乳腺癌治療內(nèi)分泌耐藥機(jī)制

乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制

及臨床應(yīng)對(duì)第一頁(yè)，共二十六頁(yè)。臨床醫(yī)師面臨的內(nèi)分泌治療耐藥的挑戰(zhàn)樂(lè)觀結(jié)局：約70%BC激素受體陽(yáng)性，可從內(nèi)分泌治療中獲益：Tamoxifen、Ais、Fulvestrant面臨挑戰(zhàn)：大約30%原發(fā)內(nèi)分泌治療耐藥，有效者中30%１0年繼發(fā)耐藥內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)理未完全明確破解之道：針對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的不同機(jī)理，新藥已進(jìn)入臨床試驗(yàn)或獲批進(jìn)入臨床識(shí)別適合選用這些新藥的亞組人群第二頁(yè)，共二十六頁(yè)。一、內(nèi)分泌“耐藥”的患者比例調(diào)查第三頁(yè)，共二十六頁(yè)。1、早期乳腺癌（M0）內(nèi)分泌治療后十年進(jìn)展率超過(guò)三分之一隨訪年限隨訪滿足隨訪年限的患者總例數(shù)疾病進(jìn)展率死亡率內(nèi)分泌治療后三年25107.00%3.90%內(nèi)分泌治療后五年153612.60%9.10%內(nèi)分泌治療后十年53835.70%30.90%華西醫(yī)院1989-今

早期乳腺癌接受內(nèi)分泌治療共4676例，其中第四頁(yè)，共二十六頁(yè)。隨訪年限隨訪滿足隨訪年限的患者總例數(shù)疾病進(jìn)展率死亡率內(nèi)分泌治療后三年3531.40%20.00%內(nèi)分泌治療后五年2365.20%39.10%內(nèi)分泌治療后十年1580.00%73.30%華西醫(yī)院1989-今

轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受內(nèi)分泌治療共91例，其中2、轉(zhuǎn)移性乳腺癌（M1）內(nèi)分泌治療三年后進(jìn)展率即超過(guò)三分之一第五頁(yè)，共二十六頁(yè)。二、內(nèi)分泌治療可能耐藥機(jī)制第六頁(yè)，共二十六頁(yè)。內(nèi)分泌治療可能耐藥機(jī)制一、ER的改變ER表達(dá)水平下降，突變或磷酸化二、RTKs（receptortyrosinekinases）及其下游通路的激活跨膜酪氨酸激酶受體通路表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)第二信使(細(xì)胞內(nèi))

PI3K/AKT/mTOR通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路三、細(xì)胞周期正調(diào)控分子活化或上調(diào)（cyclinD1,cyclinE,Myc）細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控分子失活或下調(diào)（p21，p27）四、抗凋亡因子活化或上調(diào)（BCL-XL）促凋亡因子失活或下調(diào)（BCL2-interactingkiller，caspase9）

TheBreast20(2011)S3,S42–S49第七頁(yè)，共二十六頁(yè)。ERsignalingandcrosstalkwithRTKsCytoplasmanucleusEstrogenEREREREERtargetgenetranscriptionRTKs:EGFR/HER2/IGFR/FGFRGrowthfactorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesis第八頁(yè)，共二十六頁(yè)。Anti-EstrogentherapyleadstoRTKsactivationCytoplasmanucleusEstrogenEREREREERtargetgenetranscriptionRTKs:EGFR/HER2/IGFR/FGFRGrowthfactorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesisAITAM第九頁(yè)，共二十六頁(yè)。三、內(nèi)分泌治療耐藥的主要臨床對(duì)策第十頁(yè)，共二十六頁(yè)。臨床對(duì)策概括（一）1、聯(lián)合抑制ER通路與RTKs下游通路InhibitorsofPI3K,Akt,and/ormTORpathway(everolimus）InhibitorsofRas-Raf-MEK-MAPKpathway(MEKinhibitorAZD6244）AMPKactivator（metformin,AMPK是mTOR的負(fù)調(diào)控分子)2、聯(lián)合抑制ER通路與RTKs及其生長(zhǎng)因子IGF1orIGF1Rneutralizingantibodies(AMG-479）HER-2blockingtherapy(trastuzumab）EGFRinhibitorsFGFRinhibitors第十一頁(yè)，共二十六頁(yè)。臨床對(duì)策概括（二）3、阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程CyclinD1/cyclinEinhibitor（PD0332991）4、加強(qiáng)對(duì)ERα的抑制作用（1）抑制ERα去乙酰化活化組蛋白去乙?；窰DACinhibitors(vorinostat)（2）抑制ERα的磷酸化Srcinhibitors(dasatinib）第十二頁(yè)，共二十六頁(yè)。1、PI3K-Akt-mTOR（PAM）通路抑制劑

