肥胖和糖尿病患者的研究的模型課件

肥胖和糖尿病患者的研究的模型肥胖和糖尿病患者的研究的模型Datafrom

WHO.int5Nov.2009.Zimmetetal.2003,DiabMed20,693–702無(wú)數(shù)據(jù)<7.515-22.5

7.5-15

22.5-3030-37.537.5-4545-52.552.5-6060-67.5

67.5-7575-82.5

>82.5‰25.0M39.7M↑59%10.4M19.7M↑88%13.6M26.9M↑98%38.2M44.2M↑16%18.2M35.9M↑97%1.1M1.7M↑59%81.8M156.1M↑91%

全球糖尿病的流行病學(xué)現(xiàn)狀全球患病人數(shù):2003:1.89億

2025:3.24億72%前言無(wú)數(shù)據(jù)<7.515-22.5

7.5-15

22.5-301型糖尿?。═1DM，type1diabetesmellitus）約占5%β細(xì)胞破壞2型糖尿?。═2DM，type2diabetesmellitus）占90%以上胰島素抵抗伴胰島素分泌不足

妊娠性糖尿?。℅DM，gestationaldiabetesmellitus）約占2%妊娠中發(fā)生其它類型糖尿病占2~3%繼發(fā)性

美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)將糖尿病分為四類：其中，T2DM發(fā)病范圍最廣，對(duì)健康危害更大1型糖尿?。═1DM，type1diabetesmel胰島素抵抗遺傳易感性,肥胖，西式生活方式2型糖尿病IRβ-細(xì)胞功能缺陷

肥胖是造成T2DM的重要誘因Wangetal.2015,DiabetesResClinPr107,424-432胰島素遺傳易感性,2型糖尿病IRβ-細(xì)胞功能肥胖是造成TYangetal.2010,NEnglJMed362,1090-1101在中國(guó)有2億人口超重、1億肥胖人口5-10%的青少年肥胖肥胖人口正以每年30-50%的速度增長(zhǎng)成人中大概有10%的人口患有糖尿病

中國(guó)已進(jìn)入肥胖時(shí)代基于對(duì)人類肥胖及糖尿病等代謝疾病機(jī)制的解析與藥物研發(fā)的迫切需求，各種動(dòng)物模型被廣泛用來(lái)研究人類疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、藥物篩選以及治療評(píng)價(jià)等Yangetal.2010,NEnglJMed常用模式動(dòng)物

小鼠Mouse線蟲(chóng)C.elegans斑馬魚(yú)Zebrafish

大鼠Rat

猴Monkey

豬Pig豚鼠Guineapig

果蠅Drosophila常用模式動(dòng)物小鼠線蟲(chóng)斑馬魚(yú)大鼠猴豬豚鼠果蠅目前我國(guó)分別在北京、上海、南京、武漢等地建成多個(gè)模式動(dòng)物基地：嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種子中心（北京中心、上海分中心）國(guó)家小鼠遺傳資源中心（南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所）南京模式動(dòng)物資源庫(kù)（南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所）實(shí)驗(yàn)靈長(zhǎng)類種質(zhì)資源中心（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院-北京）國(guó)家斑馬魚(yú)資源中心（中國(guó)科學(xué)院水生所-武漢）實(shí)驗(yàn)用小型豬種質(zhì)資源基地實(shí)驗(yàn)用比格犬種源基地等目前我國(guó)分別在北京、上海、南京、武漢等地建成多個(gè)模式動(dòng)物基地肥胖與糖尿病動(dòng)物模型肥胖2型糖尿病飲食誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物氨基酸缺乏高脂飲食動(dòng)物高糖飲食基因敲除動(dòng)物基因敲入動(dòng)物

1型糖尿病自發(fā)遺傳性（基因工程鼠）鏈脲佐菌素（STZ）等NOD小鼠其它營(yíng)養(yǎng)干預(yù)ob/ob小鼠db/db小鼠

BB大鼠等化學(xué)藥物處理生物活性物質(zhì)肥胖與糖尿病動(dòng)物模型肥胖2型糖尿飲食誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物氨基酸缺乏肥胖動(dòng)物模型

飲食誘導(dǎo)小鼠肥胖模型遺傳誘導(dǎo)小鼠肥胖模型轉(zhuǎn)基因小鼠高脂飲食誘導(dǎo)單基因突變小鼠肥胖模型基因敲除高糖飲食誘導(dǎo)

致死黃色突變（Ay）小鼠基因敲入高蛋白飲食誘導(dǎo)

瘦素信號(hào)突變小鼠其它營(yíng)養(yǎng)素誘導(dǎo)ob/ob小鼠db/db小鼠多基因突變小鼠肥胖模型

新西蘭肥胖（NZO）小鼠TsumuraSuzuki肥胖糖尿病（TSOD）小鼠M16小鼠表1.小鼠肥胖研究模型肥胖動(dòng)物模型飲食誘導(dǎo)小鼠肥胖模型遺傳誘導(dǎo)小鼠肥胖模型飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖模型

高脂誘導(dǎo)小鼠肥胖模型高脂飲食喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠8-16周，可以導(dǎo)致明顯的小鼠肥胖表型，研究肥胖的經(jīng)典動(dòng)物模型NCDHFDabNCDHFDFei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884NCD：normalchowdiet基礎(chǔ)日糧飲食HFD：highfatdiet高脂肪含量飲食飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖模型高脂誘導(dǎo)小鼠肥胖模型高脂飲食喂養(yǎng)CTappy&Le2010,PhysiolRev90,23–46.

高糖飲食誘導(dǎo)的肥胖CTHG高糖飲食的小鼠肥胖模型Tappy&Le2010,PhysiolRev9

其它飲食因素誘導(dǎo)的肥胖梭狀芽胞桿菌致肥胖發(fā)生通過(guò)特定腸道菌群的飼喂也能產(chǎn)生無(wú)菌小鼠肥胖模型，但致肥胖特定菌屬有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和鑒定，此方法尚未被普遍使用Wotingetal.2014,mBio5,e01530-14其它飲食因素誘導(dǎo)的肥胖梭狀芽胞桿菌致肥胖發(fā)生通過(guò)特定腸道遺傳誘導(dǎo)小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠是經(jīng)典的肥胖動(dòng)物模型，是目前文獻(xiàn)中使用較多的動(dòng)物模型ob/obWTdb/dbWTab遺傳誘導(dǎo)小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob

黃色突變（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一種單基因突變誘導(dǎo)的小鼠肥胖模型。Ay突變小鼠，黃色被毛，肥胖表型Edwardetal.1994,PNAS91,2562-66黃色突變（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一種單基因突變誘導(dǎo)FTOisanAlkB-like2-oxoglutarate–dependentnucleicaciddemethylaseWTFto-Tg50umMalemiceChurchetal.2010,NatureGenetics

基因敲入小鼠肥胖模型轉(zhuǎn)基因小鼠肥胖模型WTFto-Tg50umMalemiceChurcheKongetal.2014,Cell158,69–83ab

基因敲除小鼠肥胖模型Kongetal.2014,Cell158,69Malhotraetal.2015,Autophagy1,145-154POMC神經(jīng)元自噬缺陷小鼠在高脂日糧下加重肥胖表型ba

下丘腦特異性基因敲除小鼠肥胖模型Malhotraetal.2015,Autophag下丘腦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERstress）是產(chǎn)生瘦素抵抗的致病因素。下丘腦POMC神經(jīng)元Mfn2基因特異性敲除誘發(fā)肥胖、降低瘦素敏感性Schneebergeretal.2013,Cell155,172–187

下丘腦特異性基因敲除小鼠肥胖模型下丘腦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERstress）是產(chǎn)生瘦素抵抗的致病因脂肪組織特異性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰島素敏感性abZhangetal.2009,PNAS106,19860-65.

