降糖藥物應(yīng)用課件

目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物21糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能良好持久的血2指南對2型糖尿病治療路徑的建議或指南對2型糖尿病治療路徑的建議或3目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物24口服降糖藥的分類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑雙胍類噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑非促胰島素分泌劑口服降糖藥的分類磺脲類促胰島素分泌劑雙胍類非促胰島素分泌劑5現(xiàn)有的降糖藥物作用靶點(diǎn)α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平現(xiàn)有的降糖藥物作用靶點(diǎn)α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮磺脲類雙胍類6噻唑烷二酮類雙胍類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑選擇的困惑：患者適合哪類降糖藥物？磺脲類降低空腹血糖為主，減輕胰島素抵抗降低餐后血糖為主噻唑烷二酮類雙胍類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑7降低空腹血糖為主：二甲雙胍治療方案：糖尿病飲食，適當(dāng)運(yùn)動增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療改為格列美脲2mg日一次，空腹7mmol/L，餐后10mmol/L左右，血糖達(dá)標(biāo)二甲雙胍不增加體重，是肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)Sen-胰島素敏感性指數(shù)；治療：建議患者應(yīng)用胰島素治療，患者拒絕，應(yīng)用二甲雙胍0.1mmol/L;HbA1c7.進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥②用二甲雙胍或中、長效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。被指南定義為二線治療藥物9%，尿糖++，酮體（-）金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。聯(lián)合禁忌：胰島素、胰島素促泌劑AACE/ACE2009指南推薦:伏格列波糖和米格列醇選擇性地抑制雙糖水解酶(麥芽糖酶、蔗糖酶)，使雙糖分解為單糖的過程受阻。2-3個月以后HbA1c>6.如何選擇合適的藥物治療？根據(jù)患者的病理生理特征肥胖非肥胖根據(jù)糖代謝異常的特點(diǎn)：空腹血糖升高為主；餐后血糖升高為主；血糖及糖化血紅蛋白水平的高低根據(jù)個體的特點(diǎn)：病程、年齡等根據(jù)治療指南降低空腹血糖為主：二甲雙胍如何選擇合適的藥物治療？根據(jù)患者的8病

例男性，46歲，因乏力就診，無煩渴、多尿、多飲癥狀。有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。BMI29Kg/m2空腹靜脈血糖：9.1mmol/L;HbA1c7.9%，尿糖++，酮體（-）病例特點(diǎn)中年男性，肥胖，初發(fā)糖尿病，有家族史癥狀輕，無糖尿病酮癥酸中毒，肝腎功正常診斷：2型糖尿病患者究竟適合哪類降糖藥物？如何選擇？病例男性，46歲，因乏力就診，無煩渴、多尿、多飲癥狀。有T9治療：建議患者應(yīng)用胰島素治療，患者拒絕，應(yīng)用二甲雙胍0.中國DM患者β細(xì)胞功能缺陷更明顯。部分降FPG為主，部分降PPG為主良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）腸促胰島激素的作用機(jī)制需要藥物治療的充血性心力衰竭患者刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭確診：查糖耐量試驗(yàn)（75g葡萄糖，50%葡萄糖150ml）：空腹血糖9.8mmol/L，餐后2小時血糖7-8mol/L，刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加腸促胰島激素的作用機(jī)制有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，低于磺脲類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好，所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)注GLP-1：胰高血糖素樣肽1二甲雙胍適應(yīng)證二甲雙胍不增加體重，是肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿?。?型或2型）患者的胰島素用量2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。如果沒有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。治療：建議患者應(yīng)用胰島素治療，患者拒絕，應(yīng)用二甲雙胍0.二甲10二甲雙胍的作用特點(diǎn)二甲雙胍的作用特點(diǎn)11適合使用二甲雙胍的糖尿病患者新診斷2型糖尿病患者無肝、腎臟功能不全超重或肥胖適合使用二甲雙胍的糖尿病患者新診斷無肝、腎臟功能不全超重或肥12二甲雙胍的副作用胃腸道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉發(fā)生率為1%~30%輕微、短暫、自限性減少胃腸道反應(yīng)的有效方法是從小劑量開始服用起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量二甲雙胍的副作用胃腸道反應(yīng)13二甲雙胍禁忌證雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用1需要藥物治療的充血性心力衰竭患者2年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用3長期酗酒者4靜脈注射造影劑期間5乳酸性酸中毒（罕見）可發(fā)于老年人缺氧，心、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見二甲雙胍禁忌證雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，14一線治療藥物：胰島素促泌劑不適合二甲雙胍治療者可選擇胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑促胰島素分泌劑磺脲類格列奈類一線治療藥物：胰島素促泌劑不適合二甲雙胍治療者可選擇胰島素促152型糖尿病β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降代謝活性–10–5051015202530胰島素抵抗胰島素水平β細(xì)胞功能糖尿病病程2型糖尿病β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降代謝活性–10–505101516中國糖尿病患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-β與正常對照組相比的百分比Sen-胰島素敏感性指數(shù)；ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)中國2型糖尿病患病特點(diǎn)與胰島素抵抗相比，胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重。中國DM患者β細(xì)胞功能缺陷更明顯。以餐后血糖升高為主。

中國糖尿病患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重-100-61-4217適合應(yīng)用胰島素促泌劑的糖尿病患者超重或肥胖患者不宜首選無胰島素促泌劑使用禁忌有一定β細(xì)胞功能主要作用是增加后期的胰島素分泌體重增加低血糖的發(fā)生率高缺陷

