膜癌是激素依賴性腫瘤PR（+）在子宮內(nèi)膜癌中站90%，在漿乳癌中占31%，在透明細胞癌中無激素受體的表達。在高級別腫瘤中多ER（+）/PR（+）,ER、特別是PR不僅反應低級別病變，

在初始診治后至腫瘤復發(fā)間期可預示其預后。第四頁，共二十八頁。子宮內(nèi)膜癌與PCOSPCOS是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一。PCOS是一組多樣、多系統(tǒng)的慢性內(nèi)分泌紊亂疾病。PCOS與糖尿病、高血壓、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等密切相關。無排卵的PCOS患者多伴有高INS血癥及INS抵抗，而PCOS伴高INS血癥患者幾乎都有高雄激素血癥。外周組織對INS的糖代謝作用不敏感，而卵巢對INS刺激作用仍敏感。

（喬杰，2007）5第五頁，共二十八頁。子宮內(nèi)膜癌與PCOSPCOS患者子宮內(nèi)膜增殖期ER、PR較正常婦女增多；PCOS患者子宮內(nèi)膜細胞芳香化酶的異常升高促進雄激素在子宮內(nèi)膜局部轉(zhuǎn)化為雌激素；肥胖組瘦素值明顯高于非肥胖組，空腹INS值與瘦素呈顯著正相關，比BMI對瘦素影響更明顯，提示瘦素與PCOS胰島素抵抗、高胰島素血癥關系密切

。INS對PCOS患者的卵泡內(nèi)膜細胞存在的雄激素的合成異常起關鍵作用。

（喬杰，2002）

6第六頁，共二十八頁。子宮內(nèi)膜癌的治療手術是子宮內(nèi)膜癌主要的治療方法：傳統(tǒng)的開腹手術經(jīng)陰道手術腹腔鏡下手術腹腔鏡聯(lián)合陰道手術機器人手術第七頁，共二十八頁。子宮內(nèi)膜癌的規(guī)范手術-Ⅰ期分期手術：腹腔沖洗液細胞學檢查TH+BSO+盆腔淋巴結(jié)切除（>15個）or腹主動脈旁淋巴切除(>10個，達腎動脈水平)IAG1/G2、IBG1/

G2選擇性淋巴切除；在有合并癥的患者也可以不行淋巴切除。術后明確分期再選擇恰當?shù)妮o助治療。根治性子宮手術并未改善生存，主張單純子宮切除漿乳癌/透明細胞癌：

盆腔多點活檢、大網(wǎng)膜切除第八頁，共二十八頁。由于組織學分級、侵肌、淋巴有無轉(zhuǎn)移等，依靠術中肉眼檢查僅達15%，冰凍僅達25%，對術者在術中決定采取何種手術范圍是一個挑戰(zhàn)第九頁，共二十八頁。保留生育功能的治療5%子宮內(nèi)膜癌患者>40歲，部分年輕患者有生育要求。在IAG1可要求保留子宮者，但可發(fā)現(xiàn)10%-45%患者伴有卵巢腫物

盡管MRI為陰性，和診刮20%為高級別，仍可發(fā)現(xiàn)10%有侵肌，MRI在診斷侵肌的準確性可達70%PET-CT在盆腔淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的敏感度盡為67%第十頁，共二十八頁。子宮內(nèi)膜癌卵巢保留問題原則上均應切除雙側(cè)卵巢。*多為激素依賴型疾病；*12%出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移。保留卵巢指征：①年輕＜40歲②Ⅰa期G1③腹腔細胞學陰性④術前術中未發(fā)現(xiàn)可疑腹膜后淋巴結(jié)⑤雌孕激素受體均陽性⑥患者迫切要求⑦有較好的隨訪條件。第十一頁，共二十八頁。EndometralCa12子宮內(nèi)膜癌年輕患者保留子宮-

適應癥迫切要求生育;局灶癌變者;低危型：IaG1、腫瘤面積不大，無侵肌、無淋巴轉(zhuǎn)移者;有密切隨訪條件;給予大劑量孕激素治療;完成生育后應行手術治療.12第十二頁，共二十八頁。13子宮內(nèi)膜癌年輕患者保留子宮-

治療方法大劑量孕激素治療（MPA250-500mgQDX3M）每月觀察子宮內(nèi)膜：彩超（注意面積、侵肌、血流阻力）/MRI在治療3個月時應用宮腔鏡評估內(nèi)膜變化。如病理證實內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)，應盡早給與促排卵藥物，并在患者完成生育功能后進行子宮切除。如果病情有逆轉(zhuǎn),可治療6-12個月,停藥后繼續(xù)監(jiān)測;如果病變進展或持續(xù)存在,則應考慮手術治療。第十三頁，共二十八頁。14子宮內(nèi)膜癌ⅠA期患者單獨應用宮腔鏡切除局部病灶或?qū)m腔鏡切除局部病灶聯(lián)合應用大劑量孕激素治療后成功生育。報道治療6例ⅠA期的子宮內(nèi)膜癌年輕患者，行宮腔鏡下病灶切除和甲地孕酮160mg口服治療后，4例（66%）治療后生育。

Mazzon（2010年，F(xiàn)ertilSteril）年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能第十四頁，共二十八頁。對子宮內(nèi)膜癌IaG3