脂肪特異性基因敲除抑制小鼠肥胖模型脂肪組織特異性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰島素敏感性

果蠅-研究人類肥胖的新模型1.果蠅被用于篩選和鑒定新的肥胖相關(guān)基因2.果蠅是良好的研究攝食行為與能量代謝的模型3.果蠅是研究代謝穩(wěn)態(tài)與營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)信號(hào)通路，進(jìn)而闡明肥胖發(fā)生機(jī)制的極佳模型其它肥胖動(dòng)物模型果蠅-研究人類肥胖的新模型1.果蠅被用于篩選和鑒定新的Liuetal.2012,IntJObes36,1529–1536過(guò)表達(dá)人源SP1的轉(zhuǎn)基因果蠅機(jī)體甘油三酯含量顯著增多abLiuetal.2012,IntJObes36Al-Anzietal.2009,Neuron63,329–341WTTg抑制c673a-Gal4神經(jīng)元活性促進(jìn)脂質(zhì)積累

轉(zhuǎn)基因果蠅肥胖模型Al-Anzietal.2009,Neuron63Lean:normaldiet;Obese:high-fat/high-fructosedietPawaretal.2015,Obesity23,399-407

高脂/高糖誘導(dǎo)的肥胖豬模型abLean:normaldiet;Pawaretal.

日糧誘導(dǎo)的斑馬魚(yú)肥胖模型Okaetal.2010,BMCPhysiol10,21ControlOver-feeding斑馬魚(yú)肝臟油紅染色顯示，經(jīng)過(guò)8周的過(guò)量飲食導(dǎo)致脂質(zhì)積累加劇，出現(xiàn)肥胖表型日糧誘導(dǎo)的斑馬魚(yú)肥胖模型Okaetal.2010,**bControl:Over-feeding:aLeanObese過(guò)量飼喂斑馬魚(yú)導(dǎo)致肥胖與肝纖維化表型Forn-Cunietal.2015,JEndocrinol224,159–170**bControl:Over-feeding:aLeanO

秀麗隱桿線蟲(chóng)也可作為肥胖研究模型秀麗隱桿線蟲(chóng)中脂肪調(diào)控代謝通路與哺乳動(dòng)物之間非常保守，適合用于研究人類肥胖相關(guān)基因及其信號(hào)通路研究Jones&Ashrafi2009,DisMod&Mech2,224-229秀麗隱桿線蟲(chóng)也可作為肥胖研究模型秀麗隱桿線蟲(chóng)中脂肪JoneT1DM動(dòng)物模型模型類別內(nèi)容特點(diǎn)應(yīng)用高劑量STZ藥物誘導(dǎo)模型單次靜脈或腹腔注射100-200mg/kgβ-細(xì)胞團(tuán)嚴(yán)重受損藥物與胰腺移植治療急性糖尿病模型Alloxan藥物誘導(dǎo)模型單次靜脈或腹腔注射30-150mg/kgβ-細(xì)胞自免疫損傷伴有高血糖低劑量STZ藥物誘導(dǎo)模型20-40mg/kg連續(xù)注射5天β-細(xì)胞團(tuán)輕度受損伴有高血糖β-細(xì)胞修復(fù)模型CoxsackieB病毒病毒誘導(dǎo)模型病毒感染致β-細(xì)胞損傷研究病毒感染在T1DM發(fā)生發(fā)展過(guò)程的作用腦心肌炎病毒病毒誘導(dǎo)模型Kilham病毒病毒誘導(dǎo)模型NOD小鼠自發(fā)遺傳性模型自發(fā)非肥胖型T1DM模型β-細(xì)胞自免疫損傷伴有高血糖T1DM治療及其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究模型BB大鼠自發(fā)遺傳性模型加拿大BioBreeding實(shí)驗(yàn)室于1974年首次發(fā)現(xiàn)KDP大鼠自發(fā)遺傳性模型Lew.1AR.1大鼠自發(fā)遺傳性模型Akita小鼠遺傳突變模型Insulin-2基因突變致胰島素分泌失調(diào)β-細(xì)胞團(tuán)嚴(yán)重受損胰腺移植治療急性糖尿病模型表2.T1DM動(dòng)物模型T1DM動(dòng)物模型模型類別內(nèi)容特點(diǎn)應(yīng)用高劑量STZ藥物誘導(dǎo)模型PubMed檢索各種T1DM動(dòng)物模型使用頻次動(dòng)物模型檢索使用關(guān)鍵詞文獻(xiàn)頻次STZ誘導(dǎo)模型Streptozotocinandtype1diabetes2056Alloxan誘導(dǎo)模型Alloxanandtype1diabetes200病毒誘導(dǎo)模型Virally-inducedtype1diabetes27NOD小鼠NODmiceandtype1diabetes3910BB大鼠BBratandtype1diabetes973KDP大鼠KDPratandtype1diabetes10LEW.1AR1大鼠LEW.1AR1-iddmratandtype1diabetes13Akita小鼠Akitamiceandtype1diabetes103數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至PubMed檢索各種T1DM動(dòng)物模型使用頻次動(dòng)物模型檢索使

藥物誘導(dǎo)T1DM模型

鏈脲佐菌素（STZ）是一種抗菌及抗腫瘤藥物，其導(dǎo)致糖尿病是由于β

細(xì)胞通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLUT2）攝入后減少NAD+的細(xì)胞水平，從而導(dǎo)致β細(xì)胞壞死。一般認(rèn)為，大劑量（40-90mg/kg）的STZ腹腔或靜脈注射可直接破壞胰島β細(xì)胞，多次小劑量（20mg/kg）注射可能通過(guò)自免疫機(jī)制使β細(xì)胞不斷破壞而致糖尿病。該方法由Like&Rossini在1976年建立，發(fā)表于Science雜志。STZ糖尿病與人T1DM有許多相似之處，且模型穩(wěn)定，是研究T1DM較好模型，被廣泛使用。

四氧嘧啶（Alloxan）可選擇性使β細(xì)胞很快損害而產(chǎn)生高血糖。一般給動(dòng)物單次靜脈或腹腔注射30~150mg/kg，使β細(xì)胞受損傷同時(shí)，還可造成肝腎組織損傷，注射24h后出現(xiàn)持續(xù)性高血糖，類似T1DM。藥物誘導(dǎo)T1DM模型鏈脲佐菌素（STZ）是一種抗單次注射高劑量（180mg/kg）的STZ誘導(dǎo)的急性T1DM糖尿病模型研究了T1DM易感基因一氧化氮合酶（Nos2,NitricOxideSynthase2）在急性糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用，但結(jié)果顯示STZ誘導(dǎo)β細(xì)胞急性受損的T1DM可能與Nos2表達(dá)無(wú)關(guān)。Gonzalezetal.2003,Diabetologia46,1291–1295單次注射高劑量（180mg/kg）的STZ誘導(dǎo)的急性T1D低劑量的STZ注射誘導(dǎo)的T1DM模型常用于β-細(xì)胞修復(fù)治療研究。腹腔注射50mg/kg的STZ誘導(dǎo)T1DM小鼠模型研究了過(guò)表達(dá)CD39能夠保護(hù)胰島的功能Chiaetal.2013,Diabetes62,2026–2035H&EInsulinWTCD39-Tg低劑量的STZ注射誘導(dǎo)的T1DM模型常用于β-細(xì)胞修復(fù)治療研SaiVarsha

etal.2015,Nutrition31,214–222腹腔注射35mg/kg的STZ誘導(dǎo)T1DM大鼠模型研究了VK1通過(guò)抑制NF-kB和iNOS緩解T1DM的作用ControlSTZSTZ+VK1SaiVarshaetal.2015,Nutrit從大量文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，Alloxan誘導(dǎo)的T1DM動(dòng)物模型常用于治療急性糖尿病的藥物篩選模型，及其它們改善T1DM的可能機(jī)理研究。Novoselovaetal.2016,IntImmunopharmacol12,24-31從大量文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，Alloxan誘導(dǎo)的T1DM動(dòng)物模型常用

