遺傳性痙攣性截癱duwanliang課件

遺傳性痙攣性截癱杜萬良北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科概念遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP），又稱家族性痙攣性截癱（familialspasticparaplegia，F(xiàn)SP），是一組以進(jìn)展性雙下肢肌張力增高和無力為特征的遺傳性綜合征。按癥狀的復(fù)雜程度大致分為單純型和復(fù)雜型兩種。由于各種HSP的基因變異位點(diǎn)和遺傳方式不同，臨床表現(xiàn)多樣。所以HSP具有很大的異質(zhì)性。歷史該綜合征最早由Seeligmuller在1874年報(bào)道，后來由德國的Strumpell和法國的Lorrain進(jìn)一步闡述。因此又稱Strumpell-Lorrain綜合征。最近幾十年由于越來越多的家系被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道，以及基因克隆手段的飛速進(jìn)步，HSP的病因?qū)W研究取得了重大進(jìn)展，治療手段有望取得突破。病因

HSP的主要病因是基因突變。遺傳方式包括常染色體顯性、常染色體隱性、X染色體遺傳等。在常染色體顯性的單純型HSP中，SPG4,SPG3A,andSPG6占所有家系的50-60％。遺傳性痙攣性截癱的基因類型神經(jīng)病理

單純型HSP中，脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（皮質(zhì)脊髓束）和感覺神經(jīng)（背柱）的大和中等大小的有髓鞘神經(jīng)纖維的軸索發(fā)生退變，遠(yuǎn)端受損程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過近端；而前角細(xì)胞保留。HSP的主要病理改變是長度依賴的軸索退變。因此，患者主要表現(xiàn)為下肢癥狀，而上肢一般無癥狀。分子病理學(xué)

已知的HSP突變基因主要編碼細(xì)胞識(shí)別、髓鞘形成、線粒體氧化磷酸化和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的蛋白。這些蛋白通過復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)通路導(dǎo)致HSP表型。臨床表現(xiàn)

HSP臨床表現(xiàn)多樣。除雙下肢痙攣性無力外，還可以合并有其它各種表現(xiàn)。按癥狀的復(fù)雜程度分為單純型（Pureform或Uncomplicatedform）和復(fù)雜型（Complicatedform）兩種。單純型HSP的建議診斷標(biāo)準(zhǔn)過去認(rèn)為，兒童早期出現(xiàn)癥狀的HSP一般沒有顯著的加重趨勢(shì)；相反，青春期以后出現(xiàn)癥狀的HSP一般呈現(xiàn)隱襲性加重。單純型HSP根據(jù)發(fā)病年齡又分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型在35前發(fā)病，進(jìn)展慢，臨床過程差異較大；Ⅱ型在35歲以后發(fā)病，進(jìn)展快。隨著更多病例的報(bào)道，人們發(fā)現(xiàn)按年齡分類過于簡單，很多家系不符合上述規(guī)律，臨床表現(xiàn)、基因型之間相互重疊，已經(jīng)很少使用。輔助檢查

基因分析：根據(jù)已知的突變位點(diǎn)設(shè)計(jì)引物擴(kuò)增特異序列，可以用于疾病的診斷。目前認(rèn)為采用基因診斷對(duì)HSP分型更為準(zhǔn)確和實(shí)用。MRI：常無特異發(fā)現(xiàn)。有的病例可見到脊髓萎縮或大腦皮質(zhì)萎縮。電生理：肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，這一點(diǎn)有別于很多遺傳性共濟(jì)失調(diào)。下肢體感誘發(fā)電位顯示背柱纖維傳導(dǎo)延緩。皮質(zhì)誘發(fā)電位顯示皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)速度顯著下降，誘發(fā)電位波幅顯著降低。經(jīng)常在脊髓腰段支配的肌肉上記錄不到皮質(zhì)誘發(fā)電位，但上肢的皮質(zhì)誘發(fā)電位正?；騻鲗?dǎo)速度略減低，這說明到達(dá)腰段脊髓的軸突顯著減少，剩余的軸突傳導(dǎo)速度下降。腦脊液：多數(shù)正常。少數(shù)患者可有蛋白增高。病理學(xué)：活檢可以見到皮質(zhì)脊髓束的軸索丟失，以長傳導(dǎo)束的遠(yuǎn)端最明顯。無脫髓鞘。神經(jīng)元胞體正常。前角細(xì)胞一般不受累。背根神經(jīng)節(jié)、后根和周圍神經(jīng)正常。case女孩，16歲，復(fù)雜型HSP。痙攣步態(tài)，精神發(fā)育遲滯，錐體外系癥狀，容貌特殊。case身材矮小(145cm)，頭發(fā)稀少。case姐姐，17歲，復(fù)雜型HSP。查體：四肢腱反射亢進(jìn)，病理性跖伸肌反射，關(guān)節(jié)位置覺和震動(dòng)覺缺失。診斷

HSP是一組具有異質(zhì)性的綜合征，新的類型還在不斷發(fā)現(xiàn)，因此很難確定一種固定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HSP的診斷主要依靠以下四個(gè)方面：(1)步態(tài)障礙的典型癥狀（兒童期發(fā)病，痙攣性雙下肢癱，非進(jìn)展性；或兒童到成年期起病，下肢痙攣性無力，隱襲性進(jìn)展），常伴尿急；(2)神經(jīng)科查體見皮質(zhì)脊髓束損害（痙攣、無力、反射亢進(jìn)、跖伸肌反應(yīng)），限于下肢；(3)類似疾病的家族史（常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖）；(4)排除其他疾病，如：多發(fā)性硬化、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、腦或脊髓的結(jié)構(gòu)異常、多巴反應(yīng)性肌張力障礙等。鑒別診斷

很多其它遺傳病也可以表現(xiàn)為雙下肢痙攣性無力，如遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（inheritedleukodystrophies）,弗里德利希共濟(jì)失調(diào)（Friedreich’sataxia）,馬查多-約瑟夫?。∕achado-Josephdisease）,多發(fā)性硬化（multiplesclerosis）等。根據(jù)臨床表現(xiàn)，并借助神經(jīng)影像和生化檢驗(yàn)以及其他輔助檢查方法，可以有效地鑒別這些疾病。治療

HSP的治療手段有限。目前主要是通過藥物和鍛煉降低肌張力、提高靈活性。藥物肌松劑巴氯芬效果明顯，但用藥劑量必須個(gè)體化。有的患者降低肌張力后引起肌力顯著下降；有些患者肌張力過高而需要口服大量的巴氯芬，甚至需要鞘內(nèi)泵入。替扎尼定、丹曲林、A型肉毒毒素制劑等也有助于緩解肌肉痙攣。解痙劑奧昔布寧能減輕尿急。地西泮能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)間接降低肌張力。治療進(jìn)展近期在果蠅模型上的研究發(fā)現(xiàn)，諾考達(dá)唑（noco