脂肪組織橫紋肌肝臟葡萄糖攝取糖原合成蛋白合成糖原異生糖原合成脂肪生成胰島素葡萄糖攝取脂肪生成脂解作用適合應(yīng)用胰島素促泌劑的糖尿病患者超重或肥胖患者不宜首選無胰島18化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達(dá)峰時間3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途徑50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-糞便20%-糞便10%-糞便10%-糞便95%-糞便代謝物代謝物有降代謝物抑制代謝物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂常用磺脲類藥物藥代動力學(xué)化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達(dá)峰時19第三代磺脲類藥物——格列美脲對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好，所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭低血糖事件發(fā)生率低增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速提高脂肪、肌肉組織的GLUT4的數(shù)量用法：格列美脲1mg日一次起始，一般最大劑量4mg日一次第三代磺脲類藥物——格列美脲對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇20疑問磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌，會使胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化嗎？疑問磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌，會使胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化212-3個月以后HbA1c>6.空腹10mmol/L，餐后14mmol/L進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。肝臟:

胰高糖素水平下降進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥DNA技術(shù)生物合成人胰島素①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好，所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快部分降FPG為主，部分降PPG為主不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量建議患者應(yīng)用胰島素降糖，患者拒絕，餐后血糖仍不達(dá)標(biāo)，飲食碳水化合物攝入多，可加用阿卡波糖。腸促胰島激素的作用機(jī)制有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。治療：建議患者應(yīng)用胰島素治療，患者拒絕，應(yīng)用二甲雙胍0.不進(jìn)餐時有基礎(chǔ)的胰島素分泌5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量二甲雙胍不增加體重，是肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物2-3個月以后HbA1c>6.起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）磺脲類藥物未加速-β細(xì)胞的功能衰竭2-3個月以后HbA1c>6.磺脲類藥物未加速-β細(xì)胞的功22副作用小的促泌劑：格列奈類藥物192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑40多年醫(yī)學(xué)界不斷研究的結(jié)果副作用小的促泌劑：格列奈類藥物19211929201020023格列奈類的特點(diǎn)口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時左右，3～4小時后作用基本消失?？焖俅碳ひ葝u素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的模擬生理性胰島素分泌，有利于控制餐后血糖，在就餐時服用即可，不必在餐前半小時服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的風(fēng)險(xiǎn)減少。格列奈類的特點(diǎn)口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘24PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19888006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min基礎(chǔ)部分不進(jìn)餐時有基礎(chǔ)的胰島素分泌進(jìn)餐時胰島素快速分泌，達(dá)峰高且快生理性胰島素分泌PolonskyKSet.alN.Engl.J.25格列奈類與二代磺脲比較給藥方式服用腎功能不全劑量餐后血糖波動低血糖血糖控制體重增加符合生理性促泌有禁忌2-320mg/d較多發(fā)生率較高不能改善早相部分降FPG為主，部分降PPG為主2–5kg第二代磺脲類藥物每日1-2次無忌癥0.5-4mgac小嚴(yán)重低血糖罕見/比磺脲類低，且程度輕餐時服用，方便靈活改善早相全面不影響瑞格列奈有禁忌60-120mgac小極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，低于磺脲類餐時服用，方便靈活改善早相全面不影響那格列奈特點(diǎn)強(qiáng)效降糖發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)低格列奈類與二代磺脲比較給藥方式服用腎功能不全劑量餐后血糖波動26雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格列波糖和米格列醇選擇性地抑制雙糖水解酶(麥芽糖酶、蔗糖酶)，使雙糖分解為單糖的過程受阻。α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖--27α-葡萄糖苷酶抑制劑的使用阿卡波糖（拜糖蘋）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（維奧）種類以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，不增加體重。隨第一口主食服用。特點(diǎn)①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。②用二甲雙胍或中、長效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。應(yīng)用α-葡萄糖苷酶抑制劑的使用阿卡波糖（拜糖蘋）、伏格列波糖（倍28GLP-1(7-36)被指南定義為二線治療藥物被指南定義為二線治療藥物格列奈類與二代磺脲比較需要藥物治療的充血性心力衰竭患者根據(jù)個體的特點(diǎn)：病程、年齡等AACE/ACE2009指南推薦:起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）94mmol/L，糖化血紅蛋白：7.2-3個月以后HbA1c>6.刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加缺氧，心、肝、腎功能不全的患者尤要注意指南共識：早期聯(lián)合、個體化方案男性，46歲，因乏力就診，無多尿口渴多飲癥狀。PolonskyKSet.正在使用該藥的患者，應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥改為格列美脲2mg日一次，空腹7mmol/L，餐后10mmol/L左右，血糖達(dá)標(biāo)2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。改為格列美脲2mg日一次，空腹7mmol/L，餐后10mmol/L左右，血糖達(dá)標(biāo)α-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項(xiàng)中國人的飲食以碳水化合物為主，α-糖苷酶抑制劑適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳。進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。GLP-1(7-36)α-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項(xiàng)中國29不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。確診：查糖耐量試驗(yàn)（75g葡萄糖，50%葡萄糖150ml）：空腹血糖9.8mmol/L，餐后2小時血糖7-8mol/L，女性，64歲，否認(rèn)糖尿病病史，未體檢。2-3個月以后HbA1c>6.Sen-胰島素敏感性指數(shù)；噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑0123456789正在使用該藥的患者，應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥缺乏對心血管疾病影響的研究對于未使用過該藥的糖尿病患者，只有在無法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥。選擇的困惑：患者適合哪類降糖藥物？刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加體重增加和水腫：與胰島素聯(lián)合使用時表現(xiàn)更加明顯餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類31mmol/L，餐后2小時血糖18.雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿?。?型或2型）患者的胰島素用量5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平被指南定義為二線治療藥物不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或30噻唑烷二酮肌肉葡萄糖攝取和利用增加肝臟葡萄糖攝取增加VLDL膽固醇降低脂肪組織葡萄糖攝取和利用增加游離脂肪酸攝取增加其他脂肪細(xì)胞因子的改變