自發(fā)遺傳性T1DM模型NOD（nonobesitydiabetes）小鼠是1980年Makino等從CTS小鼠中通過(guò)近親交配選擇繁殖獲得的一種純系自發(fā)NOD小鼠，與人類T1DM有許多共同特性，是由許多疾病易感性或抵抗基因控制的。目前廣泛應(yīng)用于T1DM動(dòng)物模型，多用于T1DM治療及其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究Jayasimhanetal.2014,ClinicalScience126,1-18自發(fā)遺傳性T1DM模型NOD（nonobesitydiTanetal.2014,Diabetes63,2761-75利用NOD自發(fā)遺傳性小鼠T1DM模型研究了白介素1受體相關(guān)激酶M（IRAK,Interleukin-1receptor–associatedkinaseM）在T1DM發(fā)生發(fā)展中的作用，并證明IRAK的缺失加重了NOD小鼠T1DM表型Tanetal.2014,Diabetes63,BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太華BioBreeding實(shí)驗(yàn)室首次發(fā)現(xiàn)而命名的自發(fā)性遺傳性糖尿病動(dòng)物模型，有β-細(xì)胞自免疫損傷伴有高血糖表型，能模擬T1DM的自然發(fā)病、病程發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。是人類T1DM的理想模型。Jocobetal.1992,Naturegenetics2,56-60BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太Yokoietal.2002,Naturegenetics

KDP（Komedadiabetes-prone）大鼠是由易感基因座Iddm/kdp1自發(fā)突變導(dǎo)致的遺傳性T1DM模型。本研究以KDP大鼠為模型研究發(fā)現(xiàn)，Cblb基因負(fù)調(diào)控自免疫功能，與人類自免疫相關(guān)疾病包括T1DM密切相關(guān)Yokoietal.2002,NaturegeneLenzenetal.2001,Diabetologia44,1189-96大鼠表現(xiàn)出胰島炎癥及β-細(xì)胞自免疫損，在8-9周左右即顯現(xiàn)T1DM表型，與NOD小鼠與BB大鼠類似，可用于T1DM治療及其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究模型Lenzenetal.2001,Diabetolog

遺傳突變T1DM模型Akita小鼠來(lái)源于C57BL/6NSlc小鼠基因Insulin2突變株與C57BL/6小鼠野生株交配產(chǎn)生的遺傳性β-細(xì)胞團(tuán)嚴(yán)重受損及胰島素分泌失調(diào)小鼠模型。可用于胰腺移植治療急性T1DM動(dòng)物模型Yoshiokaetal.1997,Diabetes46,887-894遺傳突變T1DM模型Akita小鼠來(lái)源于C57BL/6NS模型類別內(nèi)容特點(diǎn)應(yīng)用胰腺切除大鼠手術(shù)誘導(dǎo)模型β-細(xì)胞自免疫損傷伴有高血糖β-細(xì)胞對(duì)T2DM發(fā)病作用的研究模型STZ處理的大鼠藥物誘導(dǎo)模型高脂飲食小鼠飲食誘導(dǎo)模型高脂肪日糧飼喂16周肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖肥胖、胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病理與機(jī)理研究模型Lepob/ob小鼠單基因自發(fā)遺傳Leptin信號(hào)缺陷肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖Leprdb/db小鼠單基因自發(fā)遺傳ZDF大鼠單基因自發(fā)遺傳TallHo/Jng小鼠多基因自發(fā)遺傳多基因遺傳修飾肥胖模型肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖T2DM病理特征、胰島素抵抗治療模型KK-Ay小鼠多基因自發(fā)遺傳NZO小鼠多基因自發(fā)遺傳OLETF大鼠多基因自發(fā)遺傳輕度肥胖、高胰島素胰島素抵抗治療模型G/K大鼠多基因自發(fā)遺傳非肥胖型β-細(xì)胞功能缺陷伴有高血糖，非肥胖型β-細(xì)胞功能修復(fù)治療模型基因敲除動(dòng)物轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型全身或組織特異性缺失功能基因（如自噬基因Atg7等）肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病例與機(jī)理研究模型基因敲入動(dòng)物轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型全身或組織特異性敲入功能基因（如泛素連接酶MG53等）T2DM動(dòng)物模型表3.T2DM動(dòng)物模型模型類別內(nèi)容特點(diǎn)應(yīng)用胰腺切除大鼠手術(shù)誘導(dǎo)模型β-細(xì)胞自免疫損動(dòng)物模型檢索使用關(guān)鍵詞文獻(xiàn)頻次STZ處理的大鼠Streptozotocinandtype2diabetes1623高脂飲食小鼠highfatdietandtype2diabetesorinsulinresistence3091Lepob/ob小鼠ob/obmiceandtype2diabetesorinsulinresistence529Leprdb/db小鼠db/dbmiceandtype2diabetesorinsulinresistence1413ZDF大鼠ZDFratandtype2diabetesorinsulinresistence559TallHo/Jng小鼠TallHo/Jngmiceandtype2diabetesorinsulinresistence6KK-Ay小鼠KK-Aymiceandtype2diabetesorinsulinresistence167NZO小鼠NZOmiceandtype2diabetesorinsulinresistence84OLETF大鼠OLETFratandtype2diabetesorinsulinresistence68G/K大鼠G/Kratandtype2diabetesorinsulinresistence46PubMed檢索各種T2DM動(dòng)物模型使用頻次數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至動(dòng)物模型檢索使用關(guān)鍵詞文獻(xiàn)頻次STZ處理的大鼠Strepto

低劑量STZ注射結(jié)合高脂飲食誘導(dǎo)T2DM模型Mansoretal.2013,CardiovascDiabetol12,136高脂日糧飼喂8周，結(jié)合低劑量（15–25mg/kg）STZ注射可誘導(dǎo)大鼠T2DM動(dòng)物模型。該模型相比純高脂飲食誘導(dǎo)T2DM周期縮短，且高脂飼料造成外周組織對(duì)胰島素不敏感，加之STZ破壞一部分胰島B細(xì)胞功能，因此比較接近于人類T2DM。STZ處理誘導(dǎo)T2DM模型低劑量STZ注射結(jié)合高脂飲食誘導(dǎo)T2DM模型Mansor

高脂飲食誘導(dǎo)T2DM模型NCDHFDNCD：normalchowdiet基礎(chǔ)日糧飲食HFD：highfatdiet高脂肪含量飲食abNCDHFD高脂日糧飼喂小鼠16周，在產(chǎn)生肥胖表型的同時(shí)導(dǎo)致胰島素抵抗，類似T2DM動(dòng)物模型。該模型操作簡(jiǎn)便，但周期較長(zhǎng)Fei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884飲食誘導(dǎo)T2DM模型高脂飲食誘導(dǎo)T2DM模型NCDHFDNCD：normal

高糖飲食誘導(dǎo)T2DM模型Bessesen2001,JNutr131,2782S–86S高糖飲食誘導(dǎo)可導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗，也是一種操作簡(jiǎn)便，但周期較長(zhǎng)的誘導(dǎo)模型高糖飲食誘導(dǎo)T2DM模型Bessesen2001,J

小分子活性物質(zhì)改善T2DM模型AdipoRagonistAdipoRon改善db/db小鼠模型胰島素抵抗。一類新的改善胰島素敏感性的方法。Okada-Iwabuetal.2013,Nature503,493-499ab小分子活性物質(zhì)改善T2DM模型AdipoRagonistC?téetal.2015,Naturemedicine21,498-505

生物活性物質(zhì)改善T2DM模型白藜蘆醇通過(guò)抑制一種去乙?；窼IRT1活性介導(dǎo)改善胰島素抵抗abbResveratrol白藜蘆醇C?téetal.2015,NaturemedXiaoetal.2011,Diabetes60,746-756

