荒山和劣質(zhì)草場(chǎng)改造并高效利用示范項(xiàng)目建設(shè)可研報(bào)告

荒山和劣質(zhì)草場(chǎng)改造高效利用示范項(xiàng)目建設(shè)可研報(bào)告內(nèi)蒙古旭升生態(tài)開(kāi)發(fā)有限公司2017年3月目錄第一章總論1第二章市場(chǎng)預(yù)測(cè)測(cè)10第三章建設(shè)規(guī)模與產(chǎn)品方案13第四章場(chǎng)址選擇14第五章技術(shù)方案、設(shè)備方案和工程方案……………..18第六章主要原材料、燃料供應(yīng)23第七章總圖運(yùn)輸與公用輔助工程25第八章節(jié)能措施27第九章環(huán)境影響評(píng)價(jià)28第十章勞動(dòng)安全衛(wèi)生與消防30第十一章組織機(jī)構(gòu)與人力資源配置32第十二章項(xiàng)目實(shí)施進(jìn)度33第十三章資金籌措與投資估算35第十四章財(cái)務(wù)經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)39第十五章研究結(jié)論與建議51一、項(xiàng)目背景（一）、荒山和劣質(zhì)草場(chǎng)現(xiàn)狀我們躍進(jìn)馬場(chǎng)現(xiàn)有荒山和劣質(zhì)草場(chǎng)萬(wàn)畝。這些荒山和劣質(zhì)草場(chǎng)退化非常嚴(yán)重，已經(jīng)不產(chǎn)生任何經(jīng)濟(jì)效益和生態(tài)效益，對(duì)我場(chǎng)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生態(tài)建設(shè)產(chǎn)生了嚴(yán)重的制約作用，急需遏止退化沙化和改造提高。（二）、荒山和劣質(zhì)草場(chǎng)改造和提高后將產(chǎn)生重要的示范效益這些荒山和劣質(zhì)草場(chǎng)得到有效改造和提高后，將產(chǎn)生三個(gè)方面的效益：一是經(jīng)濟(jì)方面的效益，二是生態(tài)方面的效益，三是將在全盟產(chǎn)生重要的示范效益。這方面的內(nèi)容將在后面進(jìn)行充分闡述。二、示范項(xiàng)目建設(shè)區(qū)基本情況示范項(xiàng)目建設(shè)區(qū)設(shè)在興安盟農(nóng)牧場(chǎng)管理局所屬的躍進(jìn)馬場(chǎng)。躍進(jìn)馬場(chǎng)富源遼闊，位于內(nèi)蒙古、黑龍江、吉林三?。▍^(qū)）交界處。地跨科右前旗與扎賚特旗境內(nèi)，地處大興安嶺東南側(cè)邊緣無(wú)林山區(qū)。地理坐標(biāo)：東經(jīng)122°54′－122°03′，北緯46°58′—46°22′。年平均降水410毫米，≥10°C年積溫2600—2800°C，無(wú)霜期124—128天。躍進(jìn)馬場(chǎng)土地肥沃、水草豐美、人杰地靈，全場(chǎng)占地面積92萬(wàn)畝，可耕地面積近20萬(wàn)畝，主要種植玉米、葵花、大豆、高粱、小麥、雜豆等農(nóng)作物，是全區(qū)商品糧基地之一。全場(chǎng)有林地2.1萬(wàn)畝，草原面積30萬(wàn)畝。牧業(yè)以發(fā)展興安細(xì)毛羊、奶牛為主。全場(chǎng)現(xiàn)有常住人口近5000人，職工1100人。全場(chǎng)下設(shè)15個(gè)生產(chǎn)隊(duì)。直屬單位有學(xué)校、公安派出所、畜牧綜合服務(wù)站、變電所、醫(yī)院、綜合隊(duì)。外住單位有信用聯(lián)社躍進(jìn)分社、移動(dòng)分公司躍進(jìn)營(yíng)業(yè)廳、聯(lián)通躍進(jìn)代辦處、石油公司躍進(jìn)加油站。三、示范項(xiàng)目建設(shè)的內(nèi)容（一）、建設(shè)規(guī)模第一期建設(shè)工程規(guī)模是，在荒山和劣質(zhì)草場(chǎng)退化非常嚴(yán)重的地方，建設(shè)一萬(wàn)畝草原防護(hù)林和草場(chǎng)庇護(hù)林，即能起到防風(fēng)固沙作用，有能起到涵養(yǎng)水源的作用。（二）、技術(shù)方案的選擇利用大面積種植文冠果樹(shù)林，防風(fēng)固沙，涵養(yǎng)水源，防止荒山和劣質(zhì)草場(chǎng)退化、沙化，并改造為優(yōu)質(zhì)草場(chǎng)。文冠果（xanthocerassorbifolia），無(wú)患子科(sapindaceae)文冠果屬落葉灌木或小喬木。又名文燈果。種子可食用，也可榨油（見(jiàn)彩圖文冠果植株、文冠果果實(shí)）。原產(chǎn)中國(guó)北方干旱寒冷地區(qū)。寧夏、甘肅、陜西、內(nèi)蒙古，東北各省及華北北部均有野生的天然林或零星樹(shù)木分布。內(nèi)蒙古自治區(qū)的一些舊喇嘛廟內(nèi),至今仍有樹(shù)齡較大的老文冠果樹(shù),早年主要采集種子榨油供點(diǎn)佛燈之用，以后逐漸轉(zhuǎn)為食用。也見(jiàn)于朝鮮。文冠果是單種屬。野生種的花色、花型、花序長(zhǎng)短、心皮數(shù)量、果型、枝條色澤等，有顯著的形態(tài)變化。奇數(shù)羽狀復(fù)葉,小葉9～19片，狹橢圓形至披針形?？偁罨ㄐ蜷L(zhǎng)15～25厘米,由30～50朵花組成，雜性花,上部花不孕，雄蕊正常而子房退化；下部花可孕,雄蕊正常,但雄蕊不散花粉，兩者的數(shù)量比例常因花序著生的位置和營(yíng)養(yǎng)狀況不同而有較大的差異，通?；ǘ喽Y(jié)實(shí)很少?；ò?片，白色，內(nèi)側(cè)基部由黃變紅色，春季先葉開(kāi)放,花朵繁茂,可供觀賞?；ūP(pán)5裂，裂片背面有一角狀橙色斑點(diǎn)。蒴果長(zhǎng)3.5～6厘米，綠色，圓形、扁圓形或長(zhǎng)圓形。心皮2～7個(gè),每室有種子4～6粒，最多達(dá)8粒，球形，種皮黑褐色，千粒重850克左右，種仁白色。