臨床研究進(jìn)展第十三頁(yè)，共二十六頁(yè)。（1）PI3KinhibitorsGenericnameCompanyStageofdevelopmentTargetPI3KinhibitorsPan-PI3KinhibitorsXL-147/EXEL6147Exelixis/Sanofi-AventisBCIIClassIPI3K/EGFRinhibitorPX866OncothyreonIIPI3KinhibitorBKM120NovartisBCIIIPI3KinhibitorRG7321/GDC0941RocheBCIPI3KinhibitorBAY806946BayerScheringPharmaIPI3KinhibitorGSK2126458GlaxoSmithklineIPI3KinhibitorCH5132799RocheIPI3KinhibitorATU027SilenceTherapeuticsIPKN3inhibitor(RNAinterferenagent)PI3Kisoform-specificinhibitorsCAL101CalistogaPharmaceuticalsIIPI3KdeltainhibitorBYL719NovartisIPI3KalphainhibitorGSK2636771GlaxoSmithklineI/IIPI3KbetainhibitorChinJCancer;2013;Vol.32Issue5第十四頁(yè)，共二十六頁(yè)。（2）AKTinhibitorsGenericnameCompanyStageofdevelopmentTargetAKTinhibitorsAllostericAKTinhibitorsMK-2206MerckBCIIAKTinhibitorsGSK690693GlaxoSmithklineIAKTinhibitorRX0201(Archexin)RexahnPharmaceuticalsIIAKTAntisenseATP-competitiveAKTinhibitorsTriciribinephosphateVioQuestPharmaceuticals/CahabaPharmaceuticalsBCIIAKTinhibitorPBI-05204(oleandrin)PhoenixBiosciencesIAKT,FGF-2,NF-kappaBGSK2110183GlaxoSmithklineIAKTinhibitorGSK2141795GlaxoSmithklineIAKTinhibitorRG7440RocheIAKTinhibitorGDC0068ArrayBiopharmaIAKTinhibitorAKTinhibitorPan-AKTinhibitorAZD5363AstraZenecaIPan-AKTinhibitor第十五頁(yè)，共二十六頁(yè)。（3）mTORinhibitorsGenericnameCompanyStageofdevelopmentTargetmTORinhibitorsRapalogmTORinhibitorsEverolimus(Afinitor)NovartisBC,RCCLaunchedmTORinhibitorTemsirolimus(TORISEL)PfizerRCCLaunched/BCdiscontinuedmTORinhibitorridaforolimusARIADPharmaceuticals/MerckSarcomaIII/BCImTORinhibitorsirolimusCelgeneImTORinhibitormTORC1/2inhibitorsOSI027AstellasPharmaImTORC1/2inhibitorsAZD8055AstraZenecaIImTORC1/2inhibitorsAZD2014AstraZenecaImTORC1/2inhibitorsINK128IntellikineImTORC1/2inhibitorsCC223CelgeneIImTORC1/2inhibitorsMostadvanced第十六頁(yè)，共二十六頁(yè)。（4）DualPI3K-mTORinhibitorsGenericnameCompanyStageofdevelopmentTargetDualPI3K-mTORinhibitorsBEZ235NovartisBC