亮氨酸缺乏提高胰島素敏感性模型小鼠飼喂缺Leu日糧7天可改善胰島素敏感性。這一模型操作簡(jiǎn)單，周期短?？勺鳛橐葝u素敏感性調(diào)控關(guān)鍵基因的研究模型Xiaoetal.2011,Diabetes60,MiRNA誘發(fā)的T2DM模型miR-29通過(guò)微調(diào)FOXA2表達(dá)，激活PPARGC1A,HMGCS2和ABHD5等脂質(zhì)代謝基因的表達(dá)Kurtzetal.2014,Diabetes63,3141–3148

MiRNA誘發(fā)方法是一種新的T2DM動(dòng)物模型，但是報(bào)道較少，更多致T2DM的功能性miRNAs有待鑒定MiRNA誘發(fā)的T2DM模型miR-29通過(guò)微調(diào)FOXA2自發(fā)性T2DM模型T2DM小鼠模型肥胖型T2DM大鼠非肥胖型T2DM大鼠ob/ob小鼠ZDF大鼠G/K大鼠db/db小鼠SDT大鼠KK小鼠OLETF大鼠NSY小鼠Wistar肥胖大鼠自發(fā)性T2DM模型T2DM小鼠模型肥胖型T2DM大鼠非肥胖型Wangetal.2014,CurrentDiabetesReviews10,131-145

自發(fā)性ob/ob與db/db小鼠T2DM模型abLeptin信號(hào)的阻斷導(dǎo)致采食提高，產(chǎn)熱下降，從而產(chǎn)生肥胖、胰島素抵抗的T2DM表型。ob/ob與db/db模型已廣泛用于肥胖、胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病理與機(jī)理研究模型Wangetal.2014,CurrentDiab

自發(fā)性ZDF和OLETF大鼠肥胖型T2DM模型ZDF大鼠T2DM模型特征：ZDF大鼠由于瘦索受體突變導(dǎo)致多食、肥胖，同時(shí)伴有高血糖、高胰島素血癥、高脂血癥、中度高血壓。較接近于人的胰島素抵抗同時(shí)伴有高血壓的患者，可作為研究肥胖、胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病理與機(jī)理研究模型OLETF大鼠T2DM模型特征：輕度肥胖、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥。高齡大鼠胰腺呈纖維樣變化，并可出現(xiàn)腎臟病變。常用于胰島素抵抗治療模型自發(fā)性ZDF和OLETF大鼠肥胖型T2DM模型ZDF大鼠T

自發(fā)性G/K大鼠非肥胖型T2DM模型特征參數(shù)G/K大鼠糖尿病人胰島素對(duì)葡萄糖應(yīng)答下降下降GPDH活性下降下降GLUT2活性下降下降IRS2活性下降下降脂質(zhì)代謝提高提高系統(tǒng)性炎癥提高提高Akashetal.2013,CurrentDiabetesReviews9,1-10G/K大鼠特點(diǎn)是高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗出現(xiàn)早。其發(fā)病機(jī)制可能是骨骼的糖元合成酶不能有效地將多余的葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖元貯存起來(lái)，從而使動(dòng)物出現(xiàn)高血糖表4.G/K大鼠與糖尿病人的參數(shù)比較自發(fā)性G/K大鼠非肥胖型T2DM模型特征參數(shù)G/K大鼠糖尿Songetal.2013,Nature494,375-381ab小鼠模型ITT轉(zhuǎn)基因T2DM模型

基因敲入胰島素抵抗模型Songetal.2013,Nature494,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B（VEGF-B，vascularendothelialgrowthfactor）缺失改善胰島素敏感性和提高葡萄糖耐受

基因敲除提高胰島素敏感性Hagbergetal.2012,Nature490,426-432.aITTbITT血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B（VEGF-B，vascularend顆粒蛋白前體(PGRN，progranulin）一種受TNF-a和地塞松誘導(dǎo)產(chǎn)生的脂肪細(xì)胞因子。Matsubaraetal.2012,CellMetabo15,38–50.

負(fù)調(diào)控胰島素敏感性的關(guān)鍵基因顆粒蛋白前體(PGRN，progranulin）一種受T其它T2DM動(dòng)物模型

豬被認(rèn)為是研究人類T2DM的經(jīng)典模型Torres-Rovira等（2012）建立了高脂誘導(dǎo)的伊比利亞豬(Iberianpig)T2DM模型：富含飽和脂肪酸的日糧飼喂三個(gè)月（動(dòng)物采食4.5kg/animal/day）；對(duì)照組飼喂基礎(chǔ)日糧，控制采食（2kg/animal/day）。高脂組豬產(chǎn)生肥胖、脂代謝失調(diào)、胰島素抵抗和葡萄糖耐受下降等T2DM表型Torres-Roviraetal.2012,ScientificWorldJ

其它T2DM動(dòng)物模型豬被認(rèn)為是研究人類T2DM的經(jīng)典模型表達(dá)顯性負(fù)效應(yīng)葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPRdn）的轉(zhuǎn)基因工程豬可作為糖尿病研究的動(dòng)物模型表達(dá)顯性負(fù)效應(yīng)葡萄糖依賴性

果蠅也是研究T2DM的良好模型表5.常用的果蠅糖尿病模型飲食處理/遺傳表型參考文獻(xiàn)高糖日糧高血糖肥胖Musselmanetal.2011胰島素抵抗高脂日糧肥胖胰島素功能失調(diào)葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)Birseetal.2010降低心肌收縮心肌脂質(zhì)積累胰島素信號(hào)突變肥胖高血糖神經(jīng)功能破壞Murillo-Maldonadoetal.2011減少膽堿酯酶活性TOR信號(hào)高激活神經(jīng)變性

抑制自噬Wangetal.2009果蠅也是研究T2DM的良好模型表5.常用的果蠅糖尿病模型利用高糖飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗的果蠅模型研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控果蠅胰島素抵抗的分子機(jī)制與人類似，兩物種間代謝通路保守。Pasco&Léopold2012,PLoSone7,e36583利用高糖飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗的果蠅模型研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控果蠅胰島果蠅取材、操作方便，且與哺乳動(dòng)物的脂質(zhì)相關(guān)代謝基因保守性強(qiáng)，可用來(lái)研究T2DM相關(guān)候選基因的功能Kawasakietal.2015,JDiabetesRes果蠅取材、操作方便，且與Kawasakietal.20

斑馬魚(yú)可作為T2DM的模型斑馬魚(yú)全基因組測(cè)序完成，且基因編輯技術(shù)如TALEN和CRISPR-Cas技術(shù)已成功用于斑馬魚(yú)，使其將成為研究人類T2DM等代謝疾病的良好模型斑馬魚(yú)可作為T2DM的模型斑馬魚(yú)全基因組測(cè)序完成，且基因編

秀麗隱桿線蟲(chóng)已用于研究T2DM模型秀麗隱桿線蟲(chóng)的胰島素抵抗模型已被用于細(xì)胞信號(hào)通路中關(guān)鍵基因功能的研究Hanoveretal.2005,PNAS102,11266-271秀麗隱桿線蟲(chóng)已用于研究T2DM模型秀麗隱桿線蟲(chóng)的胰島素抵抗

豚鼠T2DM的模型Podell等通過(guò)高脂高糖（HFHC）日糧飼喂8周，結(jié)合進(jìn)行低劑量（200mg/kg）STZ注射建立了豚鼠T2DM模型Podelletal.2014,AmJPathol184豚鼠T2DM的模型Podell等通過(guò)高脂高糖（HFHC）日Cats模型ab貓胰島HE染色：糖尿病貓模型胰島淀粉樣變性Nelson&Reusch2014,JEndocrinol222,T1–T9