改善代謝失衡噻唑烷二酮類藥物激活PPARr噻唑烷二酮肌肉肝臟脂肪組織改善代謝失衡噻唑烷二酮類藥物激活31羅格列酮潛在的心血管事件羅格列酮因心血管風(fēng)險(xiǎn)問題：歐洲退市，美國則嚴(yán)格限定其使用范圍因羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用在我國受到較嚴(yán)格的限制對于未使用過該藥的糖尿病患者，只有在無法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥。正在使用該藥的患者，應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥羅格列酮潛在的心血管事件羅格列酮因心血管風(fēng)險(xiǎn)問題：歐洲退市，32為何噻唑烷二酮類為二線治療藥物？體重增加和水腫：與胰島素聯(lián)合使用時表現(xiàn)更加明顯骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)增加，這類藥物的使用在患者選擇上受到一定的限制，禁止使用的患者：指南：羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用在我國受到較嚴(yán)格的限制有心衰(紐約心衰分級Ⅱ以上)的患者有活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者以及有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者未使用過的患者：只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑對于已經(jīng)使用的患者者：應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥為何噻唑烷二酮類為二線治療藥物？體重增加和水腫：與胰島素聯(lián)合33新型口服降糖藥物：DPP-4抑制劑新型口服降糖藥物：DPP-4抑制劑34ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加空腹10mmol/L，餐后14mmol/L進(jìn)餐時胰島素快速分泌，達(dá)峰高且快阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；2-3個月以后HbA1c>6.如何選擇合適的藥物治療？DPP-4酶抑制劑（西格列汀）GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑格列奈類與二代磺脲比較一線治療藥物：胰島素促泌劑確診：查糖耐量試驗(yàn)（75g葡萄糖，50%葡萄糖150ml）：空腹血糖9.0123456789不進(jìn)餐時有基礎(chǔ)的胰島素分泌不進(jìn)餐時有基礎(chǔ)的胰島素分泌60-120mgac建議患者應(yīng)用胰島素降糖，患者拒絕，餐后血糖仍不達(dá)標(biāo)，飲食碳水化合物攝入多，可加用阿卡波糖。進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥指南對2型糖尿病治療路徑的建議有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。GLP-1在人體中作用促進(jìn)飽感降低食欲肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)注GLP-1：胰高血糖素樣肽1ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)GLP-1在人體中作用促進(jìn)飽35腸促胰素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號

葡萄糖激素信號GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰島素

（GLP-1,GIP）神經(jīng)信號α細(xì)胞β細(xì)胞GLP-1：胰高血糖素樣肽1GIP：葡萄糖依賴性促胰島素多肽腸促胰素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號36胰島素和胰高糖素分泌異常導(dǎo)致T2DM胰島素和胰高糖素分泌異常導(dǎo)致T2DM37腸促胰島激素的作用機(jī)制腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4酶

GLP-1類似物DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIV：二肽基肽酶IV腸促胰島激素的作用機(jī)制腸道無活性進(jìn)餐活性DPP-4酶DPP-38DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異

DPP-4酶抑制劑（西格列?。〨LP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽，有類似腸促胰島激素的作用促進(jìn)胰島素分泌++++++降低胰高血糖素++++++惡心/嘔吐-+++體重減輕-++給藥途徑口服注射DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異

DPP-4酶抑制39為何DPP-4抑制劑為二線治療藥物？因上市時間較短，缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)費(fèi)用因素：價格較高缺乏長期臨床研究證據(jù)缺乏對心血管疾病影響的研究抑制劑的多種效應(yīng)可能是一個問題減肥作用在短期內(nèi)效果很好，但長期效果未知192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑為何DPP-4抑制劑為二線治療藥物？因上市時間較短，缺乏足夠40目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物241糖尿病患者診斷時處于不同階段平均血糖(mmol/L)5.47.08.610.211.813.414.916.55%6%7%8%9%10%11%12%HbA1c(%)5.7%6.5%糖尿病高危階段糖尿病階段糖代謝正常7.5%9%糖尿病患者診斷時處于不同階段平均血糖(mmol/L)5.442指南共識：早期聯(lián)合、個體化方案HbA1c6.5%-7.5%單口服藥治療HbA1c