IPI3K-mTORinhibitorSAR245409/XL765Exelixis/Sanofi-AventisBCIIPI3K-mTORinhibitorSF1126SemaforePharmaceuticalsIPI3K-mTORinhibitorRG7422Roche/PiramalIPI3K-mTORinhibitorPF05212384PfizerIPI3K-mTORinhibitorPF4691502PfizerIPI3K-mTORinhibitorPP-242IPI3K-mTORinhibitor第十七頁(yè)，共二十六頁(yè)。多個(gè)適應(yīng)癥藥理作用既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤室管膜下巨細(xì)胞星狀細(xì)胞瘤腎血管平滑肌脂肪瘤非甾體類AI治療失敗的進(jìn)展期激素受體陽(yáng)性乳腺癌Everolimus的藥理作用及多個(gè)適應(yīng)癥依維莫司可與胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合形成抑制性的復(fù)合體mTORC1，該復(fù)合體可抑制mTOR的活性，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子S6K1和真核生物延伸因子4E-BP的活性降低，從而干擾細(xì)胞周期、血管新生、糖酵解等相關(guān)蛋白的翻譯和合成。依維莫司是腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的強(qiáng)效抑制劑，并可在體內(nèi)外抑制實(shí)體瘤的糖酵解。第十八頁(yè)，共二十六頁(yè)。

BOLERO-2依西美坦±依維莫司

治療HR+HER2-晚期乳腺癌患者

III期臨床試驗(yàn)2013年研究結(jié)果第十九頁(yè)，共二十六頁(yè)。TAMRAD他莫西芬±依維莫司治療HR+HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者

II期臨床試驗(yàn)2012年研究結(jié)果第二十頁(yè)，共二十六頁(yè)。內(nèi)分泌治療聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）通路靶向治療第二十一頁(yè)，共二十六頁(yè)。CDKs逃避生長(zhǎng)抑制CDK抑制劑PD0332991PhaseIICDK4/6DinaciclibPhaseICDK1/2/5/9SeliciclibPhaseICDK2/7/9進(jìn)展期乳腺癌

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）通路靶向治療CDK,cyclin-dependentkinase.22OBU130607065第二十二頁(yè)，共二十六頁(yè)。aPAL+LET(n=84)LET(n=81)Numberofevents(%)41(49)59(73)MedianPFS,months(95%CI)20.2

(13.8,27.5)10.2

(5.7,12.6)Hazardratio(95%CI)0.488(0.319,0.748)pvalue0.000484PAL+LETNumberofpatientsatrisk6760473628211385181LET4836281914633104812162024Time(Month)Progression-FreeSurvivalProbability(%)2832364010090807060504030201002014年P(guān)ALOMA-1結(jié)果９(PD0332991)PAL+LET組PFS（20.2月）顯著高于LET組（10.2月）CI,confidenceinterval.FinnRS,etal.AACR2014;CT101.第二十三頁(yè)，共二十六頁(yè)?？偨Y(jié)1、M1乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療三年后，M0乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療十年后，疾病進(jìn)展率超過(guò)三分之一，這仍是巨大的挑戰(zhàn)2、各種臨床證據(jù)提供的耐藥（原發(fā)或繼發(fā)）分子機(jī)制有所不同ER表達(dá)缺失或ER相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子及協(xié)同活化因子的過(guò)表達(dá)代償通路RTKs及其下游生長(zhǎng)信號(hào)通路的激活細(xì)胞周期和凋亡調(diào)控分子的改變上述通路及其靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄或翻譯調(diào)控（microRNA，甲基化，乙?；龋?4第二十四頁(yè)，共二十六頁(yè)。3、合理的內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療，可能通過(guò)克服信號(hào)交聯(lián)或代償途徑，成為克服內(nèi)分泌耐藥的新希望。

其中，mTOR抑制劑是臨床研究進(jìn)展最快的藥物，已獲得不同瘤種的適應(yīng)癥批準(zhǔn)4、根據(jù)療效預(yù)判標(biāo)志物來(lái)選擇合適的亞組人群接受內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療，可能提高臨床獲益