文冠果性極耐寒，在中國(guó)黑龍江北部北緯49.5°的地區(qū)也能正常生長(zhǎng)。對(duì)土壤要求不嚴(yán)格,年降水量300～400毫米的地區(qū),也能栽培;但在夏季高溫多雨的地區(qū),生長(zhǎng)不良。引種馴化文冠果時(shí)，因?qū)嵣缱儺愋源?，?yīng)從中選擇優(yōu)良單株，加強(qiáng)肥水管理，合理修剪，培育著果率高的植株，然后用扦插或高接換種等法繁殖，以擴(kuò)大無(wú)性系。

.文冠果樹(shù)是我國(guó)特有樹(shù)種，主要分布在我國(guó)的東北、西北、華北北部等地區(qū)。在我國(guó)石質(zhì)山地地區(qū)、黃土丘陵地區(qū)、石灰性沖積平原地區(qū)、固定和半固定沙區(qū)，甚至在裸露的巖石縫隙都能生長(zhǎng)發(fā)育，正常結(jié)果。新中國(guó)成立以來(lái)，我國(guó)很多農(nóng)業(yè)科技工作者對(duì)文冠果樹(shù)進(jìn)行了有益的探索，并取得了一些成果。由于科技手段的限制和社會(huì)歷史原因，文冠果的開(kāi)發(fā)利用沒(méi)有引起人們的重視。唐山民益公司致力于為改善生態(tài)環(huán)境，提高人們的生活質(zhì)量作貢獻(xiàn)，投資對(duì)文冠果樹(shù)的生長(zhǎng)習(xí)性、文冠果樹(shù)的枝、干、葉、根、果的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和推廣前景進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究。研究表明文冠果樹(shù)不僅對(duì)土壤條件要求低，耐干旱、耐貧瘠，而且能抗零下41度嚴(yán)寒。既可廣泛用于防風(fēng)固沙、水土保持、園林綠化、美化，又有很高的經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)價(jià)值和文冠果樹(shù)根系發(fā)達(dá)，是水土保持、防風(fēng)固沙的理想樹(shù)種。

文冠果樹(shù)根系有兩個(gè)明顯的特點(diǎn)：一是根系長(zhǎng)，根量大。一年生苗主根深在1米以上，較大側(cè)根可達(dá)20多條。播種兩個(gè)月的小苗，苗高不足30厘米，根深可達(dá)60厘米。文冠果成樹(shù)整個(gè)根系扎入土層深度達(dá)2.4米以上，根幅可達(dá)2米，根系主要分布于20厘米至120厘米的土層內(nèi)。根系發(fā)達(dá)，既扎得深，又分布廣，保證了文冠果樹(shù)生長(zhǎng)所需要的水分和養(yǎng)分的供應(yīng)。二是文冠果樹(shù)根系的皮層很厚。文冠果根系皮層的重量占根系總量的91%。文冠果樹(shù)根系由于皮層厚，就像根的外面包著很厚的一層海綿一樣，能充分吸收和大量貯存水分。文冠果樹(shù)根系發(fā)達(dá)，根深皮厚，生命力強(qiáng)，是防風(fēng)固沙、水土保持的理想樹(shù)種。推廣前景。（三）、施工方案的選擇施工方案的選擇一定要遵照科學(xué)發(fā)展觀的要求，設(shè)計(jì)科學(xué)合理。主要內(nèi)容是：樹(shù)帶設(shè)計(jì)14華里長(zhǎng)，2華里寬，總計(jì)一萬(wàn)畝，每畝植樹(shù)60株，株距1.5米，行距7.5米，植樹(shù)總量為60萬(wàn)棵，這樣的樹(shù)帶即可以形成14華里的防風(fēng)固沙屏障，還可以保護(hù)一萬(wàn)畝樹(shù)地內(nèi)的牧草生長(zhǎng)，保證一萬(wàn)畝樹(shù)地內(nèi)的牧草生長(zhǎng)所需的透光、透風(fēng)、水份和營(yíng)養(yǎng)。種植樹(shù)木，不需要翻地、耙地和整地，機(jī)械挖坑造林。（四）、配套設(shè)施建設(shè)打井30眼，每眼井控制面積300畝，抽水澆灌設(shè)備配套（30臺(tái)）套，以便必要時(shí)大面積澆灌。配套機(jī)械打草機(jī)10套。建設(shè)防護(hù)欄或防護(hù)溝。三年內(nèi)，禁止打草和禁止放牧，以利于文冠果樹(shù)生長(zhǎng)和牧草的生長(zhǎng)，恢復(fù)生態(tài)，恢復(fù)植被。四、示范項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)效益分析（一）、平面經(jīng)濟(jì)效益。平面經(jīng)濟(jì)效益主要是來(lái)草場(chǎng)的牧草效益。經(jīng)過(guò)三年的恢復(fù)生態(tài)，恢復(fù)植被，項(xiàng)目區(qū)內(nèi)可以恢復(fù)打草，預(yù)計(jì)每年可以出產(chǎn)牧草萬(wàn)公斤，可以舍飼養(yǎng)羊只，草場(chǎng)內(nèi)還可以放養(yǎng)散雞只。（二）、立體經(jīng)濟(jì)效益。立體經(jīng)濟(jì)效益主要是來(lái)自文冠果樹(shù)的效益。這方面的經(jīng)濟(jì)效益非常大，主要有以下幾個(gè)方面。1、文冠果殼開(kāi)發(fā)的效益：利用中國(guó)科學(xué)院沈陽(yáng)應(yīng)用生態(tài)研究所的技術(shù)和專(zhuān)利開(kāi)發(fā)文冠果皮治療老年癡呆癥創(chuàng)新藥物概述老年癡呆癥是嚴(yán)重影響老齡人口身心健康的重大神經(jīng)退行性疾病，近年來(lái)發(fā)病率急劇上升，已成為導(dǎo)致老齡人口死亡的第四大病因。然而目前為止，有效治療老年癡呆癥的臨床藥物種類(lèi)很少且療效均不理想。因此，研究開(kāi)發(fā)安全有效的延緩腦衰老，改善學(xué)習(xí)記憶障礙，防治老年癡呆癥的藥物是當(dāng)今世界各國(guó)醫(yī)藥界高度關(guān)注的重要研究領(lǐng)域。本項(xiàng)目是利用能源植物文冠果生物柴油加工廢棄物文冠果果皮為原料，將其開(kāi)發(fā)為治療老年癡呆癥創(chuàng)新性藥物。