隨機對照試驗浙江大學課件

1臨床試驗余運賢浙江大學公共衛(wèi)生學院流行病學與統(tǒng)計學學科Email：yunxianyu@

1臨床試驗余運賢2概述（一）實驗性研究概念按隨機分配原則或其他方法將研究人群分為具有可比性的實驗組與對照組，實驗組人為地給予或控制某種研究因素，對照組則不給任何處理因素或僅給安慰劑，隨訪觀察一定時間后，分析比較兩組的結(jié)果，以判定研究因素作用效應的研究方法。2概述（一）實驗性研究概念3概述（二）基本原則對照的原則（設立對照且在主要特征上可比）隨機的原則（被研究者有均等機會進入各組）盲法的原則（保證信息的真實性）3概述（二）基本原則4概述（三）流行病學實驗的特點：前瞻性分組一般是按隨機化原則分組研究因素是按照研究者的意愿控制和施加研究因素的作用效果具有不確定性或多樣性是一種由因及果、論證力非常強的研究方法4概述（三）流行病學實驗的特點：5概述（四）種類及用途1、現(xiàn)場實驗（fieldtrial）：

個體試驗：施加處理措施的單位是未患研究疾病的個體（高危），常用于預防接種效果或藥物預防效果的評價

社區(qū)試驗（社區(qū)干預項目、以社區(qū)為基礎的公共衛(wèi)生試驗）：接近處理措施的單位是整個社區(qū)，常用于某種預防措施和方法的效果考核。研究場所5概述（四）種類及用途研究場所6一、概述2、臨床試驗：臨床試驗的研究對象主要為臨床患者，主要用于療效和預后研究。3、動物試驗：也稱動物模型，即在實驗動物中進行的試驗，主要用于病因及防治效果等研究。研究場所6一、概述2、臨床試驗：臨床試驗的研究對象主要為臨床患者，主7

設計特征1、真實驗：2、類實驗：缺少上述任一特征概述前瞻性有干預措施隨機（隨機樣本和分組）對照常見類型：不設對照或有對照但不隨機7設計特征1、真實驗：2、類實驗：缺少上述任一特征概述前瞻8臨床試驗8臨床試驗9背景動物實驗的研究結(jié)果不能直接應用于人群；嚴格而科學設計的臨床試驗是評價臨床療效最可靠的方法；循證醫(yī)學已經(jīng)成為主流醫(yī)學，RCT是其基礎；對新藥或新治療措施缺乏科學的評估，對其安全性和有效性認識不足可能導致嚴重的后果；9背景動物實驗的研究結(jié)果不能直接應用于人群；10反應停事件１９５９年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種怪胎進行了調(diào)查，于１９６１年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應?！保谷藗兇鬄檎痼@。反應停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。由于服用該藥物而誕生了1２０００多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒

當時對藥品臨床試驗沒有嚴格的要求和管理，所以該藥未經(jīng)臨床試驗就在歐洲一些國家上市并且被廣泛使用，致使20多個國家上萬名畸形胎兒出生10反應停事件１９５９年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。11臨床試驗的定義臨床試驗，又稱治療試驗，是以已確診患有某并的患者作為研究對象，以臨床治療措施（藥物或治療方案）為研究內(nèi)容，通過觀察和比較試驗組和對照組的臨床療效和安全性，從而對臨床各種治療措施的效果進行科學評價。臨床試驗分為：隨機對照試驗（RandomizedControlledTrial,RCT）非隨機對照試驗11臨床試驗的定義臨床試驗，又稱治療試驗，是以已確診患有某并12RCT定義RCT是臨床試驗中應用最廣的一種類型，是將研究人群隨機分配到不同的比較組，每組施加不同的治療或干預措施，然后通過一定時間的隨訪觀察，估計比較組之間的主要臨床結(jié)局的差別，以定量評估不同措施的作用或效果的差別。12RCT定義RCT是臨床試驗中應用最廣的一種類型，是將研究13RCT的基本原理研究對象患者隨機分組實驗組對照組有效無效有效率有效無效有效率研究起點前瞻性地收集數(shù)據(jù)資料13RCT的基本原理研究對象隨機分組實驗組對照組有效無效有效14臨床試驗的基本特征RCT屬于實驗性研究RCT具有前瞻性研究的特征試驗對象具有個體差異疾病嚴重程度和對治療的反應不同影響依從性和治療效果必須考慮醫(yī)學倫理學問題毒理學、藥效學和藥代動力學證實安全知情同意14臨床試驗的基本特征RCT屬于實驗性研究15臨床試驗的設計原則對照原則隨機原則重復原則盲法原則15臨床試驗的設計原則對照原則隨機原則重復原則盲法原則16對照的原則（control）設置對照的意義：科學地評定藥物療效或措施效果排除非研究因素對療效的影響（混雜因素效應）確定治療的毒副反應的可靠方法（不能預知的結(jié)局）霍桑效應（被試效應）安慰劑效應16對照的原則（control）設置對照的意義：17空白對照（blank-control）