>9%聯(lián)合治療/胰島素0123456789診斷后的月份HbA1c

7.6%-9%2種口服藥物聯(lián)合生活方式干預(yù)2-3個月以后HbA1c>6.5%3種口服藥物聯(lián)合2-3個月以后HbA1c>6.5%2種口服藥物聯(lián)合2-3個月以后HbA1c>6.5%改用或加用胰島素2-3個月以后HbA1c>6.5%3種口服藥物聯(lián)合2-3個月以后HbA1c>6.5%改用或加用胰島素盡早達(dá)標(biāo)HbA1c<6.5%指南共識：早期聯(lián)合、個體化方案HbA1c6.5%-7.5%43聯(lián)合治療應(yīng)該考慮藥物的協(xié)同作用及藥物間相互作用通常具有不同機(jī)制的藥物往往能提供最大的協(xié)同優(yōu)勢AACE/ACE2009指南推薦:AgentBAgentA理想的聯(lián)合治療是什么樣？聯(lián)合治療應(yīng)該考慮藥物的協(xié)同作用及藥物間相互作用AACE/AC44營養(yǎng)物質(zhì)信號良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重腸促胰島激素的作用機(jī)制BMI29Kg/M2部分降FPG為主，部分降PPG為主對于未使用過該藥的糖尿病患者，只有在無法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥?？崭?0mmol/L，餐后14mmol/L入院后停用格列本脲，監(jiān)測血糖空腹9mmol/L，餐后14mmol/L左右減少微血管和大血管并發(fā)癥94mmol/L，糖化血紅蛋白：7.5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭GLP-1(9-36)9%，尿糖++，酮體（-）94mmol/L，糖化血紅蛋白：7.減少胃腸道反應(yīng)的有效方法是從小劑量開始服用雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用為何DPP-4抑制劑為二線治療藥物？降糖作用顯著、有效藥物劑量低指南對藥物聯(lián)合治療的建議不適合二甲雙胍者可采用其他口服藥間的聯(lián)合治療。兩種口服藥聯(lián)合治療而血糖仍不達(dá)標(biāo)者，可加用胰島素治療（每日1次基礎(chǔ)胰島素或每日1～2次預(yù)混胰島素）或采用3種口服藥間的聯(lián)合治療。營養(yǎng)物質(zhì)信號指南對藥物聯(lián)合治療的建議不適合二甲雙胍者可采用其45雙胍類噻唑烷二酮類

胰島素促分泌劑（磺脲類、格列奈類）α-糖苷酶抑制劑口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合禁忌：胰島素、胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類胰島素促分泌劑α-糖苷酶抑制劑口服藥物46病

例男性，46歲，因乏力就診，無多尿口渴多飲癥狀。有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。BMI29Kg/M2查靜脈血糖：9.1mmol/L，餐后血糖14mmol/LHbA1c8.5%，尿糖++，酮體（-）治療方案：糖尿病飲食，適當(dāng)運(yùn)動二甲雙胍0.5g日二次+瑞格列奈1mg日三次病例特點(diǎn)中年男性，肥胖，初發(fā)糖尿病，有家族史癥狀較輕，無酮癥酸中毒，空腹、餐后血糖均偏高肝腎功能正常病例男性，46歲，因乏力就診，無多尿口渴多飲癥狀。有T2D47降低空腹血糖為主：二甲雙胍降低餐后血糖為主：磺脲類、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑

二甲雙胍+瑞格列奈（日三次）0.5或者1mg起始

二甲雙胍+格列美脲（日一次）1mg起始

二甲雙胍+那格列奈（日三次）二甲雙胍+西格列汀（日一次）二甲雙胍+阿卡波糖/伏格列波糖/米格列醇

降低空腹血糖（基礎(chǔ)胰島素）精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素降低空腹血糖為主：二甲雙胍48病例1男性，70歲，T2DM病史10余年，平素口服格列本脲，血糖控制可，空腹7mmol/L，餐后10mmol/L左右，但時有低血糖發(fā)生入院后停用格列本脲，監(jiān)測血糖空腹9mmol/L，餐后14mmol/L左右改為格列美脲2mg日一次，空腹7mmol/L，餐后10mmol/L左右，血糖達(dá)標(biāo)病例1男性，70歲，T2DM病史10余年，平素口服格列本脲，49病例2男性，65歲，T2DM病史15年，平素服用中藥降糖，空腹7mmol/L，餐后10mmol/L左右，血糖控制可。入院查糖化血紅蛋白6.6%入院后改為格列美脲1mg日一次空腹10mmol/L，餐后14mmol/L格列美脲加量至3mg日一次，加用二甲雙胍0.5g日二次建議患者應(yīng)用胰島素降糖，患者拒絕，餐后血糖仍不達(dá)標(biāo)，飲食碳水化合物攝入多，可加用阿卡波糖。病例2男性，65歲，T2DM病史15年，平素服用中藥降糖，空50病例3女性，64歲，否認(rèn)糖尿病病史，未體檢。入院查空腹血糖8.34mmol/L確診：查糖耐量試驗(yàn)（75g葡萄糖，50%葡萄糖150ml）：空腹血糖9.31mmol/L，餐后2小時血糖18.94mmol/L，糖化血紅蛋白：7.7%診斷：2型糖尿病治療：建議患者應(yīng)用胰島素治療，患者拒絕，應(yīng)用二甲雙胍0.5g日一次（晚餐后口服）+瑞格列奈1mg日三次檢測：空腹血糖7.8mmol/L，餐后2小時血糖7-8mol/L，病例3女性，64歲，否認(rèn)糖尿病病史，未體檢。51ThankYou!ThankYou!指南對2型糖尿病治療路徑的建議或指南對2型糖尿病治療路徑的建議或53二甲雙胍的副作用胃腸道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉發(fā)生率為1%~30%輕微、短暫、自限性減少胃腸道反應(yīng)的有效方法是從小劑量開始服用起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量二甲雙胍的副作用胃腸道反應(yīng)54PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19888006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min基礎(chǔ)部分不進(jìn)餐時有基礎(chǔ)的胰島素分泌進(jìn)餐時胰島素快速分泌，達(dá)峰高且快生理性胰島素分泌PolonskyKSet.alN.Engl.J.55合成肽，有類似腸促胰島激素的作用常用磺脲類藥物藥代動力學(xué)對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好，所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重服用苯乙雙胍的患者相對多見聯(lián)合治療應(yīng)該考慮藥物的協(xié)同作用及藥物間相互作用刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加建議患者應(yīng)用胰島素降糖，患者拒絕，餐后血糖仍不達(dá)標(biāo)，飲食碳水化合物攝入多，可加用阿卡波糖。對于未使用過該藥的糖尿病患者，只有在無法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥。5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量2-3個月以后HbA1c>6.金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；Sen-胰島素敏感性指數(shù)；有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉副作用小的促泌劑：格列奈類藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項(xiàng)中國人的飲食以碳水化合物為主，α-糖苷酶抑制劑適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳。進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。合成肽，有類似腸促胰島激素的作用α-葡萄糖苷酶抑制劑使用注56被指南定義為二線治療藥物不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑被指南定義為二線治療藥物不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶57新型口服降糖藥物：DPP-4抑制劑新型口服降糖藥物：DPP-4抑制劑58DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異