應用輔助綜合治療116名患者，平均年齡68歲，

Ia26例（15%）；IB96例(54%)；IC54例(31%)；

61例（35%）有淋巴血管侵（(LVSI)），手術后隨訪或給予盆腔外或腔內(nèi)后裝放療，隨訪58月20例（11%）平均22.5月復發(fā)，90%為IB/IC，80%發(fā)生在盆腔外，75%復發(fā)后平均8月死亡

復發(fā)者其最顯著特征是均有LVSL。結(jié)論：IB/ICG3是盆腔外復發(fā)的高危因素，對IaG3應在術后應用輔助綜合治療。

RasoolN,etal.GynecolOncol.2010;116(1):10-4.第十五頁，共二十八頁。EndometralCa16子宮內(nèi)膜癌年輕患者保留生育功能問題目前主張對于迫切要求生育、早期、分化好的年輕子宮內(nèi)膜癌患者可考慮先給予大劑量孕激素治療,3個月行宮腔鏡或診刮1次,了解病情的變化。如果病情有逆轉(zhuǎn),可治療6-12個月,停藥后繼續(xù)監(jiān)測;如果病變進展或持續(xù)存在,則應考慮行全子宮切除術。16第十六頁，共二十八頁。EndometralCa17子宮內(nèi)膜癌年輕患者保留子宮-

治療方法大劑量孕激素治療（MPA250-500mgQDX3M）每月觀察子宮內(nèi)膜：彩超（注意面積、侵肌、血流阻力）/MRI在治療3個月時應用宮腔鏡評估內(nèi)膜變化。如病理證實內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)，應盡早給與促排卵藥物，并在患者完成生育功能后進行子宮切除。如果病情有逆轉(zhuǎn),可治療6-12個月,停藥后繼續(xù)監(jiān)測;如果病變進展或持續(xù)存在,則應考慮手術治療。17第十七頁，共二十八頁。EndometralCa1835例21~43歲（中位年齡39歲）I期子宮內(nèi)膜腺癌患者予以大劑量孕激素保守治療，刮宮病理學證實:

完全緩解(CR)22例（62.9％），9例（40.9％）復發(fā)(2-12M)

部分緩解1例（2.9％），持續(xù)性的疾病12例（34.3％）。10/12例（83.3％）妊娠，8/10成功分娩。

（Hahn，2009）子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療18第十八頁，共二十八頁。EndometralCa19子宮內(nèi)膜癌ⅠA期患者單獨應用宮腔鏡切除局部病灶或?qū)m腔鏡切除局部病灶聯(lián)合應用大劑量孕激素治療后成功生育。報道治療6例ⅠA期的子宮內(nèi)膜癌年輕患者，行宮腔鏡下病灶切除和甲地孕酮160mg口服治療后，4例（66%）治療后生育。

Mazzon（2010年，F(xiàn)ertilSteril）年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能19第十九頁，共二十八頁。EndometralCa20由于保留生育功能應用孕激素治療是有風險的，應嚴格選擇患者，于治療前后仔細評估注意征得患者及家屬的理解，有條件者最好治療前行宮腔鏡檢查，確定病灶的范圍，并經(jīng)影像學檢查除外淋巴轉(zhuǎn)移。年輕患者保留生育功能子宮20第二十頁，共二十八頁。在子宮內(nèi)膜癌的保守治療中，需要婦產(chǎn)科多亞學科的密切合作腫瘤醫(yī)師、生殖醫(yī)師、產(chǎn)科醫(yī)師密切合作。腫瘤醫(yī)師關注防治腫瘤復發(fā)，生殖醫(yī)師指導患者完成妊娠，產(chǎn)科醫(yī)師檢測孕期至分娩的全過程。第二十一頁，共二十八頁。EndometralCa22子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療的常用方案

單獨應用大劑量孕激素：MPA200～500mg/日口服、醋酸甲地孕酮160～320mg/日口服；

*大劑量孕激素并不提高生存。*一般認為應用時間不應少于1～2年三苯氧胺（20mg，bid）單獨或聯(lián)合孕激素應用，提高對子宮內(nèi)膜癌的療效。應用GnRH-a第二十二頁，共二十八頁。EndometralCa23內(nèi)分泌治療

應用孕激素與PR結(jié)合拮抗雌激素效應。孕激素對ER產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用，增加PR-A、BmRNA在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中水平，提高17β-羥甾脫氫酶和芳香硫基轉(zhuǎn)移酶活性，通過受體水平以及細胞內(nèi)酶系統(tǒng)等拮抗雌激素，孕激素通過對性激素結(jié)合蛋白及生長因子等產(chǎn)生影響，影響癌細胞代謝。孕激素可降低子宮內(nèi)膜癌的細胞增生，促進其分化。第二十三頁，共二十八頁。EndometralCa24三苯氧胺在子宮內(nèi)膜癌治療中的應用三苯氧胺是選擇性激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs），TAM與E2競爭ER占據(jù)受體面積，抗雌激素。

TAM與ER結(jié)合使ER喪失功能。Cardone，1996TAM使PR水平升高，應用孕激素致PR減少時，三苯氧胺+孕激素，逆轉(zhuǎn)受體減少，增加孕激素作用。美國GOG的研究：三苯氧胺+孕激素對子宮內(nèi)膜癌有效，單用TAM有效率低，不推薦使用。第二十四頁，共二十八頁。治療后隨訪每3-6月一次，兩年后每6-12月一次；細胞學檢測每6月一次，兩年后每年一次；要讓患者了解復發(fā)的臨床征象；CA125化療加放療；胸片每年一次，必要時CT/MRI有家族腫瘤史