歷經(jīng)數(shù)年研究，我們從文冠果果皮的有效部位總皂苷中分離出的一種新齊墩果烷型三萜皂苷類(lèi)化合物——文冠果殼苷，并申請(qǐng)中國(guó)專(zhuān)利5項(xiàng)、美國(guó)專(zhuān)利2項(xiàng)、國(guó)際專(zhuān)利PCT保護(hù)1項(xiàng)、獲得專(zhuān)利3項(xiàng)。目前已完成了部分藥物學(xué)和藥理毒理學(xué)研究。研究發(fā)現(xiàn)，文冠果殼苷占原料重量的1.08‰，在總皂苷中含量達(dá)80%，含量極高；單體化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性好；分離純化方法簡(jiǎn)單，收率較高。藥效學(xué)研究結(jié)果表明，文冠果乙醇提取物及其主要成分文冠果殼苷不僅能夠顯著改善和恢復(fù)多種智力障礙模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力，而且可以提高正常動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力，其效果與石杉?jí)A甲、尼莫地平等治療老年癡呆癥的主流藥物相同或更好，對(duì)阿爾茨海默癥(AD)和血管性癡呆(VD)均有效，且有效劑量?jī)H為L(zhǎng)D50的1%~2%，用量低，有望開(kāi)發(fā)成治療老年癡呆癥的創(chuàng)新型藥物。前期研究完成了文冠果果皮總皂苷及單體化合物文冠果殼苷的制備工藝、主要藥效學(xué)試驗(yàn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)等研發(fā)內(nèi)容。項(xiàng)目目標(biāo)為完成臨床前研究，實(shí)現(xiàn)臨床申報(bào)，最終形成應(yīng)用于臨床治療老年癡呆癥的創(chuàng)新藥物。如能順利通過(guò)臨床審查，進(jìn)入市場(chǎng)不存在過(guò)高門(mén)檻，源于植物容易為大眾所認(rèn)知，總體成本將遠(yuǎn)低于石杉?jí)A甲。依據(jù)與研究目的重大意義現(xiàn)代社會(huì)的快速發(fā)展和人口平均壽命的顯著延長(zhǎng)，使人類(lèi)疾病譜發(fā)生重大變化，老年癡呆癥的發(fā)病率逐年上升，已成為繼心腦血管疾病和癌癥之后導(dǎo)致老年人死亡的第四位病因。在我國(guó)患者人數(shù)估計(jì)超過(guò)600萬(wàn)人，全世界可能超過(guò)3,000萬(wàn)人。未來(lái)幾十年里老齡人口會(huì)大大增加，罹患老年癡呆癥的人數(shù)也會(huì)隨之增加，由此對(duì)患者、家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的情感、身體和經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)，越來(lái)越成為政府部門(mén)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和制藥行業(yè)關(guān)注的重大問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年支付的老年癡呆癥治療費(fèi)用高達(dá)1000億美元。上世紀(jì)90年代以來(lái)，老年癡呆癥引起了老齡化社會(huì)國(guó)家的高度關(guān)注，開(kāi)發(fā)相關(guān)藥物成為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的一個(gè)新熱點(diǎn)，美國(guó)用于該病研究經(jīng)費(fèi)投入僅次于艾滋病而位居第二。目前用于治療老年癡呆癥的有效藥物及其缺乏，臨床上以乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑為主，此外還有腦循環(huán)改善劑、腦細(xì)胞代謝促進(jìn)劑、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑等。這些藥物多作用單一，療效均不夠理想，而且副作用較多。臨床十分缺乏具有多靶點(diǎn)治療作用的，安全性高、療效好的抗老年癡呆藥物。研究開(kāi)發(fā)安全有效的延緩腦衰老，改善學(xué)習(xí)記憶障礙，防治老年癡呆癥的藥物是當(dāng)今醫(yī)藥界亟待攻破的世界性難題。文冠果（XanthocerassorbifoliaBunge）系無(wú)患子科（Sapindaceae）文冠果屬植物，為我國(guó)特有的油料樹(shù)種，是國(guó)家“林油一體化”進(jìn)程中重點(diǎn)發(fā)展的四大生物柴油原料樹(shù)種之一，“十一五”期間計(jì)劃在內(nèi)蒙古、遼寧、新疆等地建立示范基地200萬(wàn)畝。文冠果果皮是生物柴油生產(chǎn)的加工剩余物，產(chǎn)量較大，目前因尚無(wú)用途而被廢棄。中國(guó)科學(xué)院沈陽(yáng)應(yīng)用生態(tài)研究所自20世紀(jì)60年代起對(duì)文冠果進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)其種仁具有治療遺尿癥的獨(dú)特藥理作用，并將其研究開(kāi)發(fā)成新藥——文冠果子仁霜及遺尿停膠囊，用于治療小兒遺尿癥。近年來(lái)對(duì)文冠果果皮化學(xué)成分及藥理活性的研究表明，果皮中含有大量的齊墩果烷型三萜皂苷類(lèi)化學(xué)成分。研究發(fā)現(xiàn)文冠果果皮總皂苷及主要單體成分文冠果殼苷具有良好的抗老年癡呆作用。文冠果殼苷是一個(gè)新化合物，具有原始創(chuàng)新性。