外科患者深部真菌感染的防治

外科患者

深部真菌感染的防治張婧第1頁，共30頁。內容深部真菌感染的概念真菌定植和感染的危險因素病原學及致病機制臨床表現與診斷預防與治療第2頁，共30頁。深部真菌感染的概念深部真菌感染（侵襲性真菌感染），是指相對于皮膚、毛發(fā)、指(趾)甲等淺部體表組織而言的一類主要在醫(yī)院內發(fā)生的真菌感染。常常侵犯心、肺、腎、腦、血液、肝、脾、胃腸及骨骼等多系統器官，合并或導致嚴重的全身感染。治療手段有限，預后差、病死率高。

第3頁，共30頁。真菌定植和感染的危險因素

深部真菌感染的主要致病菌多為條件致病菌?；颊咭蛩兀耗挲g、免疫功能、基礎疾病等。

≥65歲或≤1歲患者；慢性肺病、慢性腎病、慢性肝病、低蛋白血癥、腫瘤性疾病、糖尿病等基礎性疾病等；醫(yī)源性因素：醫(yī)療操作、治療方法及藥物等。機械通氣、腸外營養(yǎng)、深靜脈置管、胃腸道手術(多次手術尤甚)；應用廣譜抗生素；接受糖皮質激素治療；接收免疫抑制劑者；應用抗腫瘤化療藥物者。第4頁，共30頁。病原學及致病機制念珠菌（80％）：主要為白色念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等。人工瓣膜心內膜炎的主要病原菌。曲霉菌：主要為煙曲霉、黃曲霉、土曲霉等。隱球菌：主要為新生隱球菌等。AIDS患者最常見并發(fā)感染和死亡的首要原因。毛霉菌：主要為根霉屬，如少根霉和米根霉等。最為兇險。其他：酵母和酵母樣真菌、暗色孢科的腐生菌、地域性流行的少見雙相真菌感染及一些罕見真菌感染等。感染難于診斷并且難鑒定到屬，且對抗真菌藥物治療抵抗。第5頁，共30頁。病原菌來源易感部位念珠菌胃腸道、口咽部、膽囊定植菌腎臟、腦、心臟、眼曲霉菌指(趾)間、指甲板、皮膚表面及口咽部定植菌肺部、血管（嗜血管性）、中樞神經系統隱球菌鴿糞、腐爛水果及土壤中；口腔、鼻咽、消化道及皮膚定植菌腦、肺、皮膚、黏膜、骨、關節(jié)、血液循環(huán)系統毛霉菌廣泛存在于自然界血管（嗜血管性）、氣管、腦、胃腸道、眼第6頁，共30頁。1.寶石的概念：凡是經琢磨、雕刻可以成為首飾和工藝品的材料。2.寶石的分類:包括天然寶石和人工寶石兩大類。(1)天然寶石指由自然界產出，具有美觀、耐久、稀少性和工藝價值的，可加工成裝飾品的物質。(2)人工寶石完全或部分由人工生產或制造用作首飾及工藝品的材料。它包括合成寶石、人造寶石。第7頁，共30頁。寶石：都是天然生成的礦物單個晶體或晶體的一部分。如祖母綠、鉆石、紅藍寶石、水晶等。對寶石的要求：顏色鮮艷，透明度好，硬度不低于玻璃，即不低于摩氏硬度5.5-6。玉石：由大量細小的同一種礦物晶體所組成的集合體。如翡翠、軟玉等。對玉石的要求：顏色美觀，光澤喜人，硬度不低于摩氏硬度4，質地細膩。彩石：它是由一種或多種礦物的細小晶體組成的集合體，即地質學上所謂的巖石。對彩石的要求：顏色鮮艷，光澤美，或者有奇特的花紋結構。第8頁，共30頁。臨床表現與診斷

臨床表現：深部真菌感染的臨床表現多缺乏特異性，一般可表現為全身膿毒癥(如發(fā)熱、不適、血白細胞計數增加等)和不同局部器官受累的相應癥狀，易與細菌感染相混淆。診斷：主要依靠病史、臨床癥狀和微生物學檢查。微生物學檢查：①直接鏡檢標本；②臨床標本分離培養(yǎng)和鑒定；③血清學方法檢測真菌抗原和抗體。真菌培養(yǎng)需特殊培養(yǎng)基，培養(yǎng)時間長，陽性率較低，同時做涂片鏡檢，可以提高診斷陽性率。第9頁，共30頁。預防預防：包括外環(huán)境的清潔、內環(huán)境的保護以及高危因素的控制或去除。①外環(huán)境

