純化水系統(tǒng)風(fēng)險控制技術(shù)課件

2022/12/21工藝用水系統(tǒng)風(fēng)險控制技術(shù)2022/12/11工藝用水系統(tǒng)風(fēng)險控制技術(shù)2022/12/22系統(tǒng)性能測試風(fēng)險控制系統(tǒng)使用與維護(hù)風(fēng)險控制系統(tǒng)安裝風(fēng)險控制系統(tǒng)設(shè)計中風(fēng)險控制概述系統(tǒng)測試運(yùn)行風(fēng)險控制2022/12/12系統(tǒng)性能測試風(fēng)險控制系統(tǒng)使用與維護(hù)風(fēng)險控2022/12/23工藝用水的質(zhì)量風(fēng)險制藥生產(chǎn)中的其它原輔包按批檢驗和釋放;而作為輔料的制藥用水(飲用水\工藝用水)是通過管道連續(xù)流出的，隨時取用；其微生物屬性等質(zhì)量指標(biāo)通常無法連續(xù)實時檢測到，通常是先使用到產(chǎn)品中，若干天后才能知道其微生物指標(biāo)是否合格，具有較高的質(zhì)量風(fēng)險。概述2022/12/13工藝用水的質(zhì)量風(fēng)險概述第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計能力。-------新版GMP2022/12/24概述對工藝用水系統(tǒng)的要求保證制藥用水系統(tǒng)生產(chǎn)出的水在任何時候是好的，工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性是藥品生產(chǎn)關(guān)注的重大問題；第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)2022/12/25純化水系統(tǒng)(例)

概述2022/12/15概述2022/12/261、工藝用水系統(tǒng)的URS:用戶需求的幾個需求:水量要求:包括制備系統(tǒng)、儲存和分配系統(tǒng)水質(zhì)要求功能規(guī)范：每一組件設(shè)備的功能需求、控制系統(tǒng)的功能需求設(shè)計規(guī)范：硬件的設(shè)計要求（如材料、安裝方面）、軟件的設(shè)計要求；文件資料系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險控制2022/12/161、工藝用水系統(tǒng)的URS:2022/12/27設(shè)計依據(jù):重點關(guān)注原水水質(zhì)、工藝用水水質(zhì)；原水水質(zhì)：季節(jié)變化可能影響水質(zhì)，需要提供一年四季的水質(zhì)檢測報告；因環(huán)境的污染，建議提供歷年的數(shù)據(jù)，以便更全面的掌握原水質(zhì)量變化的趨勢。預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/17設(shè)計依據(jù):預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/28多介質(zhì)過濾器：主要由不同粒徑的石英砂等（如錳砂、多孔陶瓷）材料組成，通過機(jī)械阻撓和吸附作用，截留水中懸浮顆粒、膠體、有機(jī)物、降低原水濁度對膜系統(tǒng)的影響。

預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/18多介質(zhì)過濾器：2022/12/29多介質(zhì)過濾器：風(fēng)險點1：填料松緊不適度，填料過松導(dǎo)致產(chǎn)生溝沉現(xiàn)象，水未被充分過濾，過緊影響流速；組裝時應(yīng)注意松緊度；風(fēng)險點2：原水中含有大量的懸浮物和膠體，多介質(zhì)過濾器的污染負(fù)荷較大，影響處理效果；控制措施：通過在進(jìn)水管道投加絮凝劑（吸附、中和、表面接觸），使水中大部分懸浮物和膠體變成微絮體在多介質(zhì)截留而去除；添加絮凝劑需要注意原水的PH值，多數(shù)的絮凝劑靠水解產(chǎn)生膠體起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5時，其溶解度最小，利于膠體的形成。

預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/19多介質(zhì)過濾器：2022/12/210活性炭過濾器：利用活性炭的吸附作用來除掉水中的有機(jī)物和余氯；風(fēng)險點：活性炭過濾器因吸附了水中大量的有機(jī)物，導(dǎo)致微生物大量繁殖，從而影響預(yù)處理水質(zhì)；測試表明消毒后平均3-6天后出水細(xì)菌數(shù)量可超過100cfu/ml；無專門的在線監(jiān)測措施，取樣檢查將在幾天后知道結(jié)果。

預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/110活性炭過濾器：2022/12/211炭濾對下游設(shè)備的影響：