狗和貓也可作為T2DM動(dòng)物模型Cats模型ab貓胰島HE染色：糖尿病貓模型Nelson&國(guó)內(nèi)學(xué)者成功建立了Cas9靶向敲除靈長(zhǎng)類動(dòng)物（食蟹猴）關(guān)鍵基因的技術(shù)平臺(tái)，將有助于靈長(zhǎng)類動(dòng)物T2DM模型的開(kāi)發(fā)

靈長(zhǎng)類動(dòng)物（猴）或?qū)⒊蔀門2DM研究的動(dòng)物模型aabNiu

etal.2014,Cell156,836–843國(guó)內(nèi)學(xué)者成功建立了Cas9靶向敲除靈長(zhǎng)類靈長(zhǎng)類動(dòng)物（猴）或

誘導(dǎo)型肥胖與糖尿病動(dòng)物模型的途徑很多，有些手段、方法、干預(yù)因素、衡量標(biāo)準(zhǔn)等不確定。最常用且穩(wěn)定的誘導(dǎo)模型為高脂飲食小鼠模型，但其周期較長(zhǎng)。因此，有必要開(kāi)發(fā)周期短、高效且穩(wěn)定的飲食誘導(dǎo)動(dòng)物模型高脂/糖等飲食誘導(dǎo)的肥胖與糖尿病動(dòng)物模型均采用混合的營(yíng)養(yǎng)成分，開(kāi)發(fā)特定種類的營(yíng)養(yǎng)素（如特異性脂肪酸、糖類或鐵等微量元素）的誘導(dǎo)條件可能使模型更加穩(wěn)定結(jié)論與展望

開(kāi)發(fā)高效且穩(wěn)定的飲食誘導(dǎo)模型誘導(dǎo)型肥胖與糖尿病動(dòng)物模型的途徑很多，有些手段、方

自發(fā)遺傳性肥胖與糖尿病動(dòng)物(大鼠或小鼠)模型穩(wěn)定，但群體小、價(jià)格較貴；應(yīng)建立健全自發(fā)遺傳性嚙齒類動(dòng)物模型資源中心從轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型來(lái)看，嚙齒類動(dòng)物生命周期短，遺傳及環(huán)境條件易于被人類控制，廣泛用于藥物療效觀察、生化及病理方面研究對(duì)人群分型研究基礎(chǔ)上篩選并鑒定的肥胖與糖尿病候選相關(guān)基因，可采用建立轉(zhuǎn)基因果蠅或斑馬魚(yú)等模式動(dòng)物的方法進(jìn)行研究，更顯高效、方便

建立健全遺傳及轉(zhuǎn)基因模式動(dòng)物資源庫(kù)自發(fā)遺傳性肥胖與糖尿病動(dòng)物(大鼠或小鼠)模型穩(wěn)定，但群

靈長(zhǎng)類動(dòng)物與人類進(jìn)化近似，可用于糖尿病病因?qū)W及遺傳學(xué)等方面研究，但技術(shù)平臺(tái)并不完善且價(jià)格昂貴對(duì)肥胖與糖尿病的病理病因、遺傳學(xué)及發(fā)生發(fā)展的代謝通路等不同方向的研究應(yīng)合理選擇動(dòng)物模型及其模式動(dòng)物，除嚙齒類動(dòng)物，應(yīng)建立果蠅、斑馬魚(yú)、豬和猴等模式動(dòng)物模型,實(shí)現(xiàn)多模型互補(bǔ)研究

開(kāi)發(fā)更接近人類代謝特點(diǎn)的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型靈長(zhǎng)類動(dòng)物與人類進(jìn)化近似，可用于糖尿病病因?qū)W及遺傳學(xué)等

建立與人類活動(dòng)特征相吻合的動(dòng)物模型

人類肥胖與糖尿病等代謝疾病往往與個(gè)體的遺傳、飲食及行為活動(dòng)等環(huán)境因素密切聯(lián)系，為更切實(shí)反應(yīng)人類疾病的發(fā)病機(jī)理，應(yīng)建立與人類活動(dòng)特征相吻合的動(dòng)物模型，如表達(dá)致病基因小鼠飼喂高脂飲食，同時(shí)減少其活動(dòng)；或者飼喂改善疾病的飲食結(jié)合增加小鼠運(yùn)動(dòng)的模型等。建立與人類活動(dòng)特征相吻合的動(dòng)物模型人類肥胖與糖尿病等肥胖和糖尿病患者的研究的模型肥胖和糖尿病患者的研究的模型Datafrom

WHO.int5Nov.2009.Zimmetetal.2003,DiabMed20,693–702無(wú)數(shù)據(jù)<7.515-22.5

7.5-15

22.5-3030-37.537.5-4545-52.552.5-6060-67.5

67.5-7575-82.5

>82.5‰25.0M39.7M↑59%10.4M19.7M↑88%13.6M26.9M↑98%38.2M44.2M↑16%18.2M35.9M↑97%1.1M1.7M↑59%81.8M156.1M↑91%

全球糖尿病的流行病學(xué)現(xiàn)狀全球患病人數(shù):2003:1.89億

2025:3.24億72%前言無(wú)數(shù)據(jù)<7.515-22.5

7.5-15

22.5-301型糖尿?。═1DM，type1diabetesmellitus）約占5%β細(xì)胞破壞2型糖尿?。═2DM，type2diabetesmellitus）占90%以上胰島素抵抗伴胰島素分泌不足

妊娠性糖尿?。℅DM，gestationaldiabetesmellitus）約占2%妊娠中發(fā)生其它類型糖尿病占2~3%繼發(fā)性

美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)將糖尿病分為四類：其中，T2DM發(fā)病范圍最廣，對(duì)健康危害更大1型糖尿?。═1DM，type1diabetesmel胰島素抵抗遺傳易感性,肥胖，西式生活方式2型糖尿病IRβ-細(xì)胞功能缺陷

肥胖是造成T2DM的重要誘因Wangetal.2015,DiabetesResClinPr107,424-432胰島素遺傳易感性,2型糖尿病IRβ-細(xì)胞功能肥胖是造成TYangetal.2010,NEnglJMed362,1090-1101在中國(guó)有2億人口超重、1億肥胖人口5-10%的青少年肥胖肥胖人口正以每年30-50%的速度增長(zhǎng)成人中大概有10%的人口患有糖尿病

中國(guó)已進(jìn)入肥胖時(shí)代基于對(duì)人類肥胖及糖尿病等代謝疾病機(jī)制的解析與藥物研發(fā)的迫切需求，各種動(dòng)物模型被廣泛用來(lái)研究人類疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、藥物篩選以及治療評(píng)價(jià)等Yangetal.2010,NEnglJMed常用模式動(dòng)物

小鼠Mouse線蟲(chóng)C.elegans斑馬魚(yú)Zebrafish

大鼠Rat

猴Monkey

豬Pig豚鼠Guineapig

果蠅Drosophila常用模式動(dòng)物小鼠線蟲(chóng)斑馬魚(yú)大鼠猴豬豚鼠果蠅目前我國(guó)分別在北京、上海、南京、武漢等地建成多個(gè)模式動(dòng)物基地：嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種子中心（北京中心、上海分中心）國(guó)家小鼠遺傳資源中心（南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所）南京模式動(dòng)物資源庫(kù)（南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所）實(shí)驗(yàn)靈長(zhǎng)類種質(zhì)資源中心（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院-北京）國(guó)家斑馬魚(yú)資源中心（中國(guó)科學(xué)院水生所-武漢）實(shí)驗(yàn)用小型豬種質(zhì)資源基地實(shí)驗(yàn)用比格犬種源基地等目前我國(guó)分別在北京、上海、南京、武漢等地建成多個(gè)模式動(dòng)物基地肥胖與糖尿病動(dòng)物模型肥胖2型糖尿病飲食誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物氨基酸缺乏高脂飲食動(dòng)物高糖飲食基因敲除動(dòng)物基因敲入動(dòng)物