主要是指(病房)空氣，真菌易生存于空氣中漂浮的塵埃、土壤和陰暗潮濕的環(huán)境。病房必須有良好的通風采光，空氣濕度不能過大，不宜擺放鮮花及變質的水果。呼吸機管路，特別是濕化器須定時更換清洗和消毒，盡量應用一次性呼吸機管路與濕化裝置。對于高危易感患者，還可以定期在空氣中噴灑兩性霉素B混懸液，以減少環(huán)境中真菌密度。第10頁，共30頁。預防②內環(huán)境主要是指口咽部和胃腸道。由于禁食、經口氣管插管等使得口腔分泌和吞咽減少，分泌物積聚，定植的真菌不斷繁殖，并隨誤吸或經黏膜傷口播散；應用廣譜抗菌藥物，特別是經肝臟系統代謝的抗菌藥物，使得腸道內菌群發(fā)生紊亂，造成腸黏膜屏障損害。只要患者胃腸道有功能，就應積極鼓勵患者進食或應用腸內營養(yǎng)，并酌情補充腸內正常菌群如雙歧桿菌、乳桿菌。經口氣管插管時間不宜超過10d，若考慮短期內不能拔管，宜及早改行氣管切開插管。要注意防止濫用主要經肝膽排泄的廣譜抗菌藥物。第11頁，共30頁。預防③高危因素

包括對糖尿病患者血糖的控制與代謝性酸中毒的糾正、合理應用糖皮質激素、深靜脈導管的護理與及時更換、腫瘤和器官移植等免疫抑制患者的支持保護等。第12頁，共30頁。治療“扶正”控制和治療原發(fā)疾?。簯昧?單核)細胞集落刺激因子、干擾素等藥物激活強化機體免疫系統，改善組織器官的灌注與氧合，合理的營養(yǎng)支持等?！办钚啊敝饕缚拐婢幬锏氖褂谩Ｓ兄刚鲿r需進行外科手術治療。如曲霉菌與毛霉菌感染造成的組織缺血壞死、空洞形成或肉芽樣團塊。

第13頁，共30頁。治療藥物一、多烯類與真菌細胞膜的麥角固醇結合，增加膜的通透性。如兩性霉素B、制霉菌素。第14頁，共30頁。治療藥物兩性霉素B及其脂質形式結合體抗菌譜廣，對多種真菌如莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、念珠菌屬、皮炎芽生菌、新型隱球菌和煙曲菌等均有高度抗菌活性。各種嚴重真菌感染的首選藥。靜脈滴注，血漿蛋白結合率高，可通過胎盤屏障，腦脊液的濃度低，血漿半衰期為24h。自0.1mg/kg開始，增至0.5~1.0mg/kg，每天或隔天給藥，在2~6h內避光滴注，療程6~l2周。易引起腎毒性、胃腸道反應、血栓性靜脈炎、寒戰(zhàn)、高熱和頭痛、貧血、低血鉀等一系列嚴重不良反應。第15頁，共30頁。治療藥物制霉菌素及其脂質體對念珠菌屬的抗菌活性高，此外新型隱球菌、曲菌、毛菌、小孢子菌、莢膜組織胞漿菌等亦有作用。為霉菌性腸炎的首選藥物?？诜改c道不吸收，臨床上僅限于局部應用，治療口咽部、胃腸道及陰道真菌感染。脂質體制霉菌素注射劑，降低腎毒性的同時仍保留抗菌活性。臨床上采用4mg/(kg·d)治療兩性霉素B不能耐受或者頑固的侵襲性曲霉菌病已取得較好的療效。腎毒性、低血鉀及代謝紊亂等不良反應發(fā)生率均較兩性霉素B為少。第16頁，共30頁。治療藥物二、棘球白素類作用于真菌細胞壁上1,3-β-葡聚糖成分，干擾細胞壁合成。如卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈等。卡泊芬凈對曲霉屬具有良好的抗菌活性；對念珠菌屬具高度抗真菌活性；由于新型隱球菌不含β-（1,3）-D-葡聚糖合成酶，故對卡泊芬凈天然耐藥；對鐮孢菌屬、根霉屬、絲孢酵母屬等效果差?？勺鳛槟钪榫Y和侵入性念珠菌病的一線用藥。相對分子質量比較大，口服生物利用度低，故均不能口服給藥，因很少透過血腦屏障，腦脊液中幾乎不能檢出。最常見不良反應有發(fā)熱、靜脈炎和頭痛，但大部分不良反應輕微、可逆。第17頁，共30頁。治療藥物三、三唑類抑制14-α-去甲基酶，使細胞膜麥角固醇合成受阻。氟康唑廣譜抗真菌藥，對多數新型隱球菌分離株具抗菌作用，通常對白色念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌具抗菌作用，對吉列蒙念珠菌作用較弱，對克柔念珠菌無作用，曲霉屬多對其耐藥?？诜白⑸溆盟帯？诜杆傥眨M食對藥物吸收無影響。蛋白結合率低，易穿透血腦屏障，血漿半衰期為20-30h。首次劑量為400mg/d，ivgtt;以后200-400mg/d;病情好轉后可改為口服；主要不良反應為胃腸道反應，長期治療者亦需監(jiān)測肝功能。第18頁，共30頁。伊曲康唑對皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌、黃曲霉、煙曲霉、白色念珠菌和新型隱球菌均有抗菌活性。該藥對申克孢子絲菌、毛癬菌、克柔念珠菌和其他念珠菌的抗菌差異較大。伏立康唑該藥對黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構巢曲霉等曲霉菌屬具有殺菌作用；對足放線病菌和鐮孢菌作用有差異；對白色念珠菌，及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、平常念珠菌、克柔念珠菌、熱帶念珠菌和吉列蒙念珠菌等非白色念珠菌均有效。治療藥物第19頁，共30頁。治療藥物四、干擾真菌細胞核DNA的抗代謝藥物