前期藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，文冠果殼苷能顯著改善多種記憶障礙模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力，特別是可以改善β-淀粉樣蛋白所致的學(xué)習(xí)記憶障礙，抑制海馬神經(jīng)元的變性及脫落，提高大腦對(duì)缺氧的耐受能力，增強(qiáng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用等。這種通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮腦保護(hù)及改善記憶障礙作用的效果與臨床使用的單一作用靶點(diǎn)的膽堿酯酶抑制劑不同。文冠果資源豐富，原料易得，且以廢棄物為原料，原料成本低。文冠果殼苷在果皮中的含量極高，以質(zhì)量計(jì)約占果皮的1.08‰，占總皂苷的80%以上（實(shí)驗(yàn)室溶劑法收率結(jié)果）；同時(shí)其半數(shù)致死量的1/50即有顯著的改善記憶障礙作用，用量較低且安全有效。以上研究結(jié)果提示文冠果果皮總皂苷及文冠果殼苷有可能成為治療老年癡呆癥的新型藥物。本項(xiàng)目擬開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的總體成本遠(yuǎn)低于石杉?jí)A甲，有利于普惠大眾。“十一五”期間，我國(guó)將啟動(dòng)“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家重大科技專(zhuān)項(xiàng)，主要針對(duì)十個(gè)嚴(yán)重危害人民的重大疾病開(kāi)展研究，研制30個(gè)創(chuàng)新藥物及實(shí)現(xiàn)我國(guó)自主創(chuàng)新藥物的重大突破，以老年癡呆癥為主的神經(jīng)退行性疾病排在第二位。文冠果抗老年癡呆癥創(chuàng)新藥物的研發(fā)完全符合國(guó)家戰(zhàn)略需求，同時(shí)本項(xiàng)目以文冠果生物柴油加工廢棄物果皮為原料，以高端應(yīng)用和綜合利用促進(jìn)文冠果資源的深度開(kāi)發(fā)，產(chǎn)業(yè)聯(lián)帶作用明顯，既可推動(dòng)生物能源產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，又可帶動(dòng)“三農(nóng)”問(wèn)題的解決，具有重大的經(jīng)濟(jì)效益、社會(huì)效益、生態(tài)效益，符合建設(shè)和諧社會(huì)的要求。國(guó)內(nèi)外研究概況及發(fā)展趨勢(shì)老年癡呆癥是困擾現(xiàn)代社會(huì)的重大神經(jīng)退行性疾病，60歲以上人群的患病率是5.1%，85歲以上者患老年癡呆癥的比例是30%。中國(guó)目前有600萬(wàn)患病人口，相關(guān)的醫(yī)護(hù)開(kāi)支每年達(dá)1000億元人民幣。未來(lái)幾十年里老齡人口會(huì)大大增加，罹患老年癡呆癥的人數(shù)也會(huì)隨之增加，由此對(duì)病人及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，越來(lái)越成為政府部門(mén)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和制藥行業(yè)關(guān)注的重大問(wèn)題。阿爾茨海默癥（A1zheimer’sdisease，AD）、血管性癡呆(Vasculardementia，VD)以及二者并存的混合性癡呆癥占老年期癡呆的70%~90%，調(diào)查表明歐美地區(qū)AD占癡呆癥總?cè)藬?shù)的50%~60%，VD居次，占10%~20%；而在亞洲許多國(guó)家，VD的發(fā)病率略高于AD。不論何種類(lèi)型的癡呆，認(rèn)知功能及記憶功能障礙是其核心癥狀，同時(shí)還伴有情感障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重者生活不能自理。目前阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理和誘因尚無(wú)定論，但大量研究證實(shí)，該病與大腦皮層及海馬膽堿能神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白(Aβ)累積、tau蛋白過(guò)度磷酸化、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、氧自由基損傷以及遺傳、環(huán)境、代謝及增齡等因素密切相關(guān)。而最近的研究結(jié)果表明，人體內(nèi)自然存在的β-淀粉樣蛋白分泌過(guò)量并在腦內(nèi)形成塊狀沉淀是導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞死亡和阿爾茨海默癥的主要因素。目前用于治療老年癡呆癥的臨床藥物較少，僅有十多種。他克林（Tacrine）是第一個(gè)經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)（193年）的治療AD的非選擇性可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChE），但因其有嚴(yán)重肝毒性等副作用，已停止使用。其后，加蘭他敏(Galantamine)、利斯的明(Rivastigmine)、多奈哌齊(Donepezil)等第二代AChE抑制劑產(chǎn)品相繼上市，它們?cè)诏熜?、使用劑量、患者耐受性和降低毒副作用等方面得到很大改善?002~2003年，歐美諸國(guó)批準(zhǔn)一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑——美金剛胺（Memantine）用于中、重度患者的治療。目前，多奈哌齊、艾斯能、加蘭他敏、拉莫三嗪(Lamotrigine)以及我國(guó)研發(fā)的石杉?jí)A甲(HuperzineA)是臨床上應(yīng)用較多的AChE抑制劑。