肥胖和糖尿病患者的研究的模型課件

肥胖和糖尿病患者的研究的模型肥胖和糖尿病患者的研究的模型Datafrom

WHO.int5Nov.2009.Zimmetetal.2003,DiabMed20,693–702無數(shù)據<7.515-22.5

7.5-15

22.5-3030-37.537.5-4545-52.552.5-6060-67.5

67.5-7575-82.5

>82.5‰25.0M39.7M↑59%10.4M19.7M↑88%13.6M26.9M↑98%38.2M44.2M↑16%18.2M35.9M↑97%1.1M1.7M↑59%81.8M156.1M↑91%

全球糖尿病的流行病學現(xiàn)狀全球患病人數(shù):2003:1.89億

2025:3.24億72%前言無數(shù)據<7.515-22.5

7.5-15

22.5-301型糖尿?。═1DM，type1diabetesmellitus）約占5%β細胞破壞2型糖尿?。═2DM，type2diabetesmellitus）占90%以上胰島素抵抗伴胰島素分泌不足

妊娠性糖尿?。℅DM，gestationaldiabetesmellitus）約占2%妊娠中發(fā)生其它類型糖尿病占2~3%繼發(fā)性

美國糖尿病學會將糖尿病分為四類：其中，T2DM發(fā)病范圍最廣，對健康危害更大1型糖尿病（T1DM，type1diabetesmel胰島素抵抗遺傳易感性,肥胖，西式生活方式2型糖尿病IRβ-細胞功能缺陷

肥胖是造成T2DM的重要誘因Wangetal.2015,DiabetesResClinPr107,424-432胰島素遺傳易感性,2型糖尿病IRβ-細胞功能肥胖是造成TYangetal.2010,NEnglJMed362,1090-1101在中國有2億人口超重、1億肥胖人口5-10%的青少年肥胖肥胖人口正以每年30-50%的速度增長成人中大概有10%的人口患有糖尿病

中國已進入肥胖時代基于對人類肥胖及糖尿病等代謝疾病機制的解析與藥物研發(fā)的迫切需求，各種動物模型被廣泛用來研究人類疾病的發(fā)生發(fā)展機制、藥物篩選以及治療評價等Yangetal.2010,NEnglJMed常用模式動物

小鼠Mouse線蟲C.elegans斑馬魚Zebrafish

大鼠Rat

猴Monkey

豬Pig豚鼠Guineapig

果蠅Drosophila常用模式動物小鼠線蟲斑馬魚大鼠猴豬豚鼠果蠅目前我國分別在北京、上海、南京、武漢等地建成多個模式動物基地：嚙齒類實驗動物種子中心（北京中心、上海分中心）國家小鼠遺傳資源中心（南京大學模式動物研究所）南京模式動物資源庫（南京大學模式動物研究所）實驗靈長類種質資源中心（軍事醫(yī)學科學院-北京）國家斑馬魚資源中心（中國科學院水生所-武漢）實驗用小型豬種質資源基地實驗用比格犬種源基地等目前我國分別在北京、上海、南京、武漢等地建成多個模式動物基地肥胖與糖尿病動物模型肥胖2型糖尿病飲食誘導轉基因動物氨基酸缺乏高脂飲食動物高糖飲食基因敲除動物基因敲入動物

1型糖尿病自發(fā)遺傳性（基因工程鼠）鏈脲佐菌素（STZ）等NOD小鼠其它營養(yǎng)干預ob/ob小鼠db/db小鼠

BB大鼠等化學藥物處理生物活性物質肥胖與糖尿病動物模型肥胖2型糖尿飲食誘導轉基因動物氨基酸缺乏肥胖動物模型

飲食誘導小鼠肥胖模型遺傳誘導小鼠肥胖模型轉基因小鼠高脂飲食誘導單基因突變小鼠肥胖模型基因敲除高糖飲食誘導

致死黃色突變（Ay）小鼠基因敲入高蛋白飲食誘導

瘦素信號突變小鼠其它營養(yǎng)素誘導ob/ob小鼠db/db小鼠多基因突變小鼠肥胖模型

新西蘭肥胖（NZO）小鼠TsumuraSuzuki肥胖糖尿?。═SOD）小鼠M16小鼠表1.小鼠肥胖研究模型肥胖動物模型飲食誘導小鼠肥胖模型遺傳誘導小鼠肥胖模型飲食誘導的小鼠肥胖模型

高脂誘導小鼠肥胖模型高脂飲食喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠8-16周，可以導致明顯的小鼠肥胖表型，研究肥胖的經典動物模型NCDHFDabNCDHFDFei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884NCD：normalchowdiet基礎日糧飲食HFD：highfatdiet高脂肪含量飲食飲食誘導的小鼠肥胖模型高脂誘導小鼠肥胖模型高脂飲食喂養(yǎng)CTappy&Le2010,PhysiolRev90,23–46.

高糖飲食誘導的肥胖CTHG高糖飲食的小鼠肥胖模型Tappy&Le2010,PhysiolRev9

其它飲食因素誘導的肥胖梭狀芽胞桿菌致肥胖發(fā)生通過特定腸道菌群的飼喂也能產生無菌小鼠肥胖模型，但致肥胖特定菌屬有待進一步發(fā)現(xiàn)和鑒定，此方法尚未被普遍使用Wotingetal.2014,mBio5,e01530-14其它飲食因素誘導的肥胖梭狀芽胞桿菌致肥胖發(fā)生通過特定腸道遺傳誘導小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠是經典的肥胖動物模型，是目前文獻中使用較多的動物模型ob/obWTdb/dbWTab遺傳誘導小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob

黃色突變（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一種單基因突變誘導的小鼠肥胖模型。Ay突變小鼠，黃色被毛，肥胖表型Edwardetal.1994,PNAS91,2562-66黃色突變（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一種單基因突變誘導FTOisanAlkB-like2-oxoglutarate–dependentnucleicaciddemethylaseWTFto-Tg50umMalemiceChurchetal.2010,NatureGenetics

基因敲入小鼠肥胖模型轉基因小鼠肥胖模型WTFto-Tg50umMalemiceChurcheKongetal.2014,Cell158,69–83ab

基因敲除小鼠肥胖模型Kongetal.2014,Cell158,69Malhotraetal.2015,Autophagy1,145-154POMC神經元自噬缺陷小鼠在高脂日糧下加重肥胖表型ba

下丘腦特異性基因敲除小鼠肥胖模型Malhotraetal.2015,Autophag下丘腦內質網應激（ERstress）是產生瘦素抵抗的致病因素。下丘腦POMC神經元Mfn2基因特異性敲除誘發(fā)肥胖、降低瘦素敏感性Schneebergeretal.2013,Cell155,172–187

下丘腦特異性基因敲除小鼠肥胖模型下丘腦內質網應激（ERstress）是產生瘦素抵抗的致病因脂肪組織特異性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰島素敏感性abZhangetal.2009,PNAS106,19860-65.