當(dāng)活性炭過濾器吸附飽和而又未及時更換活性炭時，原水中的鐵、有機(jī)物、余氯會直接進(jìn)入軟水器，使樹脂中毒，樹脂一旦中毒，就無法用再生的方式使其恢復(fù)活性，同時余氯對下游中的RO膜、樹脂會產(chǎn)生氧化作用；由于去除了氯，原水不再防腐的成分，水系統(tǒng)從此處以后，應(yīng)避免盲管、死水段存在；下游水處理設(shè)備必須具備微生物控制措施（清洗、消毒）

預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險活性炭過濾器的防污染：控制措施：定期對活性炭裝置采取消毒措施，如巴氏消毒。2022/12/111炭濾對下游設(shè)備的影響：2022/12/212原水軟化設(shè)計：風(fēng)險點：原水硬度過高，鈣、鎂鹽在反滲透膜表面因濃度急劇升高而形成難溶于水的沉淀物，堵塞反滲透膜孔，使反滲透膜的使用壽命縮短?？刂拼胧号鋫滠浰鱽碥浕?。

預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/112原水軟化設(shè)計：2022/12/213反滲透膜：Φ<1nm的污染物，去除率≥90%細(xì)菌（0.4－1μm）病毒（0.02－0.4μm）反滲透膜孔（0.0001）

制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/113反滲透膜：制2022/12/214反滲透裝置的防污染措施：風(fēng)險點1：RO裝置分離的各種污染物質(zhì)可沉積在膜表面，影響膜元件的性能；控制措施：設(shè)計自動沖洗功能，在工作結(jié)束后進(jìn)行3－5分鐘的沖洗來加以去除。制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/114反滲透裝置的防污染措施：制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)2022/12/215反滲透裝置的防污染措施：風(fēng)險點2：長期運(yùn)行后，膜表面沉積較多的有機(jī)、無機(jī)鹽結(jié)垢，影響膜性能，影響水通量、產(chǎn)水水質(zhì)；控制措施：配置清洗裝置，采用化學(xué)清潔劑，針對不同的材料的膜及污染進(jìn)行清洗；但是應(yīng)考慮清潔劑可能的殘留，建議使用的是成分明確的酸堿類清潔劑可以通過測試PH值來檢測。制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/115反滲透裝置的防污染措施：制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)2022/12/216反滲透裝置的防污染措施：風(fēng)險點2：長期運(yùn)行后，膜表面沉積較多的有機(jī)、無機(jī)鹽結(jié)垢，影響膜性能，影響水通量、產(chǎn)水水質(zhì)；控制措施：配置清洗裝置，采用化學(xué)清潔劑，針對不同的材料的膜及污染進(jìn)行清洗；但是應(yīng)考慮清潔劑可能的殘留，建議使用的是成分明確的酸堿類清潔劑可以通過測試PH值來檢測。制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/116反滲透裝置的防污染措施：制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)2022/12/217分配方式的設(shè)計：不管采用哪種分配方式，其目的是：

維持水質(zhì)，防止退化；

按一定溫度、流速輸送至使用點；

合理的的成本控制。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/117分配方式的設(shè)計：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/218分配設(shè)計中“動態(tài)連續(xù)”配水：利用單個儲存容器來接收產(chǎn)水并在保證水質(zhì)的前提下為不同工藝使用點供水，可以保證系統(tǒng)在用水高峰“動態(tài)連續(xù)”供水，此容器容積的合理選擇是至關(guān)重要的。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/118分配設(shè)計中“動態(tài)連續(xù)”配水：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)2022/12/219分配設(shè)計中“動態(tài)連續(xù)”配水：利用單個儲存容器來接收產(chǎn)水并在保證水質(zhì)的前提下為不同工藝使用點供水，可以保證系統(tǒng)在用水高峰“動態(tài)連續(xù)”供水，此容器容積的合理選擇是至關(guān)重要的。（優(yōu)點：壽命循環(huán)費(fèi)低以及貯水箱周圍的復(fù)雜管路少和運(yùn)行效率高得多；系統(tǒng)的可靠性應(yīng)通過驗證來確認(rèn)）循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/119分配設(shè)計中“動態(tài)連續(xù)”配水：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)2022/12/220系統(tǒng)用水量和容量的設(shè)計：因各工藝使用點的使用條件不同，工藝用水的用水情況差異較大；與用水的連續(xù)性有關(guān)；與系統(tǒng)壓力有關(guān)；與用水點的溫度有關(guān)（高溫、低溫）；與用水點的多少有關(guān)循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/120系統(tǒng)用水量和容量的設(shè)計：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)2022/12/221系統(tǒng)用水量和容量的設(shè)計：關(guān)注的風(fēng)險：因系統(tǒng)水量確定不滿足工藝需求，可能導(dǎo)致輸送能力不足，管路中的水流形不成湍流，在回水總管路中水流流速達(dá)不到最低的要求（1m/s），嚴(yán)重的可能出現(xiàn)空管的現(xiàn)象；控制措施：在計算用水量前需要確定工藝用水的儲存、分配系統(tǒng)的設(shè)計方式，在此基礎(chǔ)上確定工藝過程中的最大瞬時用水量，并進(jìn)一步確定系統(tǒng)容量。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/121系統(tǒng)用水量和容量的設(shè)計：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)2022/12/222系統(tǒng)用水量和容量的設(shè)計：關(guān)注的風(fēng)險：因系統(tǒng)水量確定不滿足工藝需求，可能導(dǎo)致輸送能力不足，管路中的水流形不成湍流，在回水總管路中水流流速達(dá)不到最低的要求（1m/s），嚴(yán)重的可能出現(xiàn)空管的現(xiàn)象；控制措施：在計算用水量前需要確定工藝用水的儲存、分配系統(tǒng)的設(shè)計方式，在此基礎(chǔ)上確定工藝過程中的最大瞬時用水量，并進(jìn)一步確定系統(tǒng)容量。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/122系統(tǒng)用水量和容量的設(shè)計：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)2022/12/223系統(tǒng)用水量的確定：每個使用點應(yīng)當(dāng)注解進(jìn)水裝置操作壓力、流量和溫度范圍的正確值，以便確定實時的用水量。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險設(shè)備流速日用量注解需求量L/min因數(shù)設(shè)計量L/min需要量L/day因數(shù)設(shè)計量L/day