由于老年癡呆癥的病理改變涉及多種神經(jīng)系統(tǒng)，而并非只限于中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，因此，單一作用機(jī)制的AchE抑制劑的臨床療效有限。中藥及天然藥物用于改善學(xué)習(xí)記憶，防治老年癡呆，具有天然、多效、低毒等特點(diǎn)，近年來(lái)研究較為活躍。如人參皂苷（Ginsenosides）既可提高腦內(nèi)乙酰膽堿含量，使膽堿能M受體數(shù)增加，促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)的合成，還能通過(guò)啟動(dòng)NF-κB的活化從而緩解高濃度聚焦?fàn)瞀?淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)元內(nèi)NF-κB的活性下調(diào)和細(xì)胞凋亡；加蘭他敏是從石蒜屬(Lycoris)植物中提取的一種生物堿，它抑制AChE的強(qiáng)度稍弱于毒扁豆堿，但易為病人耐受,且不良反應(yīng)少，可用于治療輕、中度AD患者；銀杏(Ginkgobiloba)葉提取物（GbE）中的黃酮類(lèi)是保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞的有效成分，可延緩癡呆的發(fā)展，20世紀(jì)90年代初，德國(guó)正式批準(zhǔn)了GbE為腦功能障礙治療藥物。中國(guó)科學(xué)院沈陽(yáng)應(yīng)用生態(tài)研究根據(jù)民間驗(yàn)方，將文冠果種仁提取物開(kāi)發(fā)為國(guó)家一類(lèi)新中藥——遺尿停。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，文冠果果皮乙醇提取物及其主要單體成分——文冠果殼苷能顯著改善癡呆癥模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力，與三種老年期癡呆癥治療藥物（石杉?jí)A甲、尼莫地平和腦復(fù)康）具有相同甚至更好的改善作用和恢復(fù)腦功能效果，且有效劑量?jī)H為L(zhǎng)D50的1/100~1/50，具有很高的安全性。近兩年文冠果果皮提取物及文冠果殼苷在改善腦功能方面的潛在價(jià)值引起了國(guó)外某些機(jī)構(gòu)的高度關(guān)注，研究開(kāi)發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)局面正在形成，知識(shí)產(chǎn)權(quán)爭(zhēng)奪和原料劫取行動(dòng)已經(jīng)展開(kāi)。我們對(duì)核心功能價(jià)值與核心化合物的專(zhuān)利申請(qǐng)時(shí)間在國(guó)內(nèi)、國(guó)際上分別比他人早6天和3個(gè)月零1天。市場(chǎng)需求分析在我國(guó)，現(xiàn)階段治療老年癡呆癥的藥物是主要包括AChE抑制劑、腦循環(huán)改善劑、腦細(xì)胞代謝促進(jìn)劑、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑等，由于該類(lèi)疾病需要長(zhǎng)期服用治療藥物，其用藥市場(chǎng)隨著人口老齡化而逐漸擴(kuò)大。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所信息中心選取全國(guó)6個(gè)主要用藥城市(北京、上海、廣州、南京、杭州、成都)的百家抽樣醫(yī)院、60名醫(yī)生專(zhuān)家和120名消費(fèi)者調(diào)查結(jié)果，1999年六城市抽樣醫(yī)院銷(xiāo)售總金額約為1.51億元，2000年銷(xiāo)售總金額約為1.95億元，較上年同比增長(zhǎng)28.49%。通過(guò)數(shù)據(jù)放大處理，當(dāng)年治療老年癡呆癥用藥在上述6城市中的用藥市場(chǎng)容量約在5億元左右，全國(guó)市場(chǎng)容量估計(jì)在32億元左右。與此同時(shí)，隨著治療老年癡呆癥藥物臨床推廣的普及，老年癡呆癥越來(lái)越受到社會(huì)和家庭的重視，調(diào)查中有8.16%的醫(yī)生認(rèn)為市場(chǎng)供給嚴(yán)重不足，63.2%的醫(yī)生認(rèn)為市場(chǎng)供給不足，近80%的醫(yī)生認(rèn)可老年癡呆癥用藥市場(chǎng)仍有較大的發(fā)展空間，市場(chǎng)前景看好。目前臨床用于治療AD和VD的藥物中，國(guó)外品種占絕大比例，十余種藥品中僅石杉?jí)A甲為我國(guó)具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。大部分仿制藥品的價(jià)格偏高，如諾華制藥(上海)生產(chǎn)的艾斯能(重酒石酸卡巴拉汀)膠囊每盒(3mg×28粒，每日用量6～12mg)售價(jià)410元，重慶桑田藥業(yè)有限公司的鹽酸多奈哌齊片劑(商品名：思博海)每盒(5mg×18片，每日用量5～10mg)售價(jià)180元。這在我國(guó)居民實(shí)際收入水平不高的情況下，長(zhǎng)期服用仍是很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前大多數(shù)治療AD和VD的國(guó)外藥物沒(méi)有列入醫(yī)保范疇，因此對(duì)老年癡呆癥進(jìn)行有效的藥物治療已經(jīng)成為大多數(shù)中低收入患者難以企及的奢求。文冠果是我國(guó)特有植物，國(guó)外僅有引種記錄沒(méi)有資源儲(chǔ)量。本項(xiàng)目以生物能源廢棄物文冠果果皮為原料，資源豐富且價(jià)格低廉。前期工作表明，文冠果果皮有效部位的提取工藝相對(duì)簡(jiǎn)化，使用劑量小(單體組分為μg級(jí)，粗提取物為mg級(jí))，藥效強(qiáng)，重現(xiàn)性好。