脂肪特異性基因敲除抑制小鼠肥胖模型脂肪組織特異性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰島素敏感性

果蠅-研究人類肥胖的新模型1.果蠅被用于篩選和鑒定新的肥胖相關基因2.果蠅是良好的研究攝食行為與能量代謝的模型3.果蠅是研究代謝穩(wěn)態(tài)與營養(yǎng)感應信號通路，進而闡明肥胖發(fā)生機制的極佳模型其它肥胖動物模型果蠅-研究人類肥胖的新模型1.果蠅被用于篩選和鑒定新的Liuetal.2012,IntJObes36,1529–1536過表達人源SP1的轉基因果蠅機體甘油三酯含量顯著增多abLiuetal.2012,IntJObes36Al-Anzietal.2009,Neuron63,329–341WTTg抑制c673a-Gal4神經元活性促進脂質積累

轉基因果蠅肥胖模型Al-Anzietal.2009,Neuron63Lean:normaldiet;Obese:high-fat/high-fructosedietPawaretal.2015,Obesity23,399-407

高脂/高糖誘導的肥胖豬模型abLean:normaldiet;Pawaretal.

日糧誘導的斑馬魚肥胖模型Okaetal.2010,BMCPhysiol10,21ControlOver-feeding斑馬魚肝臟油紅染色顯示，經過8周的過量飲食導致脂質積累加劇，出現(xiàn)肥胖表型日糧誘導的斑馬魚肥胖模型Okaetal.2010,**bControl:Over-feeding:aLeanObese過量飼喂斑馬魚導致肥胖與肝纖維化表型Forn-Cunietal.2015,JEndocrinol224,159–170**bControl:Over-feeding:aLeanO

秀麗隱桿線蟲也可作為肥胖研究模型秀麗隱桿線蟲中脂肪調控代謝通路與哺乳動物之間非常保守，適合用于研究人類肥胖相關基因及其信號通路研究Jones&Ashrafi2009,DisMod&Mech2,224-229秀麗隱桿線蟲也可作為肥胖研究模型秀麗隱桿線蟲中脂肪JoneT1DM動物模型模型類別內容特點應用高劑量STZ藥物誘導模型單次靜脈或腹腔注射100-200mg/kgβ-細胞團嚴重受損藥物與胰腺移植治療急性糖尿病模型Alloxan藥物誘導模型單次靜脈或腹腔注射30-150mg/kgβ-細胞自免疫損傷伴有高血糖低劑量STZ藥物誘導模型20-40mg/kg連續(xù)注射5天β-細胞團輕度受損伴有高血糖β-細胞修復模型CoxsackieB病毒病毒誘導模型病毒感染致β-細胞損傷研究病毒感染在T1DM發(fā)生發(fā)展過程的作用腦心肌炎病毒病毒誘導模型Kilham病毒病毒誘導模型NOD小鼠自發(fā)遺傳性模型自發(fā)非肥胖型T1DM模型β-細胞自免疫損傷伴有高血糖T1DM治療及其發(fā)生發(fā)展的機制研究模型BB大鼠自發(fā)遺傳性模型加拿大BioBreeding實驗室于1974年首次發(fā)現(xiàn)KDP大鼠自發(fā)遺傳性模型Lew.1AR.1大鼠自發(fā)遺傳性模型Akita小鼠遺傳突變模型Insulin-2基因突變致胰島素分泌失調β-細胞團嚴重受損胰腺移植治療急性糖尿病模型表2.T1DM動物模型T1DM動物模型模型類別內容特點應用高劑量STZ藥物誘導模型PubMed檢索各種T1DM動物模型使用頻次動物模型檢索使用關鍵詞文獻頻次STZ誘導模型Streptozotocinandtype1diabetes2056Alloxan誘導模型Alloxanandtype1diabetes200病毒誘導模型Virally-inducedtype1diabetes27NOD小鼠NODmiceandtype1diabetes3910BB大鼠BBratandtype1diabetes973KDP大鼠KDPratandtype1diabetes10LEW.1AR1大鼠LEW.1AR1-iddmratandtype1diabetes13Akita小鼠Akitamiceandtype1diabetes103數(shù)據統(tǒng)計截至PubMed檢索各種T1DM動物模型使用頻次動物模型檢索使

藥物誘導T1DM模型

鏈脲佐菌素（STZ）是一種抗菌及抗腫瘤藥物，其導致糖尿病是由于β

細胞通過葡萄糖轉運蛋白2（GLUT2）攝入后減少NAD+的細胞水平，從而導致β細胞壞死。一般認為，大劑量（40-90mg/kg）的STZ腹腔或靜脈注射可直接破壞胰島β細胞，多次小劑量（20mg/kg）注射可能通過自免疫機制使β細胞不斷破壞而致糖尿病。該方法由Like&Rossini在1976年建立，發(fā)表于Science雜志。STZ糖尿病與人T1DM有許多相似之處，且模型穩(wěn)定，是研究T1DM較好模型，被廣泛使用。

四氧嘧啶（Alloxan）可選擇性使β細胞很快損害而產生高血糖。一般給動物單次靜脈或腹腔注射30~150mg/kg，使β細胞受損傷同時，還可造成肝腎組織損傷，注射24h后出現(xiàn)持續(xù)性高血糖，類似T1DM。藥物誘導T1DM模型鏈脲佐菌素（STZ）是一種抗單次注射高劑量（180mg/kg）的STZ誘導的急性T1DM糖尿病模型研究了T1DM易感基因一氧化氮合酶（Nos2,NitricOxideSynthase2）在急性糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中的作用，但結果顯示STZ誘導β細胞急性受損的T1DM可能與Nos2表達無關。Gonzalezetal.2003,Diabetologia46,1291–1295單次注射高劑量（180mg/kg）的STZ誘導的急性T1D低劑量的STZ注射誘導的T1DM模型常用于β-細胞修復治療研究。腹腔注射50mg/kg的STZ誘導T1DM小鼠模型研究了過表達CD39能夠保護胰島的功能Chiaetal.2013,Diabetes62,2026–2035H&EInsulinWTCD39-Tg低劑量的STZ注射誘導的T1DM模型常用于β-細胞修復治療研SaiVarsha

etal.2015,Nutrition31,214–222腹腔注射35mg/kg的STZ誘導T1DM大鼠模型研究了VK1通過抑制NF-kB和iNOS緩解T1DM的作用ControlSTZSTZ+VK1SaiVarshaetal.2015,Nutrit從大量文獻報道來看，Alloxan誘導的T1DM動物模型常用于治療急性糖尿病的藥物篩選模型，及其它們改善T1DM的可能機理研究。Novoselovaetal.2016,IntImmunopharmacol12,24-31從大量文獻報道來看，Alloxan誘導的T1DM動物模型常用