2022/12/123系統(tǒng)用水量的確定：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險設(shè)備2022/12/224系統(tǒng)用水量的確定：工藝過程中最大用水量的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)藥品生產(chǎn)的全年產(chǎn)量，按照具體每一天分時用水量的統(tǒng)計情況來確定。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險用水量與時間關(guān)系2022/12/124系統(tǒng)用水量的確定：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險用水2022/12/225系統(tǒng)容量的確定：根據(jù)用水量確定系統(tǒng)容量，儲罐容量，泵的流量；與藥品生產(chǎn)的周期長短有關(guān)；儲罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍；儲罐與制水設(shè)備的結(jié)合能滿足高峰用水量；制水的產(chǎn)品能滿足正常用水量；泵的最大流量能滿足高峰用水量+回水流量循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/125系統(tǒng)容量的確定：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/226儲罐設(shè)計的風(fēng)險關(guān)注點：安裝疏水濾芯的除菌空氣過濾器（需要夾套加熱或電拌熱濾殼）；罐蓋、人孔應(yīng)采用密閉設(shè)計；配備噴淋球，回水經(jīng)噴淋球進(jìn)行噴淋到罐壁；回水溫度、儲罐溫度。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/126儲罐設(shè)計的風(fēng)險關(guān)注點：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/227控制系統(tǒng)常見功能設(shè)計：人機(jī)界面的權(quán)限設(shè)計；自動控制原料水、蒸汽機(jī)冷卻水的進(jìn)給；儲罐液位與制水設(shè)備的聯(lián)機(jī)；制水設(shè)備不合格自動排放或回流；用水點開關(guān)與溫度調(diào)節(jié)；對一些運(yùn)行參數(shù)可以設(shè)置顯示、監(jiān)測、記錄、報警等控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/127控制系統(tǒng)常見功能設(shè)計：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/228電導(dǎo)率監(jiān)測的風(fēng)險點：溫度對導(dǎo)電率測量有很大影響。為了消除溫度依賴，電率控頭和一種或多種算法溫度傳感器都將實際校正到標(biāo)準(zhǔn)溫度。