5-氟胞嘧啶對新型隱球菌、白色念珠菌和非白念珠菌等具有良好抗菌作用，但非白念珠菌對該藥的敏感性不及白色念珠菌。曲霉屬偶可對該藥呈現敏感，通常中高度耐藥，其他真菌多呈現耐藥。本品單用時真菌易對其產生耐藥性，在治療過程中即可發(fā)現真菌耐藥現象。而本品與兩性霉素B及三唑類(氟康唑或伊曲康唑)聯合時有協同作用?？诜蛭改c外給藥劑型，口服吸收迅速而完全。常見副反應有胃腸反應，且約5％病人可出現白細胞或血小板減少。第20頁，共30頁?？股畈空婢腥舅幬锏膽靡弧㈩A防性應用爭議：認為預防用藥對防止淺表真菌感染有效。但對深部真菌感染的預防無確切效果；預防用藥增加耐藥和致病菌變遷的現象?？拐婢幬锏念A防應用須僅限于具有明顯高危因素的危重患者，特別是存在真菌定植者。第21頁，共30頁?？股畈空婢腥舅幬锏膽枚?、經驗性應用深部真菌感染的經驗性用藥越早，治愈率越高；反之，病死率和致殘率將顯著增加。一旦具備高危因素的患者出現>72h的頑固發(fā)熱且抗細菌藥物治療無效時，即應考慮開始經驗性抗真菌治療。為了提高貫徹這一策略的可操作性，國內外許多學者試圖將各種危險因素量化評分。第22頁，共30頁。

對于非ICU患者，15分以上即應在密切監(jiān)測下經驗性用藥，大于25分則屬于治療性用藥；對于ICU患者，其經驗性用藥的閾值可酌情放寬至30分，而40分以上即為治療性用藥。第23頁，共30頁。二、經驗性應用外科患者合并的真菌感染以念珠菌屬感染居首位。曲霉菌感染占第二位。除移植受者的真菌感染約有0.4％~12.8％為曲霉菌感染外,其他外科危重病的真菌感染幾乎全為念珠菌感染。選擇藥物主要應覆蓋念珠菌屬，以白色念珠菌為主。以氟康唑為首選；兩性霉素B為二線用藥。氟康唑治療無效者，應改用兩性霉素B。第24頁，共30頁?？股畈空婢腥舅幬锏膽萌?、治療性應用血真菌培養(yǎng)報告肯定的陽性結果，或深部組織標本病理證實真菌感染，即應開始有針對性地應用抗真菌藥物。此時若有條件可參考藥敏試驗結果，無藥敏結果者則根據真菌不同種類選擇相應藥物。第25頁，共30頁。白色念珠菌首選氟康唑，效果不好可改用兩性霉素B，若患者經濟條件允許，可選用毒副作用較小的兩性霉素B脂質結合物。非白色念珠菌大多對氟康唑耐藥，一般首選兩性霉素B或伊曲康唑治療。新生隱球菌其顱內和肺部感染一般仍首選兩性霉素B(可與5-FC聯用)或氟康唑等三唑類藥物。曲霉菌首選伊曲康唑靜注，或兩性霉素B加口服伊曲康唑，或伏立康唑、卡白芬凈。毛霉菌物缺乏有效的治療藥可試用兩性霉素B；手術治療。第26頁，共30頁?？股畈空婢腥舅幬锏膽门R床應用中尚需依據患者感染部位、感染嚴重程度、患者基礎情況以及抗真菌藥物在人體內分布特點及其毒性大小，綜合考慮選用不同的藥物及治療方案。第27頁，共30頁。總結深部真菌感染淺部體表組織真菌感染危險因素患者、醫(yī)療因素病原學及致病機制念珠、隱球、曲霉、毛霉菌等侵入臨床表現與診斷全身膿毒癥、局部器官功能；病史、癥狀、微生物學預防內外環(huán)境、高危因素與治療“扶正”預防性應用明顯高危險因素、危重“祛邪”經驗性應用白念（氟康唑、兩性霉素B）；曲霉