自發(fā)遺傳性T1DM模型NOD（nonobesitydiabetes）小鼠是1980年Makino等從CTS小鼠中通過近親交配選擇繁殖獲得的一種純系自發(fā)NOD小鼠，與人類T1DM有許多共同特性，是由許多疾病易感性或抵抗基因控制的。目前廣泛應用于T1DM動物模型，多用于T1DM治療及其發(fā)生發(fā)展的機制研究Jayasimhanetal.2014,ClinicalScience126,1-18自發(fā)遺傳性T1DM模型NOD（nonobesitydiTanetal.2014,Diabetes63,2761-75利用NOD自發(fā)遺傳性小鼠T1DM模型研究了白介素1受體相關激酶M（IRAK,Interleukin-1receptor–associatedkinaseM）在T1DM發(fā)生發(fā)展中的作用，并證明IRAK的缺失加重了NOD小鼠T1DM表型Tanetal.2014,Diabetes63,BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太華BioBreeding實驗室首次發(fā)現(xiàn)而命名的自發(fā)性遺傳性糖尿病動物模型，有β-細胞自免疫損傷伴有高血糖表型，能模擬T1DM的自然發(fā)病、病程發(fā)展和轉歸。是人類T1DM的理想模型。Jocobetal.1992,Naturegenetics2,56-60BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太Yokoietal.2002,Naturegenetics

KDP（Komedadiabetes-prone）大鼠是由易感基因座Iddm/kdp1自發(fā)突變導致的遺傳性T1DM模型。本研究以KDP大鼠為模型研究發(fā)現(xiàn)，Cblb基因負調控自免疫功能，與人類自免疫相關疾病包括T1DM密切相關Yokoietal.2002,NaturegeneLenzenetal.2001,Diabetologia44,1189-96大鼠表現(xiàn)出胰島炎癥及β-細胞自免疫損，在8-9周左右即顯現(xiàn)T1DM表型，與NOD小鼠與BB大鼠類似，可用于T1DM治療及其發(fā)生發(fā)展的機制研究模型Lenzenetal.2001,Diabetolog

遺傳突變T1DM模型Akita小鼠來源于C57BL/6NSlc小鼠基因Insulin2突變株與C57BL/6小鼠野生株交配產生的遺傳性β-細胞團嚴重受損及胰島素分泌失調小鼠模型?？捎糜谝认僖浦仓委熂毙訲1DM動物模型Yoshiokaetal.1997,Diabetes46,887-894遺傳突變T1DM模型Akita小鼠來源于C57BL/6NS模型類別內容特點應用胰腺切除大鼠手術誘導模型β-細胞自免疫損傷伴有高血糖β-細胞對T2DM發(fā)病作用的研究模型STZ處理的大鼠藥物誘導模型高脂飲食小鼠飲食誘導模型高脂肪日糧飼喂16周肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖肥胖、胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病理與機理研究模型Lepob/ob小鼠單基因自發(fā)遺傳Leptin信號缺陷肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖Leprdb/db小鼠單基因自發(fā)遺傳ZDF大鼠單基因自發(fā)遺傳TallHo/Jng小鼠多基因自發(fā)遺傳多基因遺傳修飾肥胖模型肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖T2DM病理特征、胰島素抵抗治療模型KK-Ay小鼠多基因自發(fā)遺傳NZO小鼠多基因自發(fā)遺傳OLETF大鼠多基因自發(fā)遺傳輕度肥胖、高胰島素胰島素抵抗治療模型G/K大鼠多基因自發(fā)遺傳非肥胖型β-細胞功能缺陷伴有高血糖，非肥胖型β-細胞功能修復治療模型基因敲除動物轉基因動物模型全身或組織特異性缺失功能基因（如自噬基因Atg7等）肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病例與機理研究模型基因敲入動物轉基因動物模型全身或組織特異性敲入功能基因（如泛素連接酶MG53等）T2DM動物模型表3.T2DM動物模型模型類別內容特點應用胰腺切除大鼠手術誘導模型β-細胞自免疫損動物模型檢索使用關鍵詞文獻頻次STZ處理的大鼠Streptozotocinandtype2diabetes1623高脂飲食小鼠highfatdietandtype2diabetesorinsulinresistence3091Lepob/ob小鼠ob/obmiceandtype2diabetesorinsulinresistence529Leprdb/db小鼠db/dbmiceandtype2diabetesorinsulinresistence1413ZDF大鼠ZDFratandtype2diabetesorinsulinresistence559TallHo/Jng小鼠TallHo/Jngmiceandtype2diabetesorinsulinresistence6KK-Ay小鼠KK-Aymiceandtype2diabetesorinsulinresistence167NZO小鼠NZOmiceandtype2diabetesorinsulinresistence84OLETF大鼠OLETFratandtype2diabetesorinsulinresistence68G/K大鼠G/Kratandtype2diabetesorinsulinresistence46PubMed檢索各種T2DM動物模型使用頻次數(shù)據統(tǒng)計截至動物模型檢索使用關鍵詞文獻頻次STZ處理的大鼠Strepto

低劑量STZ注射結合高脂飲食誘導T2DM模型Mansoretal.2013,CardiovascDiabetol12,136高脂日糧飼喂8周，結合低劑量（15–25mg/kg）STZ注射可誘導大鼠T2DM動物模型。該模型相比純高脂飲食誘導T2DM周期縮短，且高脂飼料造成外周組織對胰島素不敏感，加之STZ破壞一部分胰島B細胞功能，因此比較接近于人類T2DM。STZ處理誘導T2DM模型低劑量STZ注射結合高脂飲食誘導T2DM模型Mansor

高脂飲食誘導T2DM模型NCDHFDNCD：normalchowdiet基礎日糧飲食HFD：highfatdiet高脂肪含量飲食abNCDHFD高脂日糧飼喂小鼠16周，在產生肥胖表型的同時導致胰島素抵抗，類似T2DM動物模型。該模型操作簡便，但周期較長Fei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884飲食誘導T2DM模型高脂飲食誘導T2DM模型NCDHFDNCD：normal

高糖飲食誘導T2DM模型Bessesen2001,JNutr131,2782S–86S高糖飲食誘導可導致機體胰島素抵抗，也是一種操作簡便，但周期較長的誘導模型高糖飲食誘導T2DM模型Bessesen2001,J

小分子活性物質改善T2DM模型AdipoRagonistAdipoRon改善db/db小鼠模型胰島素抵抗。一類新的改善胰島素敏感性的方法。Okada-Iwabuetal.2013,Nature503,493-499ab小分子活性物質改善T2DM模型AdipoRagonistC?téetal.2015,Naturemedicine21,498-505