（建議僅用于過程控制和監(jiān)控）控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/128電導(dǎo)率監(jiān)測的風(fēng)險點：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/229電導(dǎo)率監(jiān)測的風(fēng)險點：為了能正常工作，導(dǎo)電傳感器的安裝方式必須能使水不斷流過傳感器，這樣，氣泡或固體顆粒就無法在電極里變成截留物質(zhì)，氣泡將導(dǎo)致預(yù)導(dǎo)電讀數(shù)低于預(yù)期值，而固體顆粒會影響各個方向的導(dǎo)電性。監(jiān)測點主要設(shè)置于：制水設(shè)備出水點、分配系統(tǒng)回水點。控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/129電導(dǎo)率監(jiān)測的風(fēng)險點：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/230溫度監(jiān)測的風(fēng)險點：溫度經(jīng)常在各部位監(jiān)測和/或控制，以保證設(shè)備最佳運(yùn)行和/或控制微生物。如果水溫度超過認(rèn)可范圍，則可使用溫度聯(lián)鎖裝置，以防損壞薄膜、樹脂或設(shè)備。在控制溫度或使用熱消毒的配水系統(tǒng)中，溫度認(rèn)為是至關(guān)重要的，它能保證系統(tǒng)正確運(yùn)行或有效消毒。此時的安裝位置應(yīng)注意安裝于最冷點（遠(yuǎn)點）?？刂葡到y(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/130溫度監(jiān)測的風(fēng)險點：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/231PH值監(jiān)測的風(fēng)險點：經(jīng)常用標(biāo)準(zhǔn)溶液校準(zhǔn)PH計；安裝時注意要求流速恒定，確保有較好的重現(xiàn)性；監(jiān)測點主要設(shè)置于：RO膜的上下游、分配系統(tǒng)回水點?？刂葡到y(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/131PH值監(jiān)測的風(fēng)險點：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/232流速監(jiān)測的風(fēng)險點：供水和制藥水系統(tǒng)的預(yù)處理區(qū)段可使用各種流量計，包括磁流計、質(zhì)量流量計、渦流計和超聲波計。所有儀表都應(yīng)按照生產(chǎn)廠說明進(jìn)行安裝，以便保證正確操作；水流速率（或速度）可幫助減少微生物生長，并保持熱或冷系統(tǒng)的溫度。水流速率一般在起動進(jìn)行驗證，但不連續(xù)監(jiān)測，水流速率可以變化，并可監(jiān)測，以供參考?？刂葡到y(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/132流速監(jiān)測的風(fēng)險點：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/233壓力監(jiān)測的風(fēng)險點：水壓可在純化過程中監(jiān)測和控制，以保證設(shè)備最佳運(yùn)行。通過濾清器監(jiān)測壓差，以指示何時需要更換清洗裝置或零件。通過樹脂床測取壓差，可用于發(fā)現(xiàn)樹脂污垢和流量分配不佳。監(jiān)測RO膜前后壓力，可提供膜污垢和銹垢預(yù)警。如果使用點要求最低壓力，那么，配水系統(tǒng)壓力控制是至關(guān)重要的。一般認(rèn)為壓力不是臨界參數(shù)，不過，系統(tǒng)應(yīng)始終保持正壓。壓力一般可監(jiān)測，但僅供參考?？刂葡到y(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/133壓力監(jiān)測的風(fēng)險點：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/234材質(zhì)風(fēng)險：材質(zhì)不體無符合要求是高溫系統(tǒng)出現(xiàn)紅銹的原因之一，嚴(yán)重的可能出現(xiàn)生銹現(xiàn)象。安裝前檢查材質(zhì)報告和材料上的爐號。系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/134材質(zhì)風(fēng)險：系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/235材質(zhì)風(fēng)險：材質(zhì)不體無符合要求是高溫系統(tǒng)出現(xiàn)紅銹的原因之一，嚴(yán)重的可能出現(xiàn)生銹現(xiàn)象。安裝前檢查材質(zhì)報告和材料上的爐號.(304及304L材質(zhì)均無鉬Mo元素,不耐腐蝕)系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/135材質(zhì)風(fēng)險：系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/236表面光潔度風(fēng)險：表面粗糙度,單位μm,表示材料表面高度偏差的平均數(shù);Ra值越大,表面越粗糙;與工藝用水接觸的表面應(yīng)拋光,表面粗糙度0.25μm-0.65μm為宜;表面的光潔度較低時,細(xì)菌容易附著于系統(tǒng)內(nèi)壁,利于生物膜的生成.系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/136表面光潔度風(fēng)險：系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/237電拋光的作用:表面拋光減少微生物及雜質(zhì)的滯留,控制生物膜的生成.管路切割應(yīng)保持平整,無變形;必要時對管件用平口機(jī)進(jìn)行平整處理;系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/137電拋光的作用:系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/238電拋光的作用:表面拋光減少微生物及雜質(zhì)的滯留,控制生物膜的生成.管路切割應(yīng)保持平整,無變形;必要時對管件用平口機(jī)進(jìn)行平整處理;系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/138電拋光的作用:系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/239自動焊接:優(yōu)點:可確定標(biāo)準(zhǔn)焊接參數(shù),連續(xù)焊接能確保質(zhì)量;全封閉焊接頭同時保護(hù)內(nèi)外兩側(cè);通常不需焊接材料;可將人為失誤降到最低,對材料的破壞性較小;關(guān)注的風(fēng)險點:焊接的管材應(yīng)有較好的的同心度;焊接樣品,焊樣需留樣備查;每個焊縫需編號,制作軸測圖;焊接記錄和焊接人員資質(zhì)等施工文件需要保留;惰性氣體保護(hù)效果;焊縫需要進(jìn)行質(zhì)量檢查.系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/139自動焊接:系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/240焊接質(zhì)量檢查:外觀檢查:焊縫光滑平整,無縫隙\砂眼\異物或其他雜質(zhì);焊接后表面顏色幾乎沒有改變，允許有黃鐨或稻草色，不允許黑色或藍(lán)色，更不得出現(xiàn)氣泡或炭化現(xiàn)象。焊接不透不準(zhǔn)補(bǔ)焊內(nèi)部檢查：一般按照20%焊口抽樣內(nèi)窺鏡檢查，5%X射線探傷。系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/140焊接質(zhì)量檢查:系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/241管道連接需關(guān)注的風(fēng)險點:一般首選焊接，其次是衛(wèi)生快接方式；與設(shè)備泵、閥和工器具連接的衛(wèi)生夾子可能存在風(fēng)險

