重型再生障礙性貧血的造血干細(xì)胞移植治療

關(guān)于重型再生障礙性貧血的造血干細(xì)胞移植治療1第1頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六2再生障礙性貧血治療?支持治療：規(guī)避全血細(xì)胞減少相應(yīng)癥狀和風(fēng)險(xiǎn)?目的治療：

①抑制免疫，以免損害進(jìn)一步加重，并使殘存的正?；蚴軗p干細(xì)胞恢復(fù)造血(IST)

②補(bǔ)充和替代極度數(shù)量減少和受損的造血干細(xì)胞（allo-SCT）

第2頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六3STEMCELLTRANSPLANTATION(SCT)干細(xì)胞來(lái)源：骨髓造血干細(xì)胞移植外周血臍帶血混合造血干細(xì)胞移植HLA相合程度：同基因異基因：HLA相合同胞供者

HLA相合無(wú)關(guān)供者

HLA半相合SCT預(yù)處理類型：清髓性非清髓性

第3頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六4同基因造血干細(xì)胞移植?

1961年Robins開(kāi)創(chuàng)了骨髓移植治療AA的先河?約半數(shù)患者不經(jīng)預(yù)處理，僅輸注同基因造血干細(xì)胞即可重建骨髓造血?另約半數(shù)患者須經(jīng)免疫抑制預(yù)處理方可重建造血?少數(shù)雖經(jīng)免疫抑制預(yù)處理也不能重建造血?無(wú)GVHD?適于該療法的患者過(guò)少,長(zhǎng)生存率89%?更主要的是理論意義

?干細(xì)胞缺乏

?免疫損傷造血干細(xì)胞

?造血微環(huán)境改變第4頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六5

同基因造血干細(xì)胞移植預(yù)處理問(wèn)題?存在活動(dòng)性免疫異常?

HD-CTX?未處理移植失敗后，再次SCT加用預(yù)處理有效第5頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六6HLA相合同胞供者的骨髓移植?

1/3左右患者可找到合適供者?例數(shù)最多，經(jīng)驗(yàn)最多，療效改善最明顯?

1971~1998年歐洲骨髓移植登記處2077例

SAA

進(jìn)行BMT治療同基因：37例

HLA相合同胞供者：1759例其他類型移植：281例?療效：5年生存率：

1990年以前：56%（N=915)1990年以后：80%（N=844)第6頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六7

存在的主要問(wèn)題?植活失敗?

GVHD?預(yù)處理方案的早期和晚期并發(fā)癥第7頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六8

植活失敗?植活失敗發(fā)生率：5%~15%?原發(fā)植活失?。阂浦埠?1天無(wú)血液學(xué)恢復(fù)?后續(xù)植活失?。憾虝褐不?，完全或部分恢復(fù)造血，后再恢復(fù)SAA?

ANC≥0.5x109/L中位時(shí)間:14天（10~49）?血小板≥2x109/L中位時(shí)間:22天（8~150天）?

6年無(wú)病生存：植活失?。?2%

無(wú)植活失?。?3.5%

HJKimetal.BMT2003,31:79~86

第8頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六9植活失敗

A.預(yù)處理免疫抑制不足

B.移植前血制品輸注

C.植入細(xì)胞數(shù)

D.移植后免疫抑制

E.去T移植第9頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六10HLA相合同胞供者移植：預(yù)處理?大劑量免疫抑制劑：CTX±其他?去除或抑制致再障的活動(dòng)性免疫異常?去除或抑制受者能識(shí)別和排斥移植物的免疫能力第10頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六11預(yù)處理免疫抑制強(qiáng)度?

CTX120~200mg/Kg?加照射全身照射3Gy

全淋巴照射6~7.5Gy

胸腹聯(lián)合照射6~7.5Gy?甲基芐肼6.25mg/kg/dx6d?

CTX+ATG/ALG第11頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六12

植活失敗：RArranzetal.BMT,2002,29:205

?160例同胞相合BMT

?8例（5%）原發(fā)植活失敗

?16例（10%）后繼植活失敗

?與移植年代、預(yù)處理含否照射、GVHD預(yù)防含否

CsA相關(guān)

?與患者性別、再障嚴(yán)重類型、移植前治療與否、感染出血、供受者性別、ABO相合與否無(wú)關(guān)第12頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六13不同年代患者、供者、移植方法對(duì)治療結(jié)果的影響

(RArranzetal.BMT2002,29:205)西班牙1978~1997，n=176

變量BMT年代（%）p<198081~8586~9091~97患者年齡（平均)18.720.122.724.i0.009供者年齡（平均)17.721.222.625.90.002移植前未治療11.841.951.247.20.001移植前出血26.716.77.346.80.011CsA預(yù)防GVHD018.277.396.20.0001預(yù)處理含照射11.863.679.545.30.335植活失敗60.020.97.56.00.001II~IVaGVHD27.346.538.527.50.218III~IVaGVHD18.232.615.412.00.051第13頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六14CTX+ATG/ALG

RStorbetal.BioBlood&MarrowTransplant2001,7:39USA,n=93?CTX50mg/Kg4d?H-ATG30mg/Kg3d?所有患者均植活?