生物活性物質改善T2DM模型白藜蘆醇通過抑制一種去乙?；窼IRT1活性介導改善胰島素抵抗abbResveratrol白藜蘆醇C?téetal.2015,NaturemedXiaoetal.2011,Diabetes60,746-756

亮氨酸缺乏提高胰島素敏感性模型小鼠飼喂缺Leu日糧7天可改善胰島素敏感性。這一模型操作簡單，周期短?？勺鳛橐葝u素敏感性調控關鍵基因的研究模型Xiaoetal.2011,Diabetes60,MiRNA誘發(fā)的T2DM模型miR-29通過微調FOXA2表達，激活PPARGC1A,HMGCS2和ABHD5等脂質代謝基因的表達Kurtzetal.2014,Diabetes63,3141–3148

MiRNA誘發(fā)方法是一種新的T2DM動物模型，但是報道較少，更多致T2DM的功能性miRNAs有待鑒定MiRNA誘發(fā)的T2DM模型miR-29通過微調FOXA2自發(fā)性T2DM模型T2DM小鼠模型肥胖型T2DM大鼠非肥胖型T2DM大鼠ob/ob小鼠ZDF大鼠G/K大鼠db/db小鼠SDT大鼠KK小鼠OLETF大鼠NSY小鼠Wistar肥胖大鼠自發(fā)性T2DM模型T2DM小鼠模型肥胖型T2DM大鼠非肥胖型Wangetal.2014,CurrentDiabetesReviews10,131-145

自發(fā)性ob/ob與db/db小鼠T2DM模型abLeptin信號的阻斷導致采食提高，產熱下降，從而產生肥胖、胰島素抵抗的T2DM表型。ob/ob與db/db模型已廣泛用于肥胖、胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病理與機理研究模型Wangetal.2014,CurrentDiab

自發(fā)性ZDF和OLETF大鼠肥胖型T2DM模型ZDF大鼠T2DM模型特征：ZDF大鼠由于瘦索受體突變導致多食、肥胖，同時伴有高血糖、高胰島素血癥、高脂血癥、中度高血壓。較接近于人的胰島素抵抗同時伴有高血壓的患者，可作為研究肥胖、胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病理與機理研究模型OLETF大鼠T2DM模型特征：輕度肥胖、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥。高齡大鼠胰腺呈纖維樣變化，并可出現(xiàn)腎臟病變。常用于胰島素抵抗治療模型自發(fā)性ZDF和OLETF大鼠肥胖型T2DM模型ZDF大鼠T

自發(fā)性G/K大鼠非肥胖型T2DM模型特征參數(shù)G/K大鼠糖尿病人胰島素對葡萄糖應答下降下降GPDH活性下降下降GLUT2活性下降下降IRS2活性下降下降脂質代謝提高提高系統(tǒng)性炎癥提高提高Akashetal.2013,CurrentDiabetesReviews9,1-10G/K大鼠特點是高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗出現(xiàn)早。其發(fā)病機制可能是骨骼的糖元合成酶不能有效地將多余的葡萄糖轉化為糖元貯存起來，從而使動物出現(xiàn)高血糖表4.G/K大鼠與糖尿病人的參數(shù)比較自發(fā)性G/K大鼠非肥胖型T2DM模型特征參數(shù)G/K大鼠糖尿Songetal.2013,Nature494,375-381ab小鼠模型ITT轉基因T2DM模型

基因敲入胰島素抵抗模型Songetal.2013,Nature494,血管內皮生長因子B（VEGF-B，vascularendothelialgrowthfactor）缺失改善胰島素敏感性和提高葡萄糖耐受

基因敲除提高胰島素敏感性Hagbergetal.2012,Nature490,426-432.aITTbITT血管內皮生長因子B（VEGF-B，vascularend顆粒蛋白前體(PGRN，progranulin）一種受TNF-a和地塞松誘導產生的脂肪細胞因子。Matsubaraetal.2012,CellMetabo15,38–50.

負調控胰島素敏感性的關鍵基因顆粒蛋白前體(PGRN，progranulin）一種受T其它T2DM動物模型

豬被認為是研究人類T2DM的經典模型Torres-Rovira等（2012）建立了高脂誘導的伊比利亞豬(Iberianpig)T2DM模型：富含飽和脂肪酸的日糧飼喂三個月（動物采食4.5kg/animal/day）；對照組飼喂基礎日糧，控制采食（2kg/animal/day）。高脂組豬產生肥胖、脂代謝失調、胰島素抵抗和葡萄糖耐受下降等T2DM表型Torres-Roviraetal.2012,ScientificWorldJ

其它T2DM動物模型豬被認為是研究人類T2DM的經典模型表達顯性負效應葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPRdn）的轉基因工程豬可作為糖尿病研究的動物模型表達顯性負效應葡萄糖依賴性

果蠅也是研究T2DM的良好模型表5.常用的果蠅糖尿病模型飲食處理/遺傳表型參考文獻高糖日糧高血糖肥胖Musselmanetal.2011胰島素抵抗高脂日糧肥胖胰島素功能失調葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調Birseetal.2010降低心肌收縮心肌脂質積累胰島素信號突變肥胖高血糖神經功能破壞Murillo-Maldonadoetal.2011減少膽堿酯酶活性TOR信號高激活神經變性

抑制自噬Wangetal.2009果蠅也是研究T2DM的良好模型表5.常用的果蠅糖尿病模型利用高糖飲食誘導的胰島素抵抗的果蠅模型研究發(fā)現(xiàn)，調控果蠅胰島素抵抗的分子機制與人類似，兩物種間代謝通路保守。Pasco&Léopold2012,PLoSone7,e36583利用高糖飲食誘導的胰島素抵抗的果蠅模型研究發(fā)現(xiàn)，調控果蠅胰島果蠅取材、操作方便，且與哺乳動物的脂質相關代謝基因保守性強，可用來研究T2DM相關候選基因的功能Kawasakietal.2015,JDiabetesRes果蠅取材、操作方便，且與Kawasakietal.20

斑馬魚可作為T2DM的模型斑馬魚全基因組測序完成，且基因編輯技術如TALEN和CRISPR-Cas技術已成功用于斑馬魚，使其將成為研究人類T2DM等代謝疾病的良好模型斑馬魚可作為T2DM的模型斑馬魚全基因組測序完成，且基因編

秀麗隱桿線蟲已用于研究T2DM模型秀麗隱桿線蟲的胰島素抵抗模型已被用于細胞信號通路中關鍵基因功能的研究Hanoveretal.2005,PNAS102,11266-271秀麗隱桿線蟲已用于研究T2DM模型秀麗隱桿線蟲的胰島素抵抗