仍然存在縫隙，可能存在污染；

墊片材料應(yīng)符合權(quán)威部門的要求；

墊片的老化現(xiàn)象系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/141管道連接需關(guān)注的風(fēng)險點:系統(tǒng)安裝的風(fēng)險2022/12/242管道安裝關(guān)注的風(fēng)險點:管道安裝須保持坡度，一般規(guī)定為管長的1%，保證所有管內(nèi)的水都能排凈；避免盲管、死水段，不可避免時符合3D規(guī)則；管內(nèi)如有積水，必須設(shè)置排水點或閥點，注意，排水點數(shù)量應(yīng)盡量做到最少。系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制2022/12/142管道安裝關(guān)注的風(fēng)險點:系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控2022/12/243Q&A2022/12/143Q&A2022/12/244工藝用水系統(tǒng)風(fēng)險控制技術(shù)2022/12/11工藝用水系統(tǒng)風(fēng)險控制技術(shù)2022/12/245系統(tǒng)性能測試風(fēng)險控制系統(tǒng)使用與維護(hù)風(fēng)險控制系統(tǒng)安裝風(fēng)險控制系統(tǒng)設(shè)計中風(fēng)險控制概述系統(tǒng)測試運(yùn)行風(fēng)險控制2022/12/12系統(tǒng)性能測試風(fēng)險控制系統(tǒng)使用與維護(hù)風(fēng)險控2022/12/246工藝用水的質(zhì)量風(fēng)險制藥生產(chǎn)中的其它原輔包按批檢驗和釋放;而作為輔料的制藥用水(飲用水\工藝用水)是通過管道連續(xù)流出的，隨時取用；其微生物屬性等質(zhì)量指標(biāo)通常無法連續(xù)實時檢測到，通常是先使用到產(chǎn)品中，若干天后才能知道其微生物指標(biāo)是否合格，具有較高的質(zhì)量風(fēng)險。概述2022/12/13工藝用水的質(zhì)量風(fēng)險概述第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計能力。-------新版GMP2022/12/247概述對工藝用水系統(tǒng)的要求保證制藥用水系統(tǒng)生產(chǎn)出的水在任何時候是好的，工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性是藥品生產(chǎn)關(guān)注的重大問題；第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)2022/12/248純化水系統(tǒng)(例)

概述2022/12/15概述2022/12/2491、工藝用水系統(tǒng)的URS:用戶需求的幾個需求:水量要求:包括制備系統(tǒng)、儲存和分配系統(tǒng)水質(zhì)要求功能規(guī)范：每一組件設(shè)備的功能需求、控制系統(tǒng)的功能需求設(shè)計規(guī)范：硬件的設(shè)計要求（如材料、安裝方面）、軟件的設(shè)計要求；文件資料系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險控制2022/12/161、工藝用水系統(tǒng)的URS:2022/12/250設(shè)計依據(jù):重點關(guān)注原水水質(zhì)、工藝用水水質(zhì)；原水水質(zhì)：季節(jié)變化可能影響水質(zhì)，需要提供一年四季的水質(zhì)檢測報告；因環(huán)境的污染，建議提供歷年的數(shù)據(jù)，以便更全面的掌握原水質(zhì)量變化的趨勢。預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/17設(shè)計依據(jù):預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/251多介質(zhì)過濾器：主要由不同粒徑的石英砂等（如錳砂、多孔陶瓷）材料組成，通過機(jī)械阻撓和吸附作用，截留水中懸浮顆粒、膠體、有機(jī)物、降低原水濁度對膜系統(tǒng)的影響。