DPP-4酶抑制劑（西格列汀）GLP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽，有類似腸促胰島激素的作用促進(jìn)胰島素分泌++++++降低胰高血糖素++++++惡心/嘔吐-+++體重減輕-++給藥途徑口服注射DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異

DPP-4酶抑制59①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭二甲雙胍+格列美脲（日一次）1mg起始刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭治療：建議患者應(yīng)用胰島素治療，患者拒絕，應(yīng)用二甲雙胍0.雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加羅格列酮因心血管風(fēng)險(xiǎn)問題：歐洲退市，美國則嚴(yán)格限定其使用范圍2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異Sen-胰島素敏感性指數(shù)；腸促胰島激素的作用機(jī)制有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史?？崭?0mmol/L，餐后14mmol/L5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿病（1型或2型）患者的胰島素用量二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿病（1型或2型）患者的胰島素用量不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。5g日一次（晚餐后口服）+瑞格列奈1mg日三次缺氧，心、肝、腎功能不全的患者尤要注意①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。糖尿病患者診斷時處于不同階段平均血糖(mmol/L)5.47.08.610.211.813.414.916.55%6%7%8%9%10%11%12%HbA1c(%)5.7%6.5%糖尿病高危階段糖尿病階段糖代謝正常7.5%9%①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。糖尿病患者診斷時處于不60目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物261糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能良好持久的血62指南對2型糖尿病治療路徑的建議或指南對2型糖尿病治療路徑的建議或63目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物264口服降糖藥的分類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑雙胍類噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑非促胰島素分泌劑口服降糖藥的分類磺脲類促胰島素分泌劑雙胍類非促胰島素分泌劑65現(xiàn)有的降糖藥物作用靶點(diǎn)α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平現(xiàn)有的降糖藥物作用靶點(diǎn)α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮磺脲類雙胍類66噻唑烷二酮類雙胍類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑選擇的困惑：患者適合哪類降糖藥物？磺脲類降低空腹血糖為主，減輕胰島素抵抗降低餐后血糖為主噻唑烷二酮類雙胍類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑67降低空腹血糖為主：二甲雙胍治療方案：糖尿病飲食，適當(dāng)運(yùn)動增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療改為格列美脲2mg日一次，空腹7mmol/L，餐后10mmol/L左右，血糖達(dá)標(biāo)二甲雙胍不增加體重，是肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)Sen-胰島素敏感性指數(shù)；治療：建議患者應(yīng)用胰島素治療，患者拒絕，應(yīng)用二甲雙胍0.1mmol/L;HbA1c7.進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥②用二甲雙胍或中、長效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。被指南定義為二線治療藥物9%，尿糖++，酮體（-）金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。聯(lián)合禁忌：胰島素、胰島素促泌劑AACE/ACE2009指南推薦:伏格列波糖和米格列醇選擇性地抑制雙糖水解酶(麥芽糖酶、蔗糖酶)，使雙糖分解為單糖的過程受阻。2-3個月以后HbA1c>6.如何選擇合適的藥物治療？根據(jù)患者的病理生理特征肥胖非肥胖根據(jù)糖代謝異常的特點(diǎn)：空腹血糖升高為主；餐后血糖升高為主；血糖及糖化血紅蛋白水平的高低根據(jù)個體的特點(diǎn)：病程、年齡等根據(jù)治療指南降低空腹血糖為主：二甲雙胍如何選擇合適的藥物治療？根據(jù)患者的68病