豚鼠T2DM的模型Podell等通過高脂高糖（HFHC）日糧飼喂8周，結合進行低劑量（200mg/kg）STZ注射建立了豚鼠T2DM模型Podelletal.2014,AmJPathol184豚鼠T2DM的模型Podell等通過高脂高糖（HFHC）日Cats模型ab貓胰島HE染色：糖尿病貓模型胰島淀粉樣變性Nelson&Reusch2014,JEndocrinol222,T1–T9

狗和貓也可作為T2DM動物模型Cats模型ab貓胰島HE染色：糖尿病貓模型Nelson&國內學者成功建立了Cas9靶向敲除靈長類動物（食蟹猴）關鍵基因的技術平臺，將有助于靈長類動物T2DM模型的開發(fā)

靈長類動物（猴）或將成為T2DM研究的動物模型aabNiu

etal.2014,Cell156,836–843國內學者成功建立了Cas9靶向敲除靈長類靈長類動物（猴）或

誘導型肥胖與糖尿病動物模型的途徑很多，有些手段、方法、干預因素、衡量標準等不確定。最常用且穩(wěn)定的誘導模型為高脂飲食小鼠模型，但其周期較長。因此，有必要開發(fā)周期短、高效且穩(wěn)定的飲食誘導動物模型高脂/糖等飲食誘導的肥胖與糖尿病動物模型均采用混合的營養(yǎng)成分，開發(fā)特定種類的營養(yǎng)素（如特異性脂肪酸、糖類或鐵等微量元素）的誘導條件可能使模型更加穩(wěn)定結論與展望

開發(fā)高效且穩(wěn)定的飲食誘導模型誘導型肥胖與糖尿病動物模型的途徑很多，有些手段、方

自發(fā)遺傳性肥胖與糖尿病動物(大鼠或小鼠)模型穩(wěn)定，但群體小、價格較貴；應建立健全自發(fā)遺傳性嚙齒類動物模型資源中心從轉基因動物模型來看，嚙齒類動物生命周期短，遺傳及環(huán)境條件易于被人類控制，廣泛用于藥物療效觀察、生化及病理方面研究對人群分型研究基礎上篩選并鑒定的肥胖與糖尿病候選相關基因，可采用建立轉基因果蠅或斑馬魚等模式動物的方法進行研究，更顯高效、方便

建立健全遺傳及轉基因模式動物資源庫自發(fā)遺傳性肥胖與糖尿病動物(大鼠或小鼠)模型穩(wěn)定，但群

靈長類動物與人類進化近似，可用于糖尿病病因學及遺傳學等方面研究，但技術平臺并不完善且價格昂貴對肥胖與糖尿病的病理病因、遺傳學及發(fā)生發(fā)展的代謝通路等不同方向的研究應合理選擇動物模型及其模式動物，除嚙齒類動物，應建立果蠅、斑馬魚、豬和猴等模式動物模型,實現(xiàn)多模型互補研究

開發(fā)更接近人類代謝特點的靈長類動物模型靈長類動物與人類進化近似，可用于糖尿病病因學及遺傳學等

建立與人類活動特征相吻合的動物模型

人類肥胖與糖尿病等代謝疾病往往與個體的遺傳、飲食及行為活動等環(huán)境因素密切聯(lián)系，為更切實反應人類疾病的發(fā)病機理，應建立與人類活動特征相吻合的動物模型，如表達致病基因小鼠飼喂高脂飲食，同時減少其活動；或者飼喂改善疾病的飲食結合增加小鼠運動的模型等。建立與人類活動特征相吻合的動物模型人類肥胖與糖尿病等肥胖和糖尿病患者的研究的模型肥胖和糖尿病患者的研究的模型Datafrom

WHO.int5Nov.2009.Zimmetetal.2003,DiabMed20,693–702無數(shù)據<7.515-22.5

7.5-15

22.5-3030-37.537.5-4545-52.552.5-6060-67.5

67.5-7575-82.5

>82.5‰25.0M39.7M↑59%10.4M19.7M↑88%13.6M26.9M↑98%38.2M44.2M↑16%18.2M35.9M↑97%1.1M1.7M↑59%81.8M156.1M↑91%

全球糖尿病的流行病學現(xiàn)狀全球患病人數(shù):2003:1.89億

2025:3.24億72%前言無數(shù)據<7.515-22.5

7.5-15

22.5-301型糖尿?。═1DM，type1diabetesmellitus）約占5%β細胞破壞2型糖尿病（T2DM，type2diabetesmellitus）占90%以上胰島素抵抗伴胰島素分泌不足

妊娠性糖尿?。℅DM，gestationaldiabetesmellitus）約占2%妊娠中發(fā)生其它類型糖尿病占2~3%繼發(fā)性

美國糖尿病學會將糖尿病分為四類：其中，T2DM發(fā)病范圍最廣，對健康危害更大1型糖尿?。═1DM，type1diabetesmel胰島素抵抗遺傳易感性,肥胖，西式生活方式2型糖尿病IRβ-細胞功能缺陷

肥胖是造成T2DM的重要誘因Wangetal.2015,DiabetesResClinPr107,424-432胰島素遺傳易感性,2型糖尿病IRβ-細胞功能肥胖是造成TYangetal.2010,NEnglJMed362,1090-1101在中國有2億人口超重、1億肥胖人口5-10%的青少年肥胖肥胖人口正以每年30-50%的速度增長成人中大概有10%的人口患有糖尿病

中國已進入肥胖時代基于對人類肥胖及糖尿病等代謝疾病機制的解析與藥物研發(fā)的迫切需求，各種動物模型被廣泛用來研究人類疾病的發(fā)生發(fā)展機制、藥物篩選以及治療評價等Yangetal.2010,NEnglJMed常用模式動物

小鼠Mouse線蟲C.elegans斑馬魚Zebrafish

大鼠Rat

猴Monkey

豬Pig豚鼠Guineapig

果蠅Drosophila常用模式動物小鼠線蟲斑馬魚大鼠猴豬豚鼠果蠅目前我國分別在北京、上海、南京、武漢等地建成多個模式動物基地：嚙齒類實驗動物種子中心（北京中心、上海分中心）國家小鼠遺傳資源中心（南京大學模式動物研究所）南京模式動物資源庫（南京大學模式動物研究所）實驗靈長類種質資源中心（軍事醫(yī)學科學院-北京）國家斑馬魚資源中心（中國科學院水生所-武漢）實驗用小型豬種質資源基地實驗用比格犬種源基地等目前我國分別在北京、上海、南京、武漢等地建成多個模式動物基地肥胖與糖尿病動物模型肥胖2型糖尿病飲食誘導轉基因動物氨基酸缺乏高脂飲食動物高糖飲食基因敲除動物基因敲入動物