預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/18多介質(zhì)過濾器：2022/12/252多介質(zhì)過濾器：風(fēng)險點1：填料松緊不適度，填料過松導(dǎo)致產(chǎn)生溝沉現(xiàn)象，水未被充分過濾，過緊影響流速；組裝時應(yīng)注意松緊度；風(fēng)險點2：原水中含有大量的懸浮物和膠體，多介質(zhì)過濾器的污染負(fù)荷較大，影響處理效果；控制措施：通過在進(jìn)水管道投加絮凝劑（吸附、中和、表面接觸），使水中大部分懸浮物和膠體變成微絮體在多介質(zhì)截留而去除；添加絮凝劑需要注意原水的PH值，多數(shù)的絮凝劑靠水解產(chǎn)生膠體起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5時，其溶解度最小，利于膠體的形成。

預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/19多介質(zhì)過濾器：2022/12/253活性炭過濾器：利用活性炭的吸附作用來除掉水中的有機(jī)物和余氯；風(fēng)險點：活性炭過濾器因吸附了水中大量的有機(jī)物，導(dǎo)致微生物大量繁殖，從而影響預(yù)處理水質(zhì)；測試表明消毒后平均3-6天后出水細(xì)菌數(shù)量可超過100cfu/ml；無專門的在線監(jiān)測措施，取樣檢查將在幾天后知道結(jié)果。

預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/110活性炭過濾器：2022/12/254炭濾對下游設(shè)備的影響：

當(dāng)活性炭過濾器吸附飽和而又未及時更換活性炭時，原水中的鐵、有機(jī)物、余氯會直接進(jìn)入軟水器，使樹脂中毒，樹脂一旦中毒，就無法用再生的方式使其恢復(fù)活性，同時余氯對下游中的RO膜、樹脂會產(chǎn)生氧化作用；由于去除了氯，原水不再防腐的成分，水系統(tǒng)從此處以后，應(yīng)避免盲管、死水段存在；下游水處理設(shè)備必須具備微生物控制措施（清洗、消毒）

預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險活性炭過濾器的防污染：控制措施：定期對活性炭裝置采取消毒措施，如巴氏消毒。2022/12/111炭濾對下游設(shè)備的影響：2022/12/255原水軟化設(shè)計：風(fēng)險點：原水硬度過高，鈣、鎂鹽在反滲透膜表面因濃度急劇升高而形成難溶于水的沉淀物，堵塞反滲透膜孔，使反滲透膜的使用壽命縮短?？刂拼胧号鋫滠浰鱽碥浕?。

預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/112原水軟化設(shè)計：2022/12/256反滲透膜：Φ<1nm的污染物，去除率≥90%細(xì)菌（0.4－1μm）病毒（0.02－0.4μm）反滲透膜孔（0.0001）

制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/113反滲透膜：制2022/12/257反滲透裝置的防污染措施：風(fēng)險點1：RO裝置分離的各種污染物質(zhì)可沉積在膜表面，影響膜元件的性能；控制措施：設(shè)計自動沖洗功能，在工作結(jié)束后進(jìn)行3－5分鐘的沖洗來加以去除。制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/114反滲透裝置的防污染措施：制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)2022/12/258反滲透裝置的防污染措施：風(fēng)險點2：長期運(yùn)行后，膜表面沉積較多的有機(jī)、無機(jī)鹽結(jié)垢，影響膜性能，影響水通量、產(chǎn)水水質(zhì)；控制措施：配置清洗裝置，采用化學(xué)清潔劑，針對不同的材料的膜及污染進(jìn)行清洗；但是應(yīng)考慮清潔劑可能的殘留，建議使用的是成分明確的酸堿類清潔劑可以通過測試PH值來檢測。制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/115反滲透裝置的防污染措施：制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)2022/12/259反滲透裝置的防污染措施：風(fēng)險點2：長期運(yùn)行后，膜表面沉積較多的有機(jī)、無機(jī)鹽結(jié)垢，影響膜性能，影響水通量、產(chǎn)水水質(zhì)；控制措施：配置清洗裝置，采用化學(xué)清潔劑，針對不同的材料的膜及污染進(jìn)行清洗；但是應(yīng)考慮清潔劑可能的殘留，建議使用的是成分明確的酸堿類清潔劑可以通過測試PH值來檢測。制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/116反滲透裝置的防污染措施：制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)2022/12/260分配方式的設(shè)計：不管采用哪種分配方式，其目的是：