安慰劑：感官性狀與試驗藥物相似，但完全沒有藥理作用的類似物。

目的：排除非特異性效應，可減少受試者和研究者的主觀期望所致的偏倚，控制心理效應。按對照的性質(zhì)分類

有效對照（標準對照standardcontrol）

安慰劑對照（placebo-control）對照的類型17空白對照（blank-control）安慰劑：18按照設計方案分類自身對照（selfcontrol）交叉設計對照（cross-overdesigncontrol）歷史性對照（historicalcontrol）對照的類型18按照設計方案分類對照的類型19

自身對照（selfcontrol）臨床試驗：優(yōu)點：不僅消除了研究對象的個體差異對療效的影響，而且節(jié)省了一半的研究對象局限性：僅適用于病程長且病情穩(wěn)定的疾病的療效評價對照的類型19自身對照（selfcontrol）臨床試驗：對照的類20隨機原則隨機抽樣，保證樣本的代表性；但是難以操作，故采用多中心臨床試驗；隨機分組，使得研究對象有相同的概率分配到實驗組和對照組中；20隨機原則隨機抽樣，保證樣本的代表性；但是難以操作，故采用21隨機分組的方法目的：使各組均衡可比，結(jié)論可信簡單隨機化（SimpleRandomization）區(qū)組隨機化（BlockRandomization）分成隨機化（StratifiedRandomization）Randomizationisbestaccomplishedbyanindependentcentralstatisticalunit.21隨機分組的方法目的：使各組均衡可比，結(jié)論可信22盲法原則研究對象和研究者的主管心理因素影響，在設計、臨床觀察、治療收集或者分析階段容易產(chǎn)生信息偏倚單盲、雙盲和三盲22盲法原則研究對象和研究者的主管心理因素影響，在設計、臨床23盲法原則最理想的是一項臨床試驗應該采用雙盲設計，從而避免數(shù)據(jù)收集和評價過程中帶來可能的偏倚。如果不能采用雙盲設計，就采用單盲設計和其它方法降低偏倚的產(chǎn)生。23盲法原則最理想的是一項臨床試驗應該采用雙盲設計，從而避免24重復的原則重復（replication）是消除非處理因素影響的一個重要手段。表現(xiàn)為樣本含量的大小和重復次數(shù)的多少。24重復的原則重復（replication）是消除非處25臨床試驗的主要用途新藥臨床試驗了解藥物的作用、不良反應以及藥物的吸收、分布、代謝和排泄不同藥物或治療方案的實際效果比較診斷研究證實某一新的診斷性試驗是否有效病因?qū)W研究VitC缺乏癥患者補充VitC使其癥狀改善，有助于明確造成VitC缺乏癥的病因是缺乏VitC預后研究通過對高血壓患者的血壓控制，得到有利于預防腦卒中的效果，因此正確選擇治療方案關(guān)系到疾病的預后，而臨床實驗對于正確選擇治療方案具有重要意義25臨床試驗的主要用途新藥臨床試驗26I期臨床試驗:臨床藥理學和人體安全性評價。II期臨床試驗：藥物有效性、安全性、臨床用藥劑量。III期臨床試驗：有效性、副作用、安全用藥信息。IV期臨床試驗：批準上市，長期用藥效果、遠期或罕見副作用臨床試驗分期26I期臨床試驗:臨床藥理學和人體安全性評價。臨床試驗27272.實驗性研究設計的類型平行設計單純實驗后對照設計實驗前后對照設計索羅門四組設計隨機化區(qū)組設計交叉設計析因設計成組序貫設計拉丁方設計正交設計27272.實驗性研究設計的類型平行設計28281、單純實驗后對照設計將研究對象隨機分為實驗組和對照組，對實驗組施加干預因素后，同時對實驗組和對照組進行觀察和測量，表示如下：R…………X…………OR…….O注：R＝隨機分組；X＝干預措施和處理因素；O＝觀察或測量28281、單純實驗后對照設計將研究對象隨機分為實驗組和對照2929單純實驗后對照設計舉例問題：康復訓練對心臟病手術(shù)患者術(shù)后恢復的影響選擇5-13歲的先天性心臟病手術(shù)患兒100例，隨機分為實驗組和對照組，各為50例，兩組均按先天性心臟病手術(shù)常規(guī)進行護理。