1型糖尿病自發(fā)遺傳性（基因工程鼠）鏈脲佐菌素（STZ）等NOD小鼠其它營養(yǎng)干預ob/ob小鼠db/db小鼠

BB大鼠等化學藥物處理生物活性物質肥胖與糖尿病動物模型肥胖2型糖尿飲食誘導轉基因動物氨基酸缺乏肥胖動物模型

飲食誘導小鼠肥胖模型遺傳誘導小鼠肥胖模型轉基因小鼠高脂飲食誘導單基因突變小鼠肥胖模型基因敲除高糖飲食誘導

致死黃色突變（Ay）小鼠基因敲入高蛋白飲食誘導

瘦素信號突變小鼠其它營養(yǎng)素誘導ob/ob小鼠db/db小鼠多基因突變小鼠肥胖模型

新西蘭肥胖（NZO）小鼠TsumuraSuzuki肥胖糖尿病（TSOD）小鼠M16小鼠表1.小鼠肥胖研究模型肥胖動物模型飲食誘導小鼠肥胖模型遺傳誘導小鼠肥胖模型飲食誘導的小鼠肥胖模型

高脂誘導小鼠肥胖模型高脂飲食喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠8-16周，可以導致明顯的小鼠肥胖表型，研究肥胖的經典動物模型NCDHFDabNCDHFDFei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884NCD：normalchowdiet基礎日糧飲食HFD：highfatdiet高脂肪含量飲食飲食誘導的小鼠肥胖模型高脂誘導小鼠肥胖模型高脂飲食喂養(yǎng)CTappy&Le2010,PhysiolRev90,23–46.

高糖飲食誘導的肥胖CTHG高糖飲食的小鼠肥胖模型Tappy&Le2010,PhysiolRev9

其它飲食因素誘導的肥胖梭狀芽胞桿菌致肥胖發(fā)生通過特定腸道菌群的飼喂也能產生無菌小鼠肥胖模型，但致肥胖特定菌屬有待進一步發(fā)現(xiàn)和鑒定，此方法尚未被普遍使用Wotingetal.2014,mBio5,e01530-14其它飲食因素誘導的肥胖梭狀芽胞桿菌致肥胖發(fā)生通過特定腸道遺傳誘導小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠是經典的肥胖動物模型，是目前文獻中使用較多的動物模型ob/obWTdb/dbWTab遺傳誘導小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob

黃色突變（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一種單基因突變誘導的小鼠肥胖模型。Ay突變小鼠，黃色被毛，肥胖表型Edwardetal.1994,PNAS91,2562-66黃色突變（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一種單基因突變誘導FTOisanAlkB-like2-oxoglutarate–dependentnucleicaciddemethylaseWTFto-Tg50umMalemiceChurchetal.2010,NatureGenetics

基因敲入小鼠肥胖模型轉基因小鼠肥胖模型WTFto-Tg50umMalemiceChurcheKongetal.2014,Cell158,69–83ab

基因敲除小鼠肥胖模型Kongetal.2014,Cell158,69Malhotraetal.2015,Autophagy1,145-154POMC神經元自噬缺陷小鼠在高脂日糧下加重肥胖表型ba

下丘腦特異性基因敲除小鼠肥胖模型Malhotraetal.2015,Autophag下丘腦內質網應激（ERstress）是產生瘦素抵抗的致病因素。下丘腦POMC神經元Mfn2基因特異性敲除誘發(fā)肥胖、降低瘦素敏感性Schneebergeretal.2013,Cell155,172–187

下丘腦特異性基因敲除小鼠肥胖模型下丘腦內質網應激（ERstress）是產生瘦素抵抗的致病因脂肪組織特異性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰島素敏感性abZhangetal.2009,PNAS106,19860-65.

脂肪特異性基因敲除抑制小鼠肥胖模型脂肪組織特異性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰島素敏感性

果蠅-研究人類肥胖的新模型1.果蠅被用于篩選和鑒定新的肥胖相關基因2.果蠅是良好的研究攝食行為與能量代謝的模型3.果蠅是研究代謝穩(wěn)態(tài)與營養(yǎng)感應信號通路，進而闡明肥胖發(fā)生機制的極佳模型其它肥胖動物模型果蠅-研究人類肥胖的新模型1.果蠅被用于篩選和鑒定新的Liuetal.2012,IntJObes36,1529–1536過表達人源SP1的轉基因果蠅機體甘油三酯含量顯著增多abLiuetal.2012,IntJObes36Al-Anzietal.2009,Neuron63,329–341WTTg抑制c673a-Gal4神經元活性促進脂質積累

轉基因果蠅肥胖模型Al-Anzietal.2009,Neuron63Lean:normaldiet;Obese:high-fat/high-fructosedietPawaretal.2015,Obesity23,399-407

高脂/高糖誘導的肥胖豬模型abLean:normaldiet;Pawaretal.

日糧誘導的斑馬魚肥胖模型Okaetal.2010,BMCPhysiol10,21ControlOver-feeding斑馬魚肝臟油紅染色顯示，經過8周的過量飲食導致脂質積累加劇，出現(xiàn)肥胖表型日糧誘導的斑馬魚肥胖模型Okaetal.2010,**bControl:Over-feeding:aLeanObese過量飼喂斑馬魚導致肥胖與肝纖維化表型Forn-Cunietal.2015,JEndocrinol224,159–170**bControl:Over-feeding:aLeanO

秀麗隱桿線蟲也可作為肥胖研究模型秀麗隱桿線蟲中脂肪調控代謝通路與哺乳動物之間非常保守，適合用于研究人類肥胖相關基因及其信號通路研究Jones&Ashrafi2009,DisMod&Mech2,224-229秀麗隱桿線蟲也可作為肥胖研究模型秀麗隱桿線蟲中脂肪JoneT1DM動物模型模型類別內容特點應用高劑量STZ藥物誘導模型單次靜脈或腹腔注射100-200mg/kgβ-細胞團嚴重受損藥物與胰腺移植治療急性糖尿病模型Alloxan藥物誘導模型單次靜脈或腹腔注射30-150mg/kgβ-細胞自免疫損傷伴有高血糖低劑量STZ藥物誘導模型20-40mg/kg連續(xù)注射5天β-細胞團輕度受損伴有高血糖β-細胞修復模型CoxsackieB病毒病毒誘導模型病毒感染致β-細胞損傷研究病毒感染在T1DM發(fā)生發(fā)展過程的作用腦心肌炎病毒病毒誘導模型Kilham病毒病毒誘導模型NOD小鼠自發(fā)遺傳性模型自發(fā)非肥胖型T1DM模型β-細胞自免疫損傷伴有高血糖T1DM治療及其發(fā)生發(fā)展的機制研究模型BB大鼠自發(fā)遺傳性模型加拿大BioBreeding實驗室于1974年首次發(fā)現(xiàn)KDP大鼠自發(fā)遺傳性模型Lew.1AR.1大鼠自發(fā)遺傳性模型Akita小鼠遺傳突變模型Insulin-2基因突變致胰島素分泌失調β-細胞團嚴重受損胰腺移植治療急性糖尿病模型表2.T1DM動物模型T1DM動物模型模型類別內容特點應用高劑量STZ藥物誘導模型PubMed檢索各種T1DM動物模型使用頻次動物模型檢索使用關鍵詞文獻頻次STZ誘導模型Streptozotocinandtype1diabetes2056Alloxan誘導模型Alloxanandtype1diabetes200病毒誘導模型Virally-inducedtype1diabetes27NOD小鼠NODmiceandtype1diabetes3910BB大鼠BBratandtype1diabetes973KDP大鼠KDPratandtype1diabetes10LEW.1AR1大鼠LEW.1AR1-iddmratandtype1diabetes13Akita小鼠Akitamiceandtype1diabetes103數(shù)據統(tǒng)計截至PubMed檢索各種T1DM動物模型使用頻次動物模型檢索使