維持水質(zhì)，防止退化；

按一定溫度、流速輸送至使用點；

合理的的成本控制。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/117分配方式的設(shè)計：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/261分配設(shè)計中“動態(tài)連續(xù)”配水：利用單個儲存容器來接收產(chǎn)水并在保證水質(zhì)的前提下為不同工藝使用點供水，可以保證系統(tǒng)在用水高峰“動態(tài)連續(xù)”供水，此容器容積的合理選擇是至關(guān)重要的。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/118分配設(shè)計中“動態(tài)連續(xù)”配水：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)2022/12/262分配設(shè)計中“動態(tài)連續(xù)”配水：利用單個儲存容器來接收產(chǎn)水并在保證水質(zhì)的前提下為不同工藝使用點供水，可以保證系統(tǒng)在用水高峰“動態(tài)連續(xù)”供水，此容器容積的合理選擇是至關(guān)重要的。（優(yōu)點：壽命循環(huán)費(fèi)低以及貯水箱周圍的復(fù)雜管路少和運(yùn)行效率高得多；系統(tǒng)的可靠性應(yīng)通過驗證來確認(rèn)）循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/119分配設(shè)計中“動態(tài)連續(xù)”配水：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)2022/12/263系統(tǒng)用水量和容量的設(shè)計：因各工藝使用點的使用條件不同，工藝用水的用水情況差異較大；與用水的連續(xù)性有關(guān)；與系統(tǒng)壓力有關(guān)；與用水點的溫度有關(guān)（高溫、低溫）；與用水點的多少有關(guān)循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/120系統(tǒng)用水量和容量的設(shè)計：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)2022/12/264系統(tǒng)用水量和容量的設(shè)計：關(guān)注的風(fēng)險：因系統(tǒng)水量確定不滿足工藝需求，可能導(dǎo)致輸送能力不足，管路中的水流形不成湍流，在回水總管路中水流流速達(dá)不到最低的要求（1m/s），嚴(yán)重的可能出現(xiàn)空管的現(xiàn)象；控制措施：在計算用水量前需要確定工藝用水的儲存、分配系統(tǒng)的設(shè)計方式，在此基礎(chǔ)上確定工藝過程中的最大瞬時用水量，并進(jìn)一步確定系統(tǒng)容量。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/121系統(tǒng)用水量和容量的設(shè)計：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)2022/12/265系統(tǒng)用水量和容量的設(shè)計：關(guān)注的風(fēng)險：因系統(tǒng)水量確定不滿足工藝需求，可能導(dǎo)致輸送能力不足，管路中的水流形不成湍流，在回水總管路中水流流速達(dá)不到最低的要求（1m/s），嚴(yán)重的可能出現(xiàn)空管的現(xiàn)象；控制措施：在計算用水量前需要確定工藝用水的儲存、分配系統(tǒng)的設(shè)計方式，在此基礎(chǔ)上確定工藝過程中的最大瞬時用水量，并進(jìn)一步確定系統(tǒng)容量。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/122系統(tǒng)用水量和容量的設(shè)計：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)2022/12/266系統(tǒng)用水量的確定：每個使用點應(yīng)當(dāng)注解進(jìn)水裝置操作壓力、流量和溫度范圍的正確值，以便確定實時的用水量。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險設(shè)備流速日用量注解需求量L/min因數(shù)設(shè)計量L/min需要量L/day因數(shù)設(shè)計量L/day

2022/12/123系統(tǒng)用水量的確定：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險設(shè)備2022/12/267系統(tǒng)用水量的確定：工藝過程中最大用水量的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)藥品生產(chǎn)的全年產(chǎn)量，按照具體每一天分時用水量的統(tǒng)計情況來確定。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險用水量與時間關(guān)系2022/12/124系統(tǒng)用水量的確定：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險用水2022/12/268系統(tǒng)容量的確定：根據(jù)用水量確定系統(tǒng)容量，儲罐容量，泵的流量；與藥品生產(chǎn)的周期長短有關(guān)；儲罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍；儲罐與制水設(shè)備的結(jié)合能滿足高峰用水量；制水的產(chǎn)品能滿足正常用水量；泵的最大流量能滿足高峰用水量+回水流量循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/125系統(tǒng)容量的確定：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/269儲罐設(shè)計的風(fēng)險關(guān)注點：安裝疏水濾芯的除菌空氣過濾器（需要夾套加熱或電拌熱濾殼）；罐蓋、人孔應(yīng)采用密閉設(shè)計；配備噴淋球，回水經(jīng)噴淋球進(jìn)行噴淋到罐壁；回水溫度、儲罐溫度。循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/126儲罐設(shè)計的風(fēng)險關(guān)注點：循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/270控制系統(tǒng)常見功能設(shè)計：人機(jī)界面的權(quán)限設(shè)計；自動控制原料水、蒸汽機(jī)冷卻水的進(jìn)給；儲罐液位與制水設(shè)備的聯(lián)機(jī)；制水設(shè)備不合格自動排放或回流；用水點開關(guān)與溫度調(diào)節(jié)；對一些運(yùn)行參數(shù)可以設(shè)置顯示、監(jiān)測、記錄、報警等控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/127控制系統(tǒng)常見功能設(shè)計：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/271電導(dǎo)率監(jiān)測的風(fēng)險點：溫度對導(dǎo)電率測量有很大影響。為了消除溫度依賴，電率控頭和一種或多種算法溫度傳感器都將實際校正到標(biāo)準(zhǔn)溫度。