1型糖尿病自發(fā)遺傳性（基因工程鼠）鏈脲佐菌素（STZ）等NOD小鼠其它營(yíng)養(yǎng)干預(yù)ob/ob小鼠db/db小鼠

BB大鼠等化學(xué)藥物處理生物活性物質(zhì)肥胖與糖尿病動(dòng)物模型肥胖2型糖尿飲食誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物氨基酸缺乏肥胖動(dòng)物模型

飲食誘導(dǎo)小鼠肥胖模型遺傳誘導(dǎo)小鼠肥胖模型轉(zhuǎn)基因小鼠高脂飲食誘導(dǎo)單基因突變小鼠肥胖模型基因敲除高糖飲食誘導(dǎo)

致死黃色突變（Ay）小鼠基因敲入高蛋白飲食誘導(dǎo)

瘦素信號(hào)突變小鼠其它營(yíng)養(yǎng)素誘導(dǎo)ob/ob小鼠db/db小鼠多基因突變小鼠肥胖模型

新西蘭肥胖（NZO）小鼠TsumuraSuzuki肥胖糖尿?。═SOD）小鼠M16小鼠表1.小鼠肥胖研究模型肥胖動(dòng)物模型飲食誘導(dǎo)小鼠肥胖模型遺傳誘導(dǎo)小鼠肥胖模型飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖模型

高脂誘導(dǎo)小鼠肥胖模型高脂飲食喂養(yǎng)C57BL/6J小鼠8-16周，可以導(dǎo)致明顯的小鼠肥胖表型，研究肥胖的經(jīng)典動(dòng)物模型NCDHFDabNCDHFDFei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884NCD：normalchowdiet基礎(chǔ)日糧飲食HFD：highfatdiet高脂肪含量飲食飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖模型高脂誘導(dǎo)小鼠肥胖模型高脂飲食喂養(yǎng)CTappy&Le2010,PhysiolRev90,23–46.

高糖飲食誘導(dǎo)的肥胖CTHG高糖飲食的小鼠肥胖模型Tappy&Le2010,PhysiolRev9

其它飲食因素誘導(dǎo)的肥胖梭狀芽胞桿菌致肥胖發(fā)生通過(guò)特定腸道菌群的飼喂也能產(chǎn)生無(wú)菌小鼠肥胖模型，但致肥胖特定菌屬有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和鑒定，此方法尚未被普遍使用Wotingetal.2014,mBio5,e01530-14其它飲食因素誘導(dǎo)的肥胖梭狀芽胞桿菌致肥胖發(fā)生通過(guò)特定腸道遺傳誘導(dǎo)小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠是經(jīng)典的肥胖動(dòng)物模型，是目前文獻(xiàn)中使用較多的動(dòng)物模型ob/obWTdb/dbWTab遺傳誘導(dǎo)小鼠肥胖模型ob/ob和db/db小鼠肥胖模型ob

黃色突變（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一種單基因突變誘導(dǎo)的小鼠肥胖模型。Ay突變小鼠，黃色被毛，肥胖表型Edwardetal.1994,PNAS91,2562-66黃色突變（Ay）小鼠Ay小鼠是早期建立的一種單基因突變誘導(dǎo)FTOisanAlkB-like2-oxoglutarate–dependentnucleicaciddemethylaseWTFto-Tg50umMalemiceChurchetal.2010,NatureGenetics

基因敲入小鼠肥胖模型轉(zhuǎn)基因小鼠肥胖模型WTFto-Tg50umMalemiceChurcheKongetal.2014,Cell158,69–83ab

基因敲除小鼠肥胖模型Kongetal.2014,Cell158,69Malhotraetal.2015,Autophagy1,145-154POMC神經(jīng)元自噬缺陷小鼠在高脂日糧下加重肥胖表型ba

下丘腦特異性基因敲除小鼠肥胖模型Malhotraetal.2015,Autophag下丘腦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERstress）是產(chǎn)生瘦素抵抗的致病因素。下丘腦POMC神經(jīng)元Mfn2基因特異性敲除誘發(fā)肥胖、降低瘦素敏感性Schneebergeretal.2013,Cell155,172–187

下丘腦特異性基因敲除小鼠肥胖模型下丘腦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERstress）是產(chǎn)生瘦素抵抗的致病因脂肪組織特異性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰島素敏感性abZhangetal.2009,PNAS106,19860-65.

脂肪特異性基因敲除抑制小鼠肥胖模型脂肪組織特異性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰島素敏感性

果蠅-研究人類肥胖的新模型1.果蠅被用于篩選和鑒定新的肥胖相關(guān)基因2.果蠅是良好的研究攝食行為與能量代謝的模型3.果蠅是研究代謝穩(wěn)態(tài)與營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)信號(hào)通路，進(jìn)而闡明肥胖發(fā)生機(jī)制的極佳模型其它肥胖動(dòng)物模型果蠅-研究人類肥胖的新模型1.果蠅被用于篩選和鑒定新的Liuetal.2012,IntJObes36,1529–1536過(guò)表達(dá)人源SP1的轉(zhuǎn)基因果蠅機(jī)體甘油三酯含量顯著增多abLiuetal.2012,IntJObes36Al-Anzietal.2009,Neuron63,329–341WTTg抑制c673a-Gal4神經(jīng)元活性促進(jìn)脂質(zhì)積累

轉(zhuǎn)基因果蠅肥胖模型Al-Anzietal.2009,Neuron63Lean:normaldiet;Obese:high-fat/high-fructosedietPawaretal.2015,Obesity23,399-407

高脂/高糖誘導(dǎo)的肥胖豬模型abLean:normaldiet;Pawaretal.

日糧誘導(dǎo)的斑馬魚(yú)肥胖模型Okaetal.2010,BMCPhysiol10,21ControlOver-feeding斑馬魚(yú)肝臟油紅染色顯示，經(jīng)過(guò)8周的過(guò)量飲食導(dǎo)致脂質(zhì)積累加劇，出現(xiàn)肥胖表型日糧誘導(dǎo)的斑馬魚(yú)肥胖模型Okaetal.2010,**bControl:Over-feeding:aLeanObese過(guò)量飼喂斑馬魚(yú)導(dǎo)致肥胖與肝纖維化表型Forn-Cunietal.2015,JEndocrinol224,159–170**bControl:Over-feeding:aLeanO

秀麗隱桿線蟲(chóng)也可作為肥胖研究模型秀麗隱桿線蟲(chóng)中脂肪調(diào)控代謝通路與哺乳動(dòng)物之間非常保守，適合用于研究人類肥胖相關(guān)基因及其信號(hào)通路研究Jones&Ashrafi2009,DisMod&Mech2,224-229秀麗隱桿線蟲(chóng)也可作為肥胖研究模型秀麗隱桿線蟲(chóng)中脂肪JoneT1DM動(dòng)物模型模型類別內(nèi)容特點(diǎn)應(yīng)用高劑量STZ藥物誘導(dǎo)模型單次靜脈或腹腔注射100-200mg/kgβ-細(xì)胞團(tuán)嚴(yán)重受損藥物與胰腺移植治療急性糖尿病模型Alloxan藥物誘導(dǎo)模型單次靜脈或腹腔注射30-150mg/kgβ-細(xì)胞自免疫損傷伴有高血糖低劑量STZ藥物誘導(dǎo)模型20-40mg/kg連續(xù)注射5天β-細(xì)胞團(tuán)輕度受損伴有高血糖β-細(xì)胞修復(fù)模型CoxsackieB病毒病毒誘導(dǎo)模型病毒感染致β-細(xì)胞損傷研究病毒感染在T1DM發(fā)生發(fā)展過(guò)程的作用腦心肌炎病毒病毒誘導(dǎo)模型Kilham病毒病毒誘導(dǎo)模型NOD小鼠自發(fā)遺傳性模型自發(fā)非肥胖型T1DM模型β-細(xì)胞自免疫損傷伴有高血糖T1DM治療及其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究模型BB大鼠自發(fā)遺傳性模型加拿大BioBreeding實(shí)驗(yàn)室于1974年首次發(fā)現(xiàn)KDP大鼠自發(fā)遺傳性模型Lew.1AR.1大鼠自發(fā)遺傳性模型Akita小鼠遺傳突變模型Insulin-2基因突變致胰島素分泌失調(diào)β-細(xì)胞團(tuán)嚴(yán)重受損胰腺移植治療急性糖尿病模型表2.T1DM動(dòng)物模型T1DM動(dòng)物模型模型類別內(nèi)容特點(diǎn)應(yīng)用高劑量STZ藥物誘導(dǎo)模型PubMed檢索各種T1DM動(dòng)物模型使用頻次動(dòng)物模型檢索使用關(guān)鍵詞文獻(xiàn)頻次STZ誘導(dǎo)模型Streptozotocinandtype1diabetes2056Alloxan誘導(dǎo)模型Alloxanandtype1diabetes200病毒誘導(dǎo)模型Virally-inducedtype1diabetes27NOD小鼠NODmiceandtype1diabetes3910BB大鼠BBratandtype1diabetes973KDP大鼠KDPratandtype1diabetes10LEW.1AR1大鼠LEW.1AR1-iddmratandtype1diabetes13Akita小鼠Akitamiceandtype1diabetes103數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至PubMed檢索各種T1DM動(dòng)物模型使用頻次動(dòng)物模型檢索使