實驗組入院之日起即在護士指導下每天按時進行康復訓練，直到手術(shù)前1日。術(shù)后2日繼續(xù)康復訓練。對照組手術(shù)前后均不做康復訓練。觀察兩組患兒在術(shù)后撤呼吸機時間，術(shù)后在監(jiān)護室停留時間，術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后平均住院天數(shù)的差異。2929單純實驗后對照設計舉例問題：康復訓練對心臟病手術(shù)患者30302、實驗前后對照設計將研究對象隨機分為實驗組和對照組，在施加干預因素前，對兩組進行觀察或測量，在實施干預措施后，再對兩組進行觀察或測量，表示如下：R…………O1…………X…………O2R…………O1……………….……..O2注：R＝隨機分組；X＝干預措施和處理因素；O1＝第一次觀察或測量；O2＝第二次觀察或測量30302、實驗前后對照設計將研究對象隨機分為實驗組和對照組3131實驗前后對照設計舉例高血壓患者生活方式的護理干預及效果評價將隨機選取的200例高血壓患者隨機分為實驗組和對照組，各為100例（全部病例符合WHO/ISH及我國新制定的高血壓病診斷標準）。首先對實驗組和對照組的生活方式進行評估，在此基礎上對實驗組實施護理干預計劃，如：知識宣教、飲食指導、運動指導和心理指導等等，對對照組不采取任何措施。通過6個月的隨訪，觀察兩組高血壓患者生活方式的改變情況。3131實驗前后對照設計舉例高血壓患者生活方式的護理干預及效32323、索羅門四組設計將研究對象隨機分為兩個實驗組和兩個對照組，其中一個實驗組和一個對照組進行干預前和干預后兩次測量，而另一個實驗組和對照組只進行干預后的測量。該設計實際上是實驗前后對照設計和單純實驗后設計的組合。適用于實驗前測量本身可能會對實驗結(jié)果有影響的情況，特別是涉及到情感、態(tài)度等方面的問題，表示如下：R………X…………O1R………………….O1R…………O1…………X…………O2R…………O1…….O232323、索羅門四組設計將研究對象隨機分為兩個實驗組和兩個3333索羅門四組設計舉例問題：認知教育改善護士對AIDS患者態(tài)度的研究選擇符合條件的護士200名，隨機分成4組，每組50人，其中實驗組和對照組各2組，首先對其中的一個實驗組和對照組進行態(tài)度的測量，然后對兩個實驗組進行認知方面的教育，結(jié)束后再對全部四個組進行態(tài)度的測量。3333索羅門四組設計舉例問題：認知教育改善護士對AIDS患34344、隨機化區(qū)組設計也稱配伍組設計，是將條件相近的研究對象配成一組，稱為區(qū)組，每個區(qū)組的樣本例數(shù)主要取決于研究需要的對比組數(shù)。將每個區(qū)組中的研究對象按隨機的方法分到各個對比組，給予不同的處理或干預。這種設計增強了各組間的均衡性，可進一步控制干擾因素。34344、隨機化區(qū)組設計也稱配伍組設計，是將條件相近的研究3535隨機化區(qū)組設計舉例低分子肝素皮下注射局部壓迫時間與皮下出血關(guān)系的研究在某醫(yī)院心內(nèi)科選擇行冠狀動脈支架植入術(shù)后皮下注射低分子肝素的患者50例，每例注射5次。將每例患者的5次皮下注射隨機分為5組，設定5組的壓迫時間分別為1min、2min、3min、4min、5min，選用統(tǒng)一的低分子肝素注射液，在統(tǒng)一的皮下部位注射，注射后護士分別用棉球壓迫1min、2min、3min、4min、5min。12h后觀察皮下出血例次和出血面積的大小。3535隨機化區(qū)組設計舉例低分子肝素皮下注射局部壓迫時間與皮36平行設計優(yōu)點:組間可比性好，混雜因素均衡能夠檢測到很小的實驗效應最大的統(tǒng)計學檢驗效能(真實性好)缺點:

消耗人力物力和時間

研究對象代表性不好

使得研究對象暴露在可能有害的藥物危險中36平行設計優(yōu)點:37375、交叉設計也稱重復測量設計（repeatedmeasuresdesign），是一種特殊的自身對照設計。在進行設計時，首先將條件相近的觀察對象配對，再用隨機分配的方法決定其中之一先采用實驗處理A，再接受B；另一半對象先接受B，再接受A；兩種實驗處理在研究過程中交叉進行。37375、交叉設計也稱重復測量設計（repeatedme38研究對象用藥安慰劑總結(jié)用藥安慰劑A組B組B組A組第一階段第二階段停藥洗脫觀察比較療效觀察比較療效交叉設計對照的框架38研究對象用藥安慰劑總結(jié)用藥安慰劑A組B組B組A組第一階39

優(yōu)點：既有同期的隨機對照，又有前后的自身對照，從理論上講是最嚴格、最合理的試驗類型。局限性：僅適用于病程長且病情穩(wěn)定的疾病。每個階段的開始，組間的病情都應具有可比性，加大了實施的難度，限制了應用。交叉設計對照(cross-overdesigncontrol)39交叉設計對照(cross-overdesign40405、交叉設計舉例不同靠背角度對腦損傷患者顱內(nèi)壓和腦灌注壓的影響選取符合條件的腦損傷患者60例，首先將條件相近的被試配對，共30對，按隨機的方法分成兩組，每組15對，各30例。每個被試均接受兩種實驗處理，即處理A（平靠背）和處理B（傾斜30度的靠背），但是處理A和B順序交替進行，保證有一半被試先接受處理A，再接受處理B，另一半被試先接受處理B，再接受處理A，最后比較分析兩種靠背方式的效果。40405、交叉設計舉例不同靠背角度對腦損傷患者顱內(nèi)壓和腦灌41416、析因設計在醫(yī)學實踐中，需要了解各種因素、各種水平的作用，當一個因素的不同水平間作用隨其他因素的水平不同而變化時，在統(tǒng)計學上稱為因素間存在交互作用（interaction）。如果既要知道各因素的主效應（maineffect）、又要了解因素間的交互作用，則可采用析因?qū)嶒灒╢actorialexperiment）設計。所謂析因設計是指將兩個或多個因素的各水平進行排列組合、交叉分組進行實驗，從而探討各因素的作用以及各因素間的交互作用。41416、析因設計在醫(yī)學實踐中，需要了解各種因素、各種水平4242析因設計舉例研究問題：對早產(chǎn)兒進行聽覺刺激是否會比觸覺刺激更能促進發(fā)育？刺激持續(xù)的時間同早產(chǎn)兒的發(fā)育有何關(guān)系？多長時間的聽覺刺激和觸覺刺激可達到最佳效果？將符合條件的早產(chǎn)兒隨機分成六個組，其中1、2、3組為聽覺刺激組；4、5、6組為觸覺刺激組，刺激的持續(xù)時間分別為15分鐘、30分鐘和45分鐘。干預開始前對1～6組的早產(chǎn)兒進行相關(guān)指標的測量，對1、2、3組分別進行每日15分鐘、30分鐘和45分鐘聽覺刺激，對4、5、6組分別進行15分鐘、30分鐘和45分鐘觸覺刺激。一周后再對1～6組的這些相關(guān)指標進行測量，并進行統(tǒng)計分析。4242析因設計舉例研究問題：對早產(chǎn)兒進行聽覺刺激是否會比觸437、成組序貫設計把整個實驗分成若干個連貫的分析段，每個分析段病例數(shù)相等，且試驗組與對照組的病例數(shù)比例與總體中的比例相同。每完成一個分析段，即對主要指標進行分析，一旦可以得出結(jié)論（拒絕無效假設）即停止試驗，否則繼續(xù)進行。優(yōu)點：1.處理因素確實存在差異時，可以較早地得出結(jié)論，從而縮短試驗周期；2.在懷疑試驗藥物有較高的不良反應發(fā)生率時，采用該設計可以較早終止試驗。缺點：由于多次進行假設檢驗，可能導致第一類錯誤增加，應該加于校正。437、成組序貫設計把整個實驗分成若干個連貫的分析段，每個分44臨床試驗的設計實施設計步驟1.制定試驗計劃2.確定研究人群3.樣本含量的估計4.設立嚴格對照5.盲法資料的收集與分析1.資料的收集2.資料的分析偏倚及其控制44臨床試驗的設計實施設計步驟451.制定試驗計劃明確試驗目的：要解決什么問題明確試驗對象的具體要求和來源統(tǒng)一疾病診斷標準樣本的代表性明確規(guī)定研究因素和觀察指標研究因素：藥物劑量、用藥時間和療程、給藥途徑等觀察指標即反應干預措施效果的指標制訂完整的統(tǒng)計分析計劃數(shù)據(jù)管理、缺失數(shù)據(jù)的處理方法分析數(shù)據(jù)集的定義統(tǒng)計分析的有關(guān)參數(shù)（I類和II類錯誤）統(tǒng)計方法和模型451.制定試驗計劃明確試驗目的：要解決什么問題46確定研究人群選擇研究對象的原則入選的研究對象應能從試驗中受益。盡可能選擇癥狀和體征明顯的研究對象。孕婦或兒童一般不宜作為研究對象。盡量選擇依從性高的患者作為研究對象。盡量不選擇志愿者。由于人群選擇條件的限制，使得目標人群具有高度的選擇性，導致代表性差。46確定研究人群選擇研究對象的原則47樣本含量的估計實驗組和對照組的差值指標的變異程度顯著性平檢驗效能檢驗的單雙側(cè)影響因素47樣本含量的估計實驗組和對照組的差值影響因素48定量資料的樣本量計算Atotalsample2NwouldbeneededtodetectatruedifferencebetweenIandCwithpower(1-)andsignificantlevelbyformula:48定量資料的樣本量計算Atotalsample2N49Example1Aninvestigatorwishtoestimatethesamplesizenecessarytodetecta10mg/dldifferenceincholesterollevelinadietinterventiongroupcomparedtothecontrolgroup.Thevariancefromotherdataisestimatedtobe(50mg/dl).Foratwosided5%significancelevel,Z=1.96,andfor90%power,Z=1.282.2N=4(1.96+1.282)2(50)2/102=105049Example1Aninvestigatorwis50Example1a