據(jù)小試過(guò)程測(cè)算最終價(jià)格(含銷(xiāo)售成本)，每個(gè)患者日用藥費(fèi)不超過(guò)10元，年用藥費(fèi)不超過(guò)3,000元，這與前述相近藥物的當(dāng)前承載水平相比，日藥費(fèi)支出顯著降低。因此，該項(xiàng)目形成藥物具有資源豐富、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、成本低、普惠大眾的特點(diǎn)，在合理的藥效/價(jià)格條件下，應(yīng)當(dāng)具有很強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。本項(xiàng)目的最終成果是形成用于治療老年期腦癡呆癥的創(chuàng)新藥物，如能順利通過(guò)臨床審查，進(jìn)入市場(chǎng)不存在過(guò)高門(mén)檻，源于植物容易為大眾所認(rèn)知，總體成本會(huì)低于石杉?jí)A甲。因此，市場(chǎng)應(yīng)給予良好的反映。前期研發(fā)內(nèi)容及結(jié)果（1）文冠果果皮總皂苷及文冠果殼苷的制備工藝文冠果果皮總皂苷制備工藝（中試放大）氯仿脫脂部分氯仿脫脂部分蒸餾水溶解HPD100型大孔吸附樹(shù)脂洗脫氯仿脫脂總皂苷70%乙醇提取液文冠果果皮70%乙醇提取乙醇提取物70%乙醇洗脫部分30%乙醇洗脫部分水洗脫部分濃縮總皂苷收率：1.27‰（以質(zhì)量計(jì)）文冠果殼苷制備工藝果皮總皂苷經(jīng)硅膠吸附柱色譜，以氯仿-甲醇系統(tǒng)溶劑洗脫得單體文冠果殼苷。文冠果殼苷收率：1.08‰（文冠果殼苷/果皮，質(zhì)量計(jì)），其含量占總皂苷的80%以上。（2）、主要藥效學(xué)試驗(yàn)多種途徑開(kāi)展的藥效學(xué)試驗(yàn)表明，文冠果果皮提取物及單體文冠果殼苷均能顯著提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力，如改善東莨菪堿導(dǎo)致的小鼠記憶獲得障礙及NaNO2引起的小鼠記憶鞏固障礙，抑制(+)-MK-801或D-半乳糖合用Aβ(25-35)造成的大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，增強(qiáng)小鼠對(duì)空氣、石蠟油、乙醇、凝血酶等所致多發(fā)性栓塞的耐受能力，對(duì)谷氨酸、過(guò)氧化氫、氯化鉀等致PC12細(xì)胞毒性具有保護(hù)作用等。針對(duì)大、小鼠海馬內(nèi)AChE和頜下腺內(nèi)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）所進(jìn)行的組織化學(xué)研究進(jìn)一步表明，文冠果果皮提取物及文冠果殼苷都能夠使海馬內(nèi)AChE活性和MDA含量降低，而過(guò)氧化物歧化酶（SOD）含量提高，并拮抗多種M-受體阻斷劑、缺氧劑、中樞神經(jīng)抑制劑（40%乙醇或戊巴比妥鈉）等所致的記憶獲得、鞏固、再現(xiàn)和空間分辨障礙。其作用可能與其具有膽堿能樣效應(yīng)，增加腦血流量，改善缺氧時(shí)能量代謝等多種機(jī)制有關(guān)。與模型組對(duì)照，大鼠給藥后能不同程度改善海馬CA3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的病理性改變；小鼠給藥雖對(duì)NGF活性影響不顯著，但可見(jiàn)頜下腺及其內(nèi)的GCT細(xì)胞（顆粒曲管細(xì)胞）明顯增生和肥大，提高GCT細(xì)胞的分泌功能，其可能原因是間接地通過(guò)NGF的中樞效應(yīng)，促進(jìn)未受損膽堿能細(xì)胞的代償功能，增強(qiáng)膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶（ChAT）的活性，使腦內(nèi)乙酰膽堿含量增加。文冠果果皮乙醇提取物顯著減少側(cè)腦室注射β-淀粉樣蛋白（Aβ（25—35））致記憶障礙小鼠水迷宮實(shí)驗(yàn)的逃避潛伏期和避暗實(shí)驗(yàn)的錯(cuò)誤次數(shù)，延長(zhǎng)避暗潛伏期；果皮乙醇提取物顯著提高D-半乳糖合用Aβ（25-35）致記憶障礙大鼠Y迷宮測(cè)試中正確反應(yīng)率，顯著縮短Morris水迷宮測(cè)試中的潛伏期及游泳路程；抑制海馬神經(jīng)元的變性及脫落。表明果皮乙醇提取物對(duì)Aβ（25—35）致鼠學(xué)習(xí)記憶障礙有顯著的改善作用，其作用機(jī)制可能與對(duì)抗Aβ（25—35）的毒性有關(guān)。文冠果果皮提取物及文冠果殼苷與陽(yáng)性藥物藥效的對(duì)比研究顯示，果皮提取物的有效部位（總皂苷）及文冠果殼苷有可能成為既對(duì)阿爾默海茨癥（AD）有效，也對(duì)血管型癡呆（VD）有效的創(chuàng)新藥物。此外，經(jīng)北大醫(yī)學(xué)部天然藥物與仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的高生物活性初步篩選還證實(shí)，文冠果殼苷對(duì)人乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、宮頸癌等5種腫瘤細(xì)胞的抑制率可達(dá)92.03%～95.49%，對(duì)人急性髓性白血病細(xì)胞株的抑制率為56.90%，其IC50劑量在18.58～41.29μg/ml間。文冠果殼苷與主流藥物石杉?jí)A甲（HuperzineA）藥效比較文冠果殼苷石杉?jí)A甲（雙益平、哈伯因）a資源及儲(chǔ)量林果廢棄物，資源豐富蕨類(lèi)，商業(yè)可采量200噸有效成分收率﹥1.08×10-35×10-5抑制AChEμg級(jí)μg級(jí)降低MDA√√提高SOD√√對(duì)抗Aβ√√保護(hù)NMDA√√減輕海馬病變√√抗腦缺氧缺血√√克服智力障礙√√a.吳葒等.中國(guó)蛇足石杉資源調(diào)查與評(píng)估.自然資源學(xué)報(bào),2005,20(1):59-67.