例男性，46歲，因乏力就診，無煩渴、多尿、多飲癥狀。有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。BMI29Kg/m2空腹靜脈血糖：9.1mmol/L;HbA1c7.9%，尿糖++，酮體（-）病例特點(diǎn)中年男性，肥胖，初發(fā)糖尿病，有家族史癥狀輕，無糖尿病酮癥酸中毒，肝腎功正常診斷：2型糖尿病患者究竟適合哪類降糖藥物？如何選擇？病例男性，46歲，因乏力就診，無煩渴、多尿、多飲癥狀。有T69治療：建議患者應(yīng)用胰島素治療，患者拒絕，應(yīng)用二甲雙胍0.中國DM患者β細(xì)胞功能缺陷更明顯。部分降FPG為主，部分降PPG為主良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）腸促胰島激素的作用機(jī)制需要藥物治療的充血性心力衰竭患者刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭確診：查糖耐量試驗(yàn)（75g葡萄糖，50%葡萄糖150ml）：空腹血糖9.8mmol/L，餐后2小時血糖7-8mol/L，刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加腸促胰島激素的作用機(jī)制有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，低于磺脲類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好，所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)注GLP-1：胰高血糖素樣肽1二甲雙胍適應(yīng)證二甲雙胍不增加體重，是肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿?。?型或2型）患者的胰島素用量2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。如果沒有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。治療：建議患者應(yīng)用胰島素治療，患者拒絕，應(yīng)用二甲雙胍0.二甲70二甲雙胍的作用特點(diǎn)二甲雙胍的作用特點(diǎn)71適合使用二甲雙胍的糖尿病患者新診斷2型糖尿病患者無肝、腎臟功能不全超重或肥胖適合使用二甲雙胍的糖尿病患者新診斷無肝、腎臟功能不全超重或肥72二甲雙胍的副作用胃腸道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉發(fā)生率為1%~30%輕微、短暫、自限性減少胃腸道反應(yīng)的有效方法是從小劑量開始服用起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量二甲雙胍的副作用胃腸道反應(yīng)73二甲雙胍禁忌證雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用1需要藥物治療的充血性心力衰竭患者2年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用3長期酗酒者4靜脈注射造影劑期間5乳酸性酸中毒（罕見）可發(fā)于老年人缺氧，心、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見二甲雙胍禁忌證雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，74一線治療藥物：胰島素促泌劑不適合二甲雙胍治療者可選擇胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑促胰島素分泌劑磺脲類格列奈類一線治療藥物：胰島素促泌劑不適合二甲雙胍治療者可選擇胰島素促752型糖尿病β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降代謝活性–10–5051015202530胰島素抵抗胰島素水平β細(xì)胞功能糖尿病病程2型糖尿病β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降代謝活性–10–505101576中國糖尿病患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-β與正常對照組相比的百分比Sen-胰島素敏感性指數(shù)；ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)中國2型糖尿病患病特點(diǎn)與胰島素抵抗相比，胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重。中國DM患者β細(xì)胞功能缺陷更明顯。以餐后血糖升高為主。

中國糖尿病患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重-100-61-4277適合應(yīng)用胰島素促泌劑的糖尿病患者超重或肥胖患者不宜首選無胰島素促泌劑使用禁忌有一定β細(xì)胞功能主要作用是增加后期的胰島素分泌體重增加低血糖的發(fā)生率高缺陷

脂肪組織橫紋肌肝臟葡萄糖攝取糖原合成蛋白合成糖原異生糖原合成脂肪生成胰島素葡萄糖攝取脂肪生成脂解作用適合應(yīng)用胰島素促泌劑的糖尿病患者超重或肥胖患者不宜首選無胰島78化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達(dá)峰時間3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途徑50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-糞便20%-糞便10%-糞便10%-糞便95%-糞便代謝物代謝物有降代謝物抑制代謝物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂常用磺脲類藥物藥代動力學(xué)化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達(dá)峰時79第三代磺脲類藥物——格列美脲對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好，所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭低血糖事件發(fā)生率低增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速提高脂肪、肌肉組織的GLUT4的數(shù)量用法：格列美脲1mg日一次起始，一般最大劑量4mg日一次第三代磺脲類藥物——格列美脲對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇80疑問磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌，會使胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化嗎？疑問磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌，會使胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化812-3個月以后HbA1c>6.空腹10mmol/L，餐后14mmol/L進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。肝臟:

胰高糖素水平下降進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥DNA技術(shù)生物合成人胰島素①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好，所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快部分降FPG為主，部分降PPG為主不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量建議患者應(yīng)用胰島素降糖，患者拒絕，餐后血糖仍不達(dá)標(biāo)，飲食碳水化合物攝入多，可加用阿卡波糖。腸促胰島激素的作用機(jī)制有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。治療：建議患者應(yīng)用胰島素治療，患者拒絕，應(yīng)用二甲雙胍0.不進(jìn)餐時有基礎(chǔ)的胰島素分泌5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量二甲雙胍不增加體重，是肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物2-3個月以后HbA1c>6.起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）磺脲類藥物未加速-β細(xì)胞的功能衰竭2-3個月以后HbA1c>6.磺脲類藥物未加速-β細(xì)胞的功82副作用小的促泌劑：格列奈類藥物192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑40多年醫(yī)學(xué)界不斷研究的結(jié)果副作用小的促泌劑：格列奈類藥物19211929201020083格列奈類的特點(diǎn)口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時左右，3～4小時后作用基本消失。快速刺激胰島素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的模擬生理性胰島素分泌，有利于控制餐后血糖，在就餐時服用即可，不必在餐前半小時服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的風(fēng)險(xiǎn)減少。格列奈類的特點(diǎn)口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘84PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19888006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min基礎(chǔ)部分不進(jìn)餐時有基礎(chǔ)的胰島素分泌進(jìn)餐時胰島素快速分泌，達(dá)峰高且快生理性胰島素分泌PolonskyKSet.alN.Engl.J.85格列奈類與二代磺脲比較給藥方式服用腎功能不全劑量餐后血糖波動低血糖血糖控制體重增加符合生理性促泌有禁忌2-320mg/d較多發(fā)生率較高不能改善早相部分降FPG為主，部分降PPG為主2–5kg第二代磺脲類藥物每日1-2次無忌癥0.5-4mgac小嚴(yán)重低血糖罕見/比磺脲類低，且程度輕餐時服用，方便靈活改善早相全面不影響瑞格列奈有禁忌60-120mgac小極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，低于磺脲類餐時服用，方便靈活改善早相全面不影響那格列奈特點(diǎn)強(qiáng)效降糖發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)低格列奈類與二代磺脲比較給藥方式服用腎功能不全劑量餐后血糖波動86雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格列波糖和米格列醇選擇性地抑制雙糖水解酶(麥芽糖酶、蔗糖酶)，使雙糖分解為單糖的過程受阻。α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖--87α-葡萄糖苷酶抑制劑的使用阿卡波糖（拜糖蘋）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（維奧）種類以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，不增加體重。隨第一口主食服用。特點(diǎn)①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。②用二甲雙胍或中、長效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。應(yīng)用α-葡萄糖苷酶抑制劑的使用阿卡波糖（拜糖蘋）、伏格列波糖（倍88GLP-1(7-36)被指南定義為二線治療藥物被指南定義為二線治療藥物格列奈類與二代磺脲比較需要藥物治療的充血性心力衰竭患者根據(jù)個體的特點(diǎn)：病程、年齡等AACE/ACE2009指南推薦:起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）94mmol/L，糖化血紅蛋白：7.2-3個月以后HbA1c>6.刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加缺氧，心、肝、腎功能不全的患者尤要注意指南共識：早期聯(lián)合、個體化方案男性，46歲，因乏力就診，無多尿口渴多飲癥狀。PolonskyKSet.正在使用該藥的患者，應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥改為格列美脲2mg日一次，空腹7mmol/L，餐后10mmol/L左右，血糖達(dá)標(biāo)2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。改為格列美脲2mg日一次，空腹7mmol/L，餐后10mmol/L左右，血糖達(dá)標(biāo)α-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項(xiàng)中國人的飲食以碳水化合物為主，α-糖苷酶抑制劑適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳。進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。GLP-1(7-36)α-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項(xiàng)中國89不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。確診：查糖耐量試驗(yàn)（75g葡萄糖，50%葡萄糖150ml）：空腹血糖9.8mmol/L，餐后2小時血糖7-8mol/L，女性，64歲，否認(rèn)糖尿病病史，未體檢。2-3個月以后HbA1c>6.Sen-胰島素敏感性指數(shù)；噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑0123456789正在使用該藥的患者，應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥缺乏對心血管疾病影響的研究對于未使用過該藥的糖尿病患者，只有在無法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥。選擇的困惑：患者適合哪類降糖藥物？刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加體重增加和水腫：與胰島素聯(lián)合使用時表現(xiàn)更加明顯餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類31mmol/L，餐后2小時血糖18.雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿病（1型或2型）患者的胰島素用量5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平被指南定義為二線治療藥物不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或90噻唑烷二酮肌肉葡萄糖攝取和利用增加肝臟葡萄糖攝取增加VLDL膽固醇降低脂肪組織葡萄糖攝取和利用增加游離脂肪酸攝取增加其他脂肪細(xì)胞因子的改變

改善代謝失衡噻唑烷二酮類藥物激活PPARr噻唑烷二酮肌肉肝臟脂肪組織改善代謝失衡噻唑烷二酮類藥物激活91羅格列酮潛在的心血管事件羅格列酮因心血管風(fēng)險(xiǎn)問題：歐洲退市，美國則嚴(yán)格限定其使用范圍因羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用在我國受到較嚴(yán)格的限制對于未使用過該藥的糖尿病患者，只有在無法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥。正在使用該藥的患者，應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥羅格列酮潛在的心血管事件羅格列酮因心血管風(fēng)險(xiǎn)問題：歐洲退市，92為何噻唑烷二酮類為二線治療藥物？體重增加和水腫：與胰島素聯(lián)合使用時表現(xiàn)更加明顯骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)增加，這類藥物的使用在患者選擇上受到一定的限制，禁止使用的患者：指南：羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用在我國受到較嚴(yán)格的限制有心衰(紐約心衰分級Ⅱ以上)的患者有活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者以及有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者未使用過的患者：只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑對于已經(jīng)使用的患者者：應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥為何噻唑烷二酮類為二線治療藥物？體重增加和水腫：與胰島素聯(lián)合93新型口服降糖藥物：DPP-4抑制劑新型口服降糖藥物：DPP-4抑制劑94ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加空腹10mmol/L，餐后14mmol/L進(jìn)餐時胰島素快速分泌，達(dá)峰高且快阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；2-3個月以后HbA1c>6.如何選擇合適的藥物治療？DPP-4酶抑制劑（西格列?。〨LP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑格列奈類與二代磺脲比較一線治療藥物：胰島素促泌劑確診：查糖耐量試驗(yàn)（75g葡萄糖，50%葡萄糖150ml）：空腹血糖9.0123456789不進(jìn)餐時有基礎(chǔ)的胰島素分泌不進(jìn)餐時有基礎(chǔ)的胰島素分泌60-120mgac建議患者應(yīng)用胰島素降糖，患者拒絕，餐后血糖仍不達(dá)標(biāo)，飲食碳水化合物攝入多，可加用阿卡波糖。進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥指南對2型糖尿病治療路徑的建議有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。GLP-1在人體中作用促進(jìn)飽感降低食欲肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)注GLP-1：胰高血糖素樣肽1ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)GLP-1在人體中作用促進(jìn)飽95腸促胰素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號

葡萄糖激素信號GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰島素

（GLP-1,GIP）神經(jīng)信號α細(xì)胞β細(xì)胞GLP-1：胰高血糖素樣肽1GIP：葡萄糖依賴性促胰島素多肽腸促胰素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號96胰島素和胰高糖素分泌異常導(dǎo)致T2DM胰島素和胰高糖素分泌異常導(dǎo)致T2DM97腸促胰島激素的作用機(jī)制腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4酶