（建議僅用于過程控制和監(jiān)控）控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/128電導(dǎo)率監(jiān)測的風(fēng)險點：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/272電導(dǎo)率監(jiān)測的風(fēng)險點：為了能正常工作，導(dǎo)電傳感器的安裝方式必須能使水不斷流過傳感器，這樣，氣泡或固體顆粒就無法在電極里變成截留物質(zhì)，氣泡將導(dǎo)致預(yù)導(dǎo)電讀數(shù)低于預(yù)期值，而固體顆粒會影響各個方向的導(dǎo)電性。監(jiān)測點主要設(shè)置于：制水設(shè)備出水點、分配系統(tǒng)回水點?？刂葡到y(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/129電導(dǎo)率監(jiān)測的風(fēng)險點：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/273溫度監(jiān)測的風(fēng)險點：溫度經(jīng)常在各部位監(jiān)測和/或控制，以保證設(shè)備最佳運(yùn)行和/或控制微生物。如果水溫度超過認(rèn)可范圍，則可使用溫度聯(lián)鎖裝置，以防損壞薄膜、樹脂或設(shè)備。在控制溫度或使用熱消毒的配水系統(tǒng)中，溫度認(rèn)為是至關(guān)重要的，它能保證系統(tǒng)正確運(yùn)行或有效消毒。此時的安裝位置應(yīng)注意安裝于最冷點（遠(yuǎn)點）。控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/130溫度監(jiān)測的風(fēng)險點：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/274PH值監(jiān)測的風(fēng)險點：經(jīng)常用標(biāo)準(zhǔn)溶液校準(zhǔn)PH計；安裝時注意要求流速恒定，確保有較好的重現(xiàn)性；監(jiān)測點主要設(shè)置于：RO膜的上下游、分配系統(tǒng)回水點?？刂葡到y(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/131PH值監(jiān)測的風(fēng)險點：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/275流速監(jiān)測的風(fēng)險點：供水和制藥水系統(tǒng)的預(yù)處理區(qū)段可使用各種流量計，包括磁流計、質(zhì)量流量計、渦流計和超聲波計。所有儀表都應(yīng)按照生產(chǎn)廠說明進(jìn)行安裝，以便保證正確操作；水流速率（或速度）可幫助減少微生物生長，并保持熱或冷系統(tǒng)的溫度。水流速率一般在起動進(jìn)行驗證，但不連續(xù)監(jiān)測，水流速率可以變化，并可監(jiān)測，以供參考?？刂葡到y(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/132流速監(jiān)測的風(fēng)險點：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/276壓力監(jiān)測的風(fēng)險點：水壓可在純化過程中監(jiān)測和控制，以保證設(shè)備最佳運(yùn)行。通過濾清器監(jiān)測壓差，以指示何時需要更換清洗裝置或零件。通過樹脂床測取壓差，可用于發(fā)現(xiàn)樹脂污垢和流量分配不佳。監(jiān)測RO膜前后壓力，可提供膜污垢和銹垢預(yù)警。如果使用點要求最低壓力，那么，配水系統(tǒng)壓力控制是至關(guān)重要的。一般認(rèn)為壓力不是臨界參數(shù)，不過，系統(tǒng)應(yīng)始終保持正壓。壓力一般可監(jiān)測，但僅供參考?？刂葡到y(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/133壓力監(jiān)測的風(fēng)險點：控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險2022/12/277材質(zhì)風(fēng)險：材質(zhì)不體無符合要求是高溫系統(tǒng)出現(xiàn)紅銹的原因之一，嚴(yán)重的可能出現(xiàn)