、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究在前期研究中，采用多種現(xiàn)代提取與制備和檢測(cè)技術(shù)，并與現(xiàn)實(shí)有效的常規(guī)技術(shù)相結(jié)合，通過(guò)改進(jìn)流程、優(yōu)化節(jié)點(diǎn)的方法，已經(jīng)形成基本可行的有效成分制備工藝的技術(shù)路線，獲得了滿意的樣品收率。但簡(jiǎn)化環(huán)節(jié)、控制成本、穩(wěn)定質(zhì)量、提高效率、保障安全仍是規(guī)模開(kāi)發(fā)利用文冠果的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題。對(duì)文冠果果皮、醇提物、總皂苷及單體文冠果殼苷的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究。確立了藥材水分、總灰分、酸不溶性灰分等檢查標(biāo)準(zhǔn)；按照2005年版《中國(guó)藥典》附錄規(guī)定的高效液相色譜法，以文冠果殼苷的含量計(jì)算，確定了果皮、提取物、總皂苷及單體化合物的含量測(cè)定方法。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)文冠果殼苷的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，單體化合物在室溫條件下保存兩年，其含量仍能達(dá)到75%以上。初步表明文冠果殼苷單體較為穩(wěn)定。劑型研究確立了文冠果果皮總皂苷及單體文冠果殼苷的劑型，以口服固體制劑研究為主，對(duì)輔料及其配比、工藝進(jìn)行了研究，針對(duì)緩控釋制劑的主要制備工藝進(jìn)行了探討。工作基礎(chǔ)和條件中國(guó)科學(xué)院沈陽(yáng)應(yīng)用生態(tài)研究所是面向我國(guó)資源環(huán)境建設(shè)重大問(wèn)題開(kāi)展基礎(chǔ)性、應(yīng)用性研究工作的國(guó)家級(jí)研究所，在生物制藥領(lǐng)域，近10余年已有一批研究成果轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力，如具有降血脂作用的月見(jiàn)草油，提高改善機(jī)體免疫力的鹽酸小檗胺，抗精神抑郁藥物腺苷蛋氨酸、高溶血栓新藥-納豆激酶等，特別是以文冠果種仁為原料用于治療少年兒童尿失禁的中成藥-遺尿停已被批準(zhǔn)為國(guó)家一類(lèi)中藥新藥，并實(shí)現(xiàn)了良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。生態(tài)所對(duì)文冠果資源的綜合利用有著長(zhǎng)期的積累。研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)在改善腦功能的療效方面，文冠果果皮提取物與種仁提取物比較有更好的效果，不同渠道開(kāi)展的多次實(shí)驗(yàn)展示出相當(dāng)一致的重現(xiàn)性。深入分析表明，文冠果果皮提取物存在新的有效部位，1/50LD50劑量的文冠果果皮提取物即有顯著的改善記憶障礙的作用，并已初步證明了其安全、有效，可以為抗癡呆藥效及機(jī)制的系統(tǒng)研究奠定基礎(chǔ)，并已申報(bào)多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外發(fā)明專(zhuān)利。在沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥理學(xué)教研室進(jìn)行的藥效實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)觀察到文冠果果皮乙醇提取物、文冠果果皮總皂苷及單體成分文冠果殼苷對(duì)多種癡呆模型小鼠及大鼠的記憶獲得、鞏固、再現(xiàn)和空間辨別障礙有顯著的改善作用，實(shí)驗(yàn)還證實(shí)了其它如前述的各種效果，從而進(jìn)一步顯示出這些天然產(chǎn)物的良好應(yīng)用前景。本項(xiàng)目可以視為研制國(guó)家一類(lèi)中藥新藥-遺尿停的延續(xù)和深入，歷經(jīng)知識(shí)創(chuàng)新工程，生態(tài)所錘煉了一支藥物化學(xué)、植物化學(xué)、微生物學(xué)及植物資源研究的中堅(jiān)力量，化學(xué)合成、微生物轉(zhuǎn)化、化合物定性及定量測(cè)試分析能力得到全面更新，運(yùn)行保障機(jī)制得到全面改善，并與多個(gè)大專(zhuān)院校、科研院所以及相關(guān)企業(yè)建立了良好的合作與協(xié)助關(guān)系，這些都能為本項(xiàng)目的順利開(kāi)展提供有利條件。五、預(yù)期經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、環(huán)境效益阿爾茨海默病(AD)和血管型癡呆(VD)是老年期癡呆的最常見(jiàn)病因，根據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院和協(xié)和醫(yī)科大學(xué)的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果，按照人口年齡構(gòu)成標(biāo)化，我國(guó)約有310萬(wàn)AD患者和140萬(wàn)VD患者，在老齡人口中前者的總患病率為5.9%，后者的總患病率為1.3%，但尋醫(yī)就診者即使在大城市也僅達(dá)到30%～40%，相當(dāng)一批人還誤以為老年期癡呆是自然衰亡的表現(xiàn)。自西方國(guó)家充分注意到老齡人口的健康問(wèn)題后，從20世紀(jì)90年代起治療AD和VD的藥物迅速成為了暢銷(xiāo)藥物，20世紀(jì)末世界銷(xiāo)售額已達(dá)47億美元，2010年將超過(guò)78億美元。