GLP-1類似物DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIV：二肽基肽酶IV腸促胰島激素的作用機(jī)制腸道無活性進(jìn)餐活性DPP-4酶DPP-98DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異

DPP-4酶抑制劑（西格列?。〨LP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽，有類似腸促胰島激素的作用促進(jìn)胰島素分泌++++++降低胰高血糖素++++++惡心/嘔吐-+++體重減輕-++給藥途徑口服注射DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異

DPP-4酶抑制99為何DPP-4抑制劑為二線治療藥物？因上市時間較短，缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)費(fèi)用因素：價格較高缺乏長期臨床研究證據(jù)缺乏對心血管疾病影響的研究抑制劑的多種效應(yīng)可能是一個問題減肥作用在短期內(nèi)效果很好，但長期效果未知192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑為何DPP-4抑制劑為二線治療藥物？因上市時間較短，缺乏足夠100目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2目錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2101糖尿病患者診斷時處于不同階段平均血糖(mmol/L)5.47.08.610.211.813.414.916.55%6%7%8%9%10%11%12%HbA1c(%)5.7%6.5%糖尿病高危階段糖尿病階段糖代謝正常7.5%9%糖尿病患者診斷時處于不同階段平均血糖(mmol/L)5.4102指南共識：早期聯(lián)合、個體化方案HbA1c6.5%-7.5%單口服藥治療HbA1c

>9%聯(lián)合治療/胰島素0123456789診斷后的月份HbA1c

7.6%-9%2種口服藥物聯(lián)合生活方式干預(yù)2-3個月以后HbA1c>6.5%3種口服藥物聯(lián)合2-3個月以后HbA1c>6.5%2種口服藥物聯(lián)合2-3個月以后HbA1c>6.5%改用或加用胰島素2-3個月以后HbA1c>6.5%3種口服藥物聯(lián)合2-3個月以后HbA1c>6.5%改用或加用胰島素盡早達(dá)標(biāo)HbA1c<6.5%指南共識：早期聯(lián)合、個體化方案HbA1c6.5%-7.5%103聯(lián)合治療應(yīng)該考慮藥物的協(xié)同作用及藥物間相互作用通常具有不同機(jī)制的藥物往往能提供最大的協(xié)同優(yōu)勢AACE/ACE2009指南推薦:AgentBAgentA理想的聯(lián)合治療是什么樣？聯(lián)合治療應(yīng)該考慮藥物的協(xié)同作用及藥物間相互作用AACE/AC104營養(yǎng)物質(zhì)信號良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重腸促胰島激素的作用機(jī)制BMI29Kg/M2部分降FPG為主，部分降PPG為主對于未使用過該藥的糖尿病患者，只有在無法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥?？崭?0mmol/L，餐后14mmol/L入院后停用格列本脲，監(jiān)測血糖空腹9mmol/L，餐后14mmol/L左右減少微血管和大血管并發(fā)癥94mmol/L，糖化血紅蛋白：7.5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時服用（早餐和/或晚餐）刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細(xì)胞功能衰竭GLP-1(9-36)9%，尿糖++，酮體（-）94mmol/L，糖化血紅蛋白：7.減少胃腸道反應(yīng)的有效方法是從小劑量開始服用雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用為何DPP-4抑制劑為二線治療藥物？降糖作用顯著、有效藥物劑量低指南對藥物聯(lián)合治療的建議不適合二甲雙胍者可采用其他口服藥間的聯(lián)合治療。兩種口服藥聯(lián)合治療而血糖仍不達(dá)標(biāo)者，可加用胰島素治療（每日1次基礎(chǔ)胰島素或每日1～2次預(yù)混胰島素）或采用3種口服藥間的聯(lián)合治療。營養(yǎng)物質(zhì)信號指南對藥物聯(lián)合治療的建議不適合二甲雙胍者可采用其105雙胍類噻唑烷二酮類

胰島素促分泌劑（磺脲類、格列奈類）α-糖苷酶抑制劑口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合禁忌：胰島素、胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類胰島素促分泌劑α-糖苷酶抑制劑口服藥物106病

例男性，46歲，因乏力就診，無多尿口渴多飲癥狀。有T2DM家族史，否認(rèn)肝腎病史。BMI29Kg/M2查靜脈血糖：9.1mmol/L，餐后血糖14mmol/LHbA1c8.5%，尿糖++，酮體（-）治療方案：糖尿病飲食，適當(dāng)運(yùn)動二甲雙胍0.5g日二次+瑞格列奈1mg日三次病例特點(diǎn)中年男性，肥胖，初發(fā)糖尿病，有家族史癥狀較輕，無酮癥酸中毒，空腹、餐后血糖均偏高肝腎功能正常病例男性，46歲，因乏力就診，無多尿口渴多飲癥狀。有T2D107降低空腹血糖為主：二甲雙胍降低餐后血糖為主：磺脲類、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑

二甲雙胍+瑞格列奈（日三次）0.5或者1mg起始

二甲雙胍+格列美脲（日一次）1mg起始

二甲雙胍+那格列奈（日三次）二甲雙胍+西格列?。ㄈ找淮危┒纂p胍+阿卡波糖/伏格列波糖/米格列醇

降低空腹血糖（基礎(chǔ)胰島素）精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素降低空腹血糖為主：二甲雙