藥物誘導(dǎo)T1DM模型

鏈脲佐菌素（STZ）是一種抗菌及抗腫瘤藥物，其導(dǎo)致糖尿病是由于β

細(xì)胞通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLUT2）攝入后減少NAD+的細(xì)胞水平，從而導(dǎo)致β細(xì)胞壞死。一般認(rèn)為，大劑量（40-90mg/kg）的STZ腹腔或靜脈注射可直接破壞胰島β細(xì)胞，多次小劑量（20mg/kg）注射可能通過(guò)自免疫機(jī)制使β細(xì)胞不斷破壞而致糖尿病。該方法由Like&Rossini在1976年建立，發(fā)表于Science雜志。STZ糖尿病與人T1DM有許多相似之處，且模型穩(wěn)定，是研究T1DM較好模型，被廣泛使用。

四氧嘧啶（Alloxan）可選擇性使β細(xì)胞很快損害而產(chǎn)生高血糖。一般給動(dòng)物單次靜脈或腹腔注射30~150mg/kg，使β細(xì)胞受損傷同時(shí)，還可造成肝腎組織損傷，注射24h后出現(xiàn)持續(xù)性高血糖，類似T1DM。藥物誘導(dǎo)T1DM模型鏈脲佐菌素（STZ）是一種抗單次注射高劑量（180mg/kg）的STZ誘導(dǎo)的急性T1DM糖尿病模型研究了T1DM易感基因一氧化氮合酶（Nos2,NitricOxideSynthase2）在急性糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用，但結(jié)果顯示STZ誘導(dǎo)β細(xì)胞急性受損的T1DM可能與Nos2表達(dá)無(wú)關(guān)。Gonzalezetal.2003,Diabetologia46,1291–1295單次注射高劑量（180mg/kg）的STZ誘導(dǎo)的急性T1D低劑量的STZ注射誘導(dǎo)的T1DM模型常用于β-細(xì)胞修復(fù)治療研究。腹腔注射50mg/kg的STZ誘導(dǎo)T1DM小鼠模型研究了過(guò)表達(dá)CD39能夠保護(hù)胰島的功能Chiaetal.2013,Diabetes62,2026–2035H&EInsulinWTCD39-Tg低劑量的STZ注射誘導(dǎo)的T1DM模型常用于β-細(xì)胞修復(fù)治療研SaiVarsha

etal.2015,Nutrition31,214–222腹腔注射35mg/kg的STZ誘導(dǎo)T1DM大鼠模型研究了VK1通過(guò)抑制NF-kB和iNOS緩解T1DM的作用ControlSTZSTZ+VK1SaiVarshaetal.2015,Nutrit從大量文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，Alloxan誘導(dǎo)的T1DM動(dòng)物模型常用于治療急性糖尿病的藥物篩選模型，及其它們改善T1DM的可能機(jī)理研究。Novoselovaetal.2016,IntImmunopharmacol12,24-31從大量文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，Alloxan誘導(dǎo)的T1DM動(dòng)物模型常用

自發(fā)遺傳性T1DM模型NOD（nonobesitydiabetes）小鼠是1980年Makino等從CTS小鼠中通過(guò)近親交配選擇繁殖獲得的一種純系自發(fā)NOD小鼠，與人類T1DM有許多共同特性，是由許多疾病易感性或抵抗基因控制的。目前廣泛應(yīng)用于T1DM動(dòng)物模型，多用于T1DM治療及其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究Jayasimhanetal.2014,ClinicalScience126,1-18自發(fā)遺傳性T1DM模型NOD（nonobesitydiTanetal.2014,Diabetes63,2761-75利用NOD自發(fā)遺傳性小鼠T1DM模型研究了白介素1受體相關(guān)激酶M（IRAK,Interleukin-1receptor–associatedkinaseM）在T1DM發(fā)生發(fā)展中的作用，并證明IRAK的缺失加重了NOD小鼠T1DM表型Tanetal.2014,Diabetes63,BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太華BioBreeding實(shí)驗(yàn)室首次發(fā)現(xiàn)而命名的自發(fā)性遺傳性糖尿病動(dòng)物模型，有β-細(xì)胞自免疫損傷伴有高血糖表型，能模擬T1DM的自然發(fā)病、病程發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。是人類T1DM的理想模型。Jocobetal.1992,Naturegenetics2,56-60BB（BioBreeding）大鼠是1974年在加拿大渥太Yokoietal.2002,Naturegenetics

KDP（Komedadiabetes-prone）大鼠是由易感基因座Iddm/kdp1自發(fā)突變導(dǎo)致的遺傳性T1DM模型。本研究以KDP大鼠為模型研究發(fā)現(xiàn)，Cblb基因負(fù)調(diào)控自免疫功能，與人類自免疫相關(guān)疾病包括T1DM密切相關(guān)Yokoietal.2002,NaturegeneLenzenetal.2001,Diabetologia44,1189-96大鼠表現(xiàn)出胰島炎癥及β-細(xì)胞自免疫損，在8-9周左右即顯現(xiàn)T1DM表型，與NOD小鼠與BB大鼠類似，可用于T1DM治療及其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究模型Lenzenetal.2001,Diabetolog