由于老年期癡呆癥患者的不斷增多，我國(guó)相關(guān)藥物的市場(chǎng)銷(xiāo)售額也在穩(wěn)步增長(zhǎng)，2003年達(dá)到32億元人民幣左右，2005年達(dá)到38億元，其中僅上海市在1998~2000年間，用于治療老年性癡呆患者的費(fèi)用就年均上升了18.58%。但是應(yīng)當(dāng)指出，目前臨床用于治療AD和VD的藥物中，國(guó)外品種占有絕大多數(shù)的比例，數(shù)十種藥品中僅石杉?jí)A甲是我國(guó)具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的適宜藥物。大部分仿制藥品的價(jià)格偏高，如諾華制藥（上海）生產(chǎn)的艾斯能（重酒石酸卡巴拉汀）膠囊每盒（3mg×28粒，每日用量6～12mg）售價(jià)410元，重慶桑田藥業(yè)有限公司的鹽酸多奈哌齊片劑（商品名：思博海）每盒（5mg×18片，每日用量5～10mg）售價(jià)180元。這在我國(guó)人民大眾實(shí)際收入水平不算很高的情況下，長(zhǎng)療程服用仍然是不小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如果考慮到現(xiàn)行醫(yī)療保險(xiǎn)制度的制約，大多數(shù)治療AD和VD的國(guó)外品種藥品沒(méi)有進(jìn)入醫(yī)保范疇，那么，有效地治療AD和VD可能就成為許多中低收入者難以逾越的門(mén)檻。文冠果是我國(guó)特有植物，國(guó)外僅有引種記錄沒(méi)有資源儲(chǔ)量。本項(xiàng)目利用原本為廢棄物的文冠果果皮，原料豐富且價(jià)格低廉。前期工作表明，文冠果果皮有效部位的提取工藝相對(duì)簡(jiǎn)化，使用劑量小(單體組分為μg級(jí)，粗提取物為mg級(jí))，藥效強(qiáng)，重現(xiàn)性好。據(jù)小試過(guò)程測(cè)算最終價(jià)格（含銷(xiāo)售成本），每個(gè)患者日用藥費(fèi)不超過(guò)10元，年用藥費(fèi)不超過(guò)3,000元，這與前述上海市相近藥物的當(dāng)前承載水平相比，仍有日藥費(fèi)支出的顯著降低。同時(shí)，本項(xiàng)目的最終成果如果可以成為藥品，即使僅覆蓋全國(guó)1%的適應(yīng)癥患者群體，市場(chǎng)規(guī)模也可達(dá)到1.5～1.8億元，如果還能夠用于智力低下兒童的話，市場(chǎng)規(guī)模可以翻倍。所以，在合理的藥效/價(jià)格條件下，應(yīng)當(dāng)具有很強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力；在資源管理排他性條件下，應(yīng)當(dāng)具有原料利用的壟斷優(yōu)勢(shì)。文冠果是我國(guó)三北地區(qū)優(yōu)良的生態(tài)防護(hù)樹(shù)種，但由于資源利用的途徑不多，目前人們種植管護(hù)的積極性不高，本項(xiàng)目一旦研究成功，僅原料一項(xiàng)即可使當(dāng)?shù)厝罕姭@得額外的收益，并直接促進(jìn)其果實(shí)利用向深度和廣度進(jìn)軍，同時(shí)產(chǎn)業(yè)鏈條的偶聯(lián)必然推動(dòng)林木種植面積的擴(kuò)大，在為三北邊遠(yuǎn)貧困地區(qū)創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)發(fā)展?jié)摿Φ耐瑫r(shí)，亦能有效地改善當(dāng)?shù)厣鷳B(tài)環(huán)境。六、風(fēng)險(xiǎn)分析，含技術(shù)、市場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)分析等本項(xiàng)目前期工作基礎(chǔ)扎實(shí)，已申請(qǐng)并授權(quán)多項(xiàng)專(zhuān)利，發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。本課題涉及植物化學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)等學(xué)科，利用化合物結(jié)構(gòu)修飾及改造、藥物體外活性篩選及體內(nèi)藥理活性測(cè)試等實(shí)驗(yàn)技術(shù)，涉及到的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)技術(shù)比較成熟可靠。課題組成員中包括了經(jīng)驗(yàn)豐富的植物學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)科研人員，以及中科院沈陽(yáng)應(yīng)用生態(tài)所在文冠果方面多年的研究積累和雄厚的專(zhuān)家技術(shù)支持，因此完全可以化解技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)?；诶梦墓诠_(kāi)發(fā)國(guó)家1類(lèi)新中藥“遺尿停”的歷程和經(jīng)驗(yàn)，生物柴油加工廢棄物文冠果果皮的豐富資源，以及抗老年癡呆藥物在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上的巨大需求，本項(xiàng)目在市場(chǎng)方面沒(méi)有大的風(fēng)險(xiǎn)存在。文冠果樹(shù)第三年開(kāi)始結(jié)果，產(chǎn)量每年以10%的速度遞增，第10年進(jìn)入盛果期，可以保持60年，平均畝產(chǎn)果殼40公斤，產(chǎn)果籽40公斤。目前，興安盟文冠生物質(zhì)能源開(kāi)發(fā)有限公司已與中科院沈陽(yáng)應(yīng)用生態(tài)所簽定了合作協(xié)議書(shū)，共同開(kāi)發(fā)文冠果皮治療老年癡呆癥創(chuàng)新藥物，項(xiàng)