BaselineAdjustmentAninvestigatorinterestedinthemeanlevelsofchangemightwanttotestwhetherdietinterventionlowersserumcholesterolfrombaselinelevelswhencomparewithacontrol.H0:

=0HA:

0=20mg/dl,=10mg/dl2N=4(1.96+1.282)2(20)2/102=17050Example1a

BaselineAdjustme51定性資料的樣本量的計算51定性資料的樣本量的計算52Example2Supposetheannualeventrateinthecontrolgroupisanticipatedtobe20%.Theinvestigatorhopesthattheinterventionwillreducetheannualrateto15%.Thestudyisplannedsothateachparticipantwillbefollowedfor2years.Therefore,iftheassumptionareaccurate,approximately40%oftheparticipantsinthecontrolgroupand30%oftheparticipantsintheinterventiongroupwilldevelopanevent.52Example2Supposetheannual53Approximatetotalsamplesizeforcomparingvariousproportionsintwogroupswithsignificancelevel()of0.05

andpower(1-)of0.8and0.953Approximatetotalsamplesiz54樣本量的計算考慮失訪，在計算出來的樣本量的基礎上增加10%-20%作為實際樣本量；Software:PowerandSampleSizeCalculation(PS).54樣本量的計算考慮失訪，在計算出來的樣本量的基礎上增加1055數(shù)據(jù)分析基線數(shù)據(jù)分析在干預以前的相關(guān)基線數(shù)據(jù)必須