藥物誘導T1DM模型

鏈脲佐菌素（STZ）是一種抗菌及抗腫瘤藥物，其導致糖尿病是由于β

細胞通過葡萄糖轉運蛋白2（GLUT2）攝入后減少NAD+的細胞水平，從而導致β細胞壞死。一般認為，大劑量（40-90mg/kg）的STZ腹腔或靜脈注射可直接破壞胰島β細胞，多次小劑量（20mg/kg）注射可能通過自免疫機制使β細胞不斷破壞而致糖尿病。該方法由Like&Rossini在1976年建立，發(fā)表于Science雜志。STZ糖尿病與人T1DM有許多相似之處，且模型穩(wěn)定，是研究T1DM較好模型，被廣泛使用。

四氧嘧啶（Alloxan）可選擇性使β細胞很快損害而產生高血糖。一般給動物單次靜脈或腹腔注射30~150mg/kg，使β細胞受損傷同時，還可造成肝腎組織損傷，注射24h后出現(xiàn)持續(xù)性高血糖，類似T1DM。藥物誘導T1DM模型鏈脲佐菌素（STZ）是一種抗單次注射高劑量（180mg/kg）的STZ誘導的急性T1DM糖尿病模型研究了T1DM易感基因一氧化氮合酶（Nos2,NitricOxideSynthase2）在急性糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中的作用，但結果顯示STZ誘導β細胞急性受損的T1DM可能與Nos2表達無關。Gonzalezetal.2003,Diabetologia46,1291–1295單次注射高劑量（180mg/kg）的STZ誘導的急性T1D低劑量的STZ注射誘導的T1DM模型常用于β-細胞修復治療研究。腹腔注射50mg/kg的STZ誘導T1DM小鼠模型研究了過表達CD39能夠保護胰島的功能Chiaetal.2013,Diabetes62,2026–2035H&EInsulinWTCD39-Tg低劑量的STZ注射誘導的T1DM模型常用于β-細胞修復治療研SaiVarsha

etal.2015,Nutrition31,214–222腹腔注射35mg/kg的STZ誘導T1DM大鼠模型研究了VK1通過抑制NF-kB和iNOS緩解T1DM的作用ControlSTZSTZ+VK1SaiVarshaetal.2015,Nutrit從大量文獻報道來看，Alloxan誘導的T1DM動物模型常用于治療急性糖尿病的藥物篩選模型，及其它們改善T1DM的可能機理研究。Novoselovaetal.2016,IntImmunopharmacol12,24-31從大量文獻報道來看，Alloxan誘導的T1DM動物模型常用

自發(fā)遺傳性T1DM模型NOD（nonobesitydiabetes）小鼠是1980年Makino等從CTS小鼠中通過近親交配選擇繁殖獲得的一種純系自發(fā)NOD小鼠，與人類T1DM有許多共同特性，是由許多疾病易感性或抵抗基因控制的。目前廣泛應用于T1DM動物模型，多用于T1DM治療及其發(fā)生發(fā)展的機制研究Jayasimhanetal.2014,ClinicalScience126,1-18自發(fā)遺傳性T1DM模型NOD（nonobesitydiTanetal.2014,Diabetes63,2761-75利用NOD自發(fā)遺傳性小鼠T1DM模型研究了白介素1受體相關激酶M（IRAK,Interleukin-1receptor–associatedkinaseM）在T1DM發(fā)生發(fā)展中的作用，并證明IRAK的缺失加重了NOD小鼠T1DM表型Tanetal.2014,Diabetes63,BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太華BioBreeding實驗室首次發(fā)現(xiàn)而命名的自發(fā)性遺傳性糖尿病動物模型，有β-細胞自免疫損傷伴有高血糖表型，能模擬T1DM的自然發(fā)病、病程發(fā)展和轉歸。是人類T1DM的理想模型。Jocobetal.1992,Naturegenetics2,56-60BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太Yokoietal.2002,Naturegenetics

KDP（Komedadiabetes-prone）大鼠是由易感基因座Iddm/kdp1自發(fā)突變導致的遺傳性T1DM模型。本研究以KDP大鼠為模型研究發(fā)現(xiàn)，Cblb基因負調控自免疫功能，與人類自免疫相關疾病包括T1DM密切相關Yokoietal.2002,NaturegeneLenzenetal.2001,Diabetologia44,1189-96大鼠表現(xiàn)出胰島炎癥及β-細胞自免疫損，在8-9周左右即顯現(xiàn)T1DM表型，與NOD小鼠與BB大鼠類似，可用于T1DM治療及其發(fā)生發(fā)展的機制研究模型Lenzenetal.2001,Diabetolog