4例（4%）后續(xù)排斥（移植后2~7月）?

6年生存率：88%第14頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六15

預(yù)處理CTX+ATG

N.Kroger,etal.AnnHematol,2002,81:627德國(guó)(1990~2001年）

?N=21M/F:15/6

Meanage:25y(7~43)

?預(yù)處理：CTX50mg/Kg–5~–2dR-ATG30mg/Kg–4(3)~–1d

?GVHD預(yù)防：MTX10mg/m2d1,3,6,11CsA3mg/Kg–1d~150d,taper~180ddiscontinued

?植入細(xì)胞數(shù)：MNC:2.05x108/kg(0.34~7.9)

CD34+:3.25x106/kg(1.1~9.0)

?原發(fā)植活失?。?例

?aGVHD:I~II:3(15%)>III:0

?cGVHD:3/18(17%),limited

?TRM:3(1植活失敗,PBSCT后IVGVHD;1曲霉菌；1曲霉菌+CMV肺炎）

?EFS:10年86%（medianfollow-up70months)第15頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六16

植入細(xì)胞數(shù)?

3x108/Kg?

BM+PB(去T)?白膜：移植失敗減少；GVHD增加?

PBSCT(去T):移植失敗增加;

GVHD減少(cGVHD減少)第16頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六17

植入細(xì)胞數(shù)

HJKim,etal.BMT,2003,31:79

?MNC:(2.3±1.9)x108/kg

?CD34+:(11.2±10.4)x106/kg

?植活失敗：16/113(14.1%)

?大量輸血者植活失?。捍髣┝扛杉?xì)胞組:5.6%

單純骨髓干細(xì)胞：30.3%p=0.031

?少量輸血者植活失?。?jiǎn)渭児撬韪杉?xì)胞：13.1%

?植入CD34+細(xì)胞在2.0~6.0x106/kg范圍內(nèi)與更好活存關(guān)，更大數(shù)量對(duì)存活和排斥影響不大第17頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六18

移植后免疫抑制?主要用于GVHD預(yù)防?影響移植失敗率多數(shù)認(rèn)為MTX加CsA可減少移植失敗第18頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六19不同年代患者、供者、移植方法對(duì)治療結(jié)果的影響

(RArranzetal.BMT2002,29:205)西班牙1978~1997，n=176

變量BMT年代（%）p<198081~8586~9091~97患者年齡（平均)18.720.122.724.i0.009供者年齡（平均)17.721.222.625.90.002移植前未治療11.841.951.247.20.001移植前出血26.716.77.346.80.011CsA預(yù)防GVHD018.277.396.20.0001預(yù)處理含照射11.863.679.545.30.335植活失敗60.020.97.56.00.001II~IVaGVHD27.346.538.527.50.218III~IVaGVHD18.232.615.412.00.051第19頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六20GVHD?

aGVHD?

cGVHD與生存有關(guān)第20頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六21

aGVHD?移植后6周內(nèi)?

MTX預(yù)防：發(fā)生率45%左右?預(yù)處理含照射?去T移植：aGVHD減少；移植失敗增加?

CsA優(yōu)于MTX?

MTX+CsA：發(fā)生率減低，嚴(yán)重程度減低第21頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六22不同年代患者、供者、移植方法對(duì)治療結(jié)果的影響

(RArranzetal.BMT2002,29:205)西班牙1978~1997，n=176

變量BMT年代（%）p<198081~8586~9091~97患者年齡（平均)18.720.122.724.i0.009供者年齡（平均)17.721.222.625.90.002移植前未治療11.841.951.247.20.001移植前出血26.716.77.346.80.011CsA預(yù)防GVHD018.277.396.20.0001預(yù)處理含照射11.863.679.545.30.335植活失敗60.020.97.56.00.001II~IVaGVHD27.346.538.527.50.218III~IVaGVHD18.232.615.412.00.051第22頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六23aGVHD發(fā)生相關(guān)因素

HJKim,etal.BMT,2003,31:79?

ABO血型相合

RR0.1?輸入CD34+細(xì)胞數(shù)

RR0.1（≤4.0x106/kg）?供者年齡>29歲?干細(xì)胞來(lái)源（骨髓，骨髓+外周血）第23頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六24cGVHD?常100天以后?