遺傳突變T1DM模型Akita小鼠來(lái)源于C57BL/6NSlc小鼠基因Insulin2突變株與C57BL/6小鼠野生株交配產(chǎn)生的遺傳性β-細(xì)胞團(tuán)嚴(yán)重受損及胰島素分泌失調(diào)小鼠模型。可用于胰腺移植治療急性T1DM動(dòng)物模型Yoshiokaetal.1997,Diabetes46,887-894遺傳突變T1DM模型Akita小鼠來(lái)源于C57BL/6NS模型類別內(nèi)容特點(diǎn)應(yīng)用胰腺切除大鼠手術(shù)誘導(dǎo)模型β-細(xì)胞自免疫損傷伴有高血糖β-細(xì)胞對(duì)T2DM發(fā)病作用的研究模型STZ處理的大鼠藥物誘導(dǎo)模型高脂飲食小鼠飲食誘導(dǎo)模型高脂肪日糧飼喂16周肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖肥胖、胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病理與機(jī)理研究模型Lepob/ob小鼠單基因自發(fā)遺傳Leptin信號(hào)缺陷肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖Leprdb/db小鼠單基因自發(fā)遺傳ZDF大鼠單基因自發(fā)遺傳TallHo/Jng小鼠多基因自發(fā)遺傳多基因遺傳修飾肥胖模型肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖T2DM病理特征、胰島素抵抗治療模型KK-Ay小鼠多基因自發(fā)遺傳NZO小鼠多基因自發(fā)遺傳OLETF大鼠多基因自發(fā)遺傳輕度肥胖、高胰島素胰島素抵抗治療模型G/K大鼠多基因自發(fā)遺傳非肥胖型β-細(xì)胞功能缺陷伴有高血糖，非肥胖型β-細(xì)胞功能修復(fù)治療模型基因敲除動(dòng)物轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型全身或組織特異性缺失功能基因（如自噬基因Atg7等）肥胖表型、胰島素抵抗伴有高血糖胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病例與機(jī)理研究模型基因敲入動(dòng)物轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型全身或組織特異性敲入功能基因（如泛素連接酶MG53等）T2DM動(dòng)物模型表3.T2DM動(dòng)物模型模型類別內(nèi)容特點(diǎn)應(yīng)用胰腺切除大鼠手術(shù)誘導(dǎo)模型β-細(xì)胞自免疫損動(dòng)物模型檢索使用關(guān)鍵詞文獻(xiàn)頻次STZ處理的大鼠Streptozotocinandtype2diabetes1623高脂飲食小鼠highfatdietandtype2diabetesorinsulinresistence3091Lepob/ob小鼠ob/obmiceandtype2diabetesorinsulinresistence529Leprdb/db小鼠db/dbmiceandtype2diabetesorinsulinresistence1413ZDF大鼠ZDFratandtype2diabetesorinsulinresistence559TallHo/Jng小鼠TallHo/Jngmiceandtype2diabetesorinsulinresistence6KK-Ay小鼠KK-Aymiceandtype2diabetesorinsulinresistence167NZO小鼠NZOmiceandtype2diabetesorinsulinresistence84OLETF大鼠OLETFratandtype2diabetesorinsulinresistence68G/K大鼠G/Kratandtype2diabetesorinsulinresistence46PubMed檢索各種T2DM動(dòng)物模型使用頻次數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截至動(dòng)物模型檢索使用關(guān)鍵詞文獻(xiàn)頻次STZ處理的大鼠Strepto

低劑量STZ注射結(jié)合高脂飲食誘導(dǎo)T2DM模型Mansoretal.2013,CardiovascDiabetol12,136高脂日糧飼喂8周，結(jié)合低劑量（15–25mg/kg）STZ注射可誘導(dǎo)大鼠T2DM動(dòng)物模型。該模型相比純高脂飲食誘導(dǎo)T2DM周期縮短，且高脂飼料造成外周組織對(duì)胰島素不敏感，加之STZ破壞一部分胰島B細(xì)胞功能，因此比較接近于人類T2DM。STZ處理誘導(dǎo)T2DM模型低劑量STZ注射結(jié)合高脂飲食誘導(dǎo)T2DM模型Mansor

高脂飲食誘導(dǎo)T2DM模型NCDHFDNCD：normalchowdiet基礎(chǔ)日糧飲食HFD：highfatdiet高脂肪含量飲食abNCDHFD高脂日糧飼喂小鼠16周，在產(chǎn)生肥胖表型的同時(shí)導(dǎo)致胰島素抵抗，類似T2DM動(dòng)物模型。該模型操作簡(jiǎn)便，但周期較長(zhǎng)Fei&Zhao2013,ISMEJ7,880–884飲食誘導(dǎo)T2DM模型高脂飲食誘導(dǎo)T2DM模型NCDHFDNCD：normal

高糖飲食誘導(dǎo)T2DM模型Bessesen2001,JNutr131,2782S–86S高糖飲食誘導(dǎo)可導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗，也是一種操作簡(jiǎn)便，但周期較長(zhǎng)的誘導(dǎo)模型高糖飲食誘導(dǎo)T2DM模型Bessesen2001,J

小分子活性物質(zhì)改善T2DM模型AdipoRagonistAdipoRon改善db/db小鼠模型胰島素抵抗。一類新的改善胰島素敏感性的方法。Okada-Iwabuetal.2013,Nature503,493-499ab小分子活性物質(zhì)改善T2DM模型AdipoRagonistC?téetal.2015,Naturemedicine21,498-505

生物活性物質(zhì)改善T2DM模型白藜蘆醇通過(guò)抑制一種去乙?；窼IRT1活性介導(dǎo)改善胰島素抵抗abbResveratrol白藜蘆醇C?téetal.2015,NaturemedXiaoetal.2011,Diabetes60,746-756

亮氨酸缺乏提高胰島素敏感性模型小鼠飼喂缺Leu日糧7天可改善胰島素敏感性。這一模型操作簡(jiǎn)單，周期短?？勺鳛橐葝u素敏感性調(diào)控關(guān)鍵基因的研究模型Xiaoetal.2011,Diabetes60,MiRNA誘發(fā)的T2DM模型miR-29通過(guò)微調(diào)FOXA2表達(dá)，激活PPARGC1A,HMGCS2和ABHD5等脂質(zhì)代謝基因的表達(dá)Kurtzetal.2014,Diabetes63,3141–3148

MiRNA誘發(fā)方法是一種新的T2DM動(dòng)物模型，但是報(bào)道較少，更多致T2DM的功能性miRNAs有待鑒定MiRNA誘發(fā)的T2DM模型miR-29通過(guò)微調(diào)FOXA2自發(fā)性T2DM模型T2DM小鼠模型肥胖型T2DM大鼠非肥胖型T2DM大鼠ob/ob小鼠ZDF大鼠G/K大鼠db/db小鼠SDT大鼠KK小鼠OLETF大鼠NSY小鼠Wistar肥胖大鼠自發(fā)性T2DM模型T2DM小鼠模型肥胖型T2DM大鼠非肥胖型Wangetal.2014,CurrentDiabetesReviews10,131-145

自發(fā)性ob/ob與db/db小鼠T2DM模型abLeptin信號(hào)的阻斷導(dǎo)致采食提高，產(chǎn)熱下降，從而產(chǎn)生肥胖、胰島素抵抗的T2DM表型。ob/ob與db/db模型已廣泛用于肥胖、胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病理與機(jī)理研究模型Wangetal.2014,CurrentDiab

自發(fā)性ZDF和OLETF大鼠肥胖型T2DM模型ZDF大鼠T2DM模型特征：ZDF大鼠由于瘦索受體突變導(dǎo)致多食、肥胖，同時(shí)伴有高血糖、高胰島素血癥、高脂血癥、中度高血壓。較接近于人的胰島素抵抗同時(shí)伴有高血壓的患者，可作為研究肥胖、胰島素抵抗致T2DM的發(fā)病病理與機(jī)理研究模型OLETF大鼠T2DM模型特征：輕度肥胖、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥。高齡大鼠胰腺呈纖維樣變化，并可出現(xiàn)腎臟病變。常用于胰島素抵抗治療模型自發(fā)性ZDF和OLETF大鼠肥胖型T2DM模型ZDF大鼠T

自發(fā)性G/K大鼠非肥胖型T2DM模型特征參數(shù)G/K大鼠糖尿病人胰島素對(duì)葡萄糖應(yīng)答下降下降GPDH活性下降下降GLUT2活性下降下降IRS2活性下降下降脂質(zhì)代謝提高提高系統(tǒng)性炎癥提高提高Akashetal.2013,CurrentDiabetesReviews9,1-10G/K大鼠特點(diǎn)是高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗出現(xiàn)早。其發(fā)病機(jī)制可能是骨骼的糖元合成酶不能有效地將多余的葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖元貯存起來(lái)，從而使動(dòng)物出現(xiàn)高血糖表4.G/K大鼠與糖尿病人的參數(shù)比較自發(fā)性G/K大鼠非肥胖型T2DM模型特征參數(shù)G/K大鼠糖尿Songetal.2