遺傳突變T1DM模型Akita小鼠來源于C57BL/6NSlc小鼠基因Insulin2突變株與C57BL/6小鼠野生株交配產生的遺傳性β-細胞團嚴重受損及胰島素分泌失調小鼠模型?？捎糜谝认僖浦仓委熂毙訲1DM動物模型Yoshiokaetal.1997,Diabetes46,887-894遺傳突變T1DM模型Akita小鼠來源于C57BL/6NS模型類別內容特點應用胰腺切除大鼠手術誘導模型β-細胞自免疫損傷伴有高血糖β-細胞對T2DM發(fā)病作用的研究模型STZ處理的大鼠藥物誘導模型高脂飲食小鼠飲食誘導模型高脂肪日糧飼喂16周肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖肥胖、胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病理與機理研究模型Lepob/ob小鼠單基因自發(fā)遺傳Leptin信號缺陷肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖Leprdb/db小鼠單基因自發(fā)遺傳ZDF大鼠單基因自發(fā)遺傳TallHo/Jng小鼠多基因自發(fā)遺傳多基因遺傳修飾肥胖模型肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖T2DM病理特征、胰島素抵抗治療模型KK-Ay小鼠多基因自發(fā)遺傳NZO小鼠多基因自發(fā)遺傳OLETF大鼠多基因自發(fā)遺傳輕度肥胖、高胰島素胰島素抵抗治療模型G/K大鼠多基因自發(fā)遺傳非肥胖型β-細胞功能缺陷伴有高血糖，非肥胖型β-細胞功能修復治療模型基因敲除動物轉基因動物模型全身或組織特異性缺失功能基因（如自噬基因Atg7等）肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病例與機理研究模型基因敲入動物轉基因動物模型全身或組織特異性敲入功能基因（如泛素連接酶MG53等）T2DM動物模型表3.T2DM動物模型模型類別內容特點應用胰腺切除大鼠手術誘導模型β-細胞自免疫損動物模型檢索使用關鍵詞文獻頻次STZ處理的大鼠Streptozotocinandtype2diabetes1623高脂飲食小鼠highfatdietandtype2diabetesorinsulinresistence3091Lepob/ob小鼠ob/obmiceandtype2diabetesorinsulinresistence529Leprdb/db小鼠db/dbmiceandtype2diabetesorinsulinresistence1413ZDF大鼠ZDFratandtype2diabetesorinsulinresistence559TallHo/Jng小鼠TallHo/Jngmiceandtype2diabetesorinsulinresistence6KK-Ay小鼠KK-Aymiceandtype2diabetesorinsulinresistence167NZO小鼠NZOmiceandtype2diabetesorinsulinresistence84OLETF大鼠OLETFratandtype2diabetesorinsulinresistence68G/K大鼠G/Kratandtype2diabetesorinsulinresistence46PubMed檢索各種T2DM動物模型使用頻次數(shù)據統(tǒng)計截至動物模型檢索使用關鍵詞文獻頻次STZ處理的大鼠Strepto

低劑量STZ注射結合高脂飲食誘導T2DM模型Mansoretal.2013,CardiovascDiabetol12,136高脂日糧飼喂8周，結合低劑量（15–25mg/kg）STZ注射可誘導大鼠T2DM動物模型。該模型相比純高脂飲食誘導T2DM周期縮短，且高脂飼料造成外周組織對胰島素不敏感，加之STZ破壞一部分胰島B細胞功能，因此比較接近于人類T2DM。STZ處理誘導T2DM模型低劑量STZ注射結合高脂飲食誘導T2DM模型Mansor

高脂飲食誘導T2DM模型NCDHFDNCD：normalchowdiet基礎日糧飲食HFD：highfatdiet高脂肪含量飲食abNCDHFD高脂日糧飼喂小鼠16周，在產生肥胖表型的同時導致胰島素抵抗，類似T2DM動物模型。該模型操作簡便，但周期較長Fei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884飲食誘導T2DM模型高脂飲食誘導T2DM模型NCDHFDNCD：normal

高糖飲食誘導T2DM模型Bessesen2001,JNutr131,2782S–86S高糖飲食誘導可導致機體胰島素抵抗，也是一種操作簡便，但周期較長的誘導模型高糖飲食誘導T2DM模型Bessesen2001,J

小分子活性物質改善T2DM模型AdipoRagonistAdipoRon改善db/db小鼠模型胰島素抵抗。一類新的改善胰島素敏感性的方法。Okada-Iwabuetal.2013,Nature503,493-499ab小分子活性物質改善T2DM模型AdipoRagonistC?téetal.2015,Naturemedicine21,498-505

生物活性物質改善T2DM模型白藜蘆醇通過抑制一種去乙?；窼IRT1活性介導改善胰島素抵抗abbResveratrol白藜蘆醇C?téetal.2015,NaturemedXiaoetal.2011,Diabetes60,746-756

亮氨酸缺乏提高胰島素敏感性模型小鼠飼喂缺Leu日糧7天可改善胰島素敏感性。這一模型操作簡單，周期短?？勺鳛橐葝u素敏感性調控關鍵基因的研究模型Xiaoetal.2011,Diabetes60,MiRNA誘發(fā)的T2DM模型miR-29通過微調FOXA2表達，激活PPARGC1A,HMGCS2和ABHD5等脂質代謝基因的表達Kurtzetal.2014,Diabetes63,3141–3148

MiRNA誘發(fā)方法是一種新的T2DM動物模型，但是報道較少，更多致T2DM的功能性miRNAs有待鑒定MiRNA誘發(fā)的T2DM模型miR-29通過微調FOXA2自發(fā)性T2DM模型T2DM小鼠模型肥胖型T2DM大鼠非肥胖型T2DM大鼠ob/ob小鼠ZDF大鼠G/K大鼠db/db小鼠SDT大鼠KK小鼠OLETF大鼠NSY小鼠Wistar肥胖大鼠自發(fā)性T2DM模型T2DM小鼠模型肥胖型T2DM大鼠非肥胖型Wangetal.2014,CurrentDiabetesReviews10,131-145

自發(fā)性ob/ob與db/db小鼠T2DM模型abLeptin信號的阻斷導致采食提高，產熱下降，從而產生肥胖、胰島素抵抗的T2DM表型。ob/ob與db/db模型已廣泛用于肥胖、胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病理與機理研究模型Wangetal.2014,CurrentDiab

自發(fā)性ZDF和OLETF大鼠肥胖型T2DM模型ZDF大鼠T2DM模型特征：ZDF大鼠由于瘦索受體突變導致多食、肥胖，同時伴有高血糖、高胰島素血癥、高脂血癥、中度高血壓。較接近于人的胰島素抵抗同時伴有高血壓的患者，可作為研究肥胖、胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病理與機理研究模型OLETF大鼠T2DM模型特征：輕度肥胖、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥。高齡大鼠胰腺呈纖維樣變化，并可出現(xiàn)腎臟病變。常用于胰島素抵抗治療模型自發(fā)性ZDF和OLETF大鼠肥胖型T2DM模型ZDF大鼠T

自發(fā)性G/K大鼠非肥胖型T2DM模型特征參數(shù)G/K大鼠糖尿病人胰島素對葡萄糖應答下降下降GPDH活性下降下降GLUT2活性下降下降IRS2活性下降下降脂質代謝提高提高系統(tǒng)性炎癥提高提高Akashetal.2013,CurrentDiabetesReviews9,1-10G/K大鼠特點是高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗出現(xiàn)早。其發(fā)病機制可能是骨骼的糖元合成酶不能有效地將多余的葡萄糖轉化為糖元貯存起來，從而使動物出現(xiàn)高血糖表4.G/K大鼠與糖尿病人的參數(shù)比較自發(fā)性G/K大鼠非肥胖型T2DM模型特征參數(shù)G/K大鼠糖尿Songetal.2