20~50%，年齡相關(guān)?局部病變預(yù)后好?全身病變預(yù)后差，死亡率高?影響長(zhǎng)期生存及生存質(zhì)量?晚期死亡最主要原因?治療效果不理想第24頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六25cGVHD發(fā)生相關(guān)因素

HJKim,etal.BMT,2003,31:79?供者年齡?輸入CD34+細(xì)胞數(shù)

二者邊緣相關(guān)第25頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六26GVHD發(fā)生與年齡相關(guān)?兒童：15~20%?成人：40~50%

第26頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六2720406080100age≤20y21~40y>40yII~IVaGVHD

cGVHD發(fā)生率(%)

國(guó)際骨髓移植登記處，1991~1997HorowitzMM,2000

年齡與GVHD發(fā)生第27頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六28cGVHD發(fā)生未獲明顯控制（西雅圖）

MGoerner,etal.BioBlood&MarrowTransplant,2002,8:47

分析1970~1997年405例SAA和MDSRABMT后cGVHD?總cGVHD發(fā)生率：28%?

1970~76年：20%?

1977~83年：46%?

1984~90年：41%?

1991~97年：22%1977~1990年間輸注白膜以防移植失敗第28頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六29移植前血制品輸注?

HLA或非HLA抗體?血小板輸注無(wú)效?植活失敗增加

第29頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六30移植前血制品輸注1.減量2.照射3.去白：抗體產(chǎn)生50%vs12%4.來(lái)源策略:家庭成員血制品

有移植指征緊急止血血小板輸注無(wú)效5.

僅輸CMV(-)，檢測(cè)供受者后調(diào)整第30頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六31二次移植?原發(fā)植活失敗?晚期植活失敗第31頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六32

混合嵌合?單用CTX預(yù)處理混合嵌合發(fā)生率:54%?混合嵌合預(yù)示排斥?延長(zhǎng)CsA用藥時(shí)間第32頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六33

二次移植

deMedeirosCR,etal.BMT,200128:941?

34例患者?

9例原發(fā)植活失敗(PGF)?

25例后繼植活失敗（TE)?首次移植預(yù)處理：?jiǎn)为?dú)Cy：27人；Bu+Cy：7人?二次移植預(yù)處理：?jiǎn)为?dú)Cy2人，余均聯(lián)合?

13年生存期：PGF22%，TE60%?年齡、植入細(xì)胞數(shù)、移植年代對(duì)生存影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?作者認(rèn)為TE組較好療效可能與二次移植間隔時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)（〉90天）?是否存在不同發(fā)病機(jī)制？第33頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六34

移植后治療?

CsA應(yīng)用時(shí)間、血藥濃度與后繼移植失敗?至少9個(gè)月后開(kāi)始緩慢減量，3個(gè)月減完，共12月，甚或更長(zhǎng)時(shí)間?

CsA血藥濃度：成人250~350ug/L

兒童150~200ug/L?監(jiān)測(cè)嵌和狀態(tài)，受者細(xì)胞超過(guò)20%，或進(jìn)行性增多，提示后繼排斥(VNTR,PCR)第34頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六35晚期并發(fā)癥尤與預(yù)處理含照射有關(guān)?皮膚病?白內(nèi)障?間質(zhì)肺炎?骨關(guān)節(jié)病變?甲狀腺功能減低?生長(zhǎng)遲滯?性功能減退?實(shí)體瘤第35頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六36BMT治療的長(zhǎng)期副作用?

cGVHD是長(zhǎng)生存患者致死的主要原因移植后活存>2年死亡的60例患者中38例與

cGVHD有關(guān)(Socieetal.1999)?晚期死亡與診斷后行移植治療的間隔期（>1年）有關(guān)?無(wú)克隆性血液學(xué)異常?存活6年以上者，壽命與同性別同年齡正常人群無(wú)異?

10年惡性腫瘤總發(fā)生率3.1%,與活動(dòng)性

cGVHD、預(yù)處理照射及年齡有關(guān)第36頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六37

無(wú)關(guān)供者HLA相合BMT

KojimaS,etal.Blood,2002,100:799?

154例?年齡17歲（1~46）?

DNAHLA精確配型：79例A、B、DR1完全相合

75例至少1個(gè)位點(diǎn)不合?除8例外均采用照射預(yù)處理照射+ATG±其他：82例?植活失敗：11%?

>IIIaGVHD20%cGVHD30%?

5年生存率：56%?多變量分析預(yù)后不良因素：晚期移植（>3年）、年齡

>20歲、預(yù)處理未含ATG和HLA精確配型A、B位點(diǎn)不合第37頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六38

無(wú)關(guān)供者移植：HLA精確配型

Deegetal.BioBlood&Marrow

Transplant,1999,5:243?

3年生存率36%?血清學(xué)配型：HLA相合者療效優(yōu)于不合者?血清學(xué)配型相合者，HLA精確配型30%DRB1不合

DRB1相合者，3年生存率56%DRB1不合者，3年生存率15%?血清學(xué)與精確配型HLA6個(gè)位點(diǎn)完全相合者僅50%左右第38頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六39外周血造血干細(xì)胞、臍帶血造血干細(xì)胞及HLA半相合BMT?多為個(gè)案報(bào)告，經(jīng)驗(yàn)較少?

PBSCT更早植活，cGVHD增多，療效差?移植排斥，移植后CsA免疫抑制治療非常重要?臍帶血移植，細(xì)胞數(shù)相對(duì)少，用于兒童，

a、cGVHD較BMT少?不作為首選，IST無(wú)效后可考慮選用第39頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六40-7異常AA的治療?

AA診斷時(shí)，11%存在細(xì)胞遺傳學(xué)異?？寺?常見(jiàn)+8、+6、5q-及7號(hào)、13號(hào)染色體異常?異?？寺∫话爿^小，可暫時(shí)性?對(duì)IST治療反應(yīng)與無(wú)異?？寺A相似?治療策略同一般AA?-7者預(yù)后差，易轉(zhuǎn)白，如移植需清髓預(yù)處理?每6個(gè)月復(fù)查，轉(zhuǎn)MDS或克隆增大需考慮早期BMT第40頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六41第41頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六42第42頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六43第43頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六44

造血干細(xì)胞移植是重癥再障的治療選擇?

5年生存率高：70~80%，甚至>90%?重建造血快?完全反應(yīng)?穩(wěn)定長(zhǎng)生存?克隆性血液學(xué)異常發(fā)生少?生存質(zhì)量高第44頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六45不同嚴(yán)重程度和年齡采用BMT與IST治療患者5年生存率的差別ANCage(y)(x109/L)

102030405002420146-20.1191481-70.2149

3-4-110.3105-1-7-140.461-4-10-160.53-2-7-12-17*正值為BMT生存優(yōu)勢(shì)第45頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六46SAA的IST治療?起效慢，全血少持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，感染、血小板輸注無(wú)效發(fā)生多?總體治療費(fèi)用不少?無(wú)早期預(yù)測(cè)療效方法?治療反應(yīng)常不完全，20%~40%長(zhǎng)生存者血象不完全正常?容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率可達(dá)36%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間12月，與減量

CsA有關(guān)?克隆性血液學(xué)異常：IST后7年P(guān)NH:13%MDS:15%?一次治療無(wú)效率高，常需二次治療，仍可40%獲治療反應(yīng)?長(zhǎng)生存：5年長(zhǎng)生存移植：69%3~5年后生存曲線達(dá)平臺(tái)

IST：38%,生存曲線無(wú)平臺(tái)?不受供者和年齡限制第46頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六47

HLA相合同胞供者BMT治療SAA

英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)2003?如存在以下情況，則為新診斷AA治療首選：

1SAA或VSAA2年齡<40歲*

3

有HLA相合同胞供者?

40~50歲，IST(ATG+CsA)失敗，有HLA相合同胞供者，一般健康狀況較好者，可考慮BMT?預(yù)處理：非清髓、強(qiáng)免疫抑制方案

CTX50mg/kgd-5~-2ATG1.5支/10kgd-5~-3?移植后免疫抑制治療：

CsA5mg/kg/d-1~9月，后漸減至12月

MTX15mg/m2d1,10mg/m2d3,6,11第47頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六48選擇最適治療方法?專業(yè)選擇?經(jīng)濟(jì)制約?醫(yī)患配合?著眼具體第48頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六49

再障的治療選擇英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)2003

年齡≤30~40y>40y

有HLA相合同胞<20y≥20~40yIST(ATG+CsA)3月評(píng)價(jià)療效BMTBMT/IST

有效無(wú)效年齡<16y

CsA維持至少

2ndIST

6月，漸減量

3月評(píng)價(jià)療效

有效無(wú)效年齡≥40y年齡<40y

3rdIST;雄激素;G-CSF無(wú)關(guān)供者BMT

其他試驗(yàn)中療法HLA精確配型支持治療

第49頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六50如將經(jīng)濟(jì)承受能力納入考慮：

1.BMT可BMT

否

2.IST可ATG+CsA

否

3.MD-CTX

4.一般支持治療第50頁(yè)，共54頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)30分，星期六51

血研所SCT治療5例SAA結(jié)果

診斷性別/年齡移植方法預(yù)處理GVHD預(yù)防生存情況SAA-IM/49PBSCTCTX+ATGCsA+MTX4+yearSAA-IM/12PBSCTCTX+ATG

FK506+MTX

+2月排斥，

2ndSCT死于IP3.SAA-IF/21PBSCTBu+CTX+ATGCsA+MTX4+year4.SAA-IF/8UBSCTCTX+ATG+CD25+Fla

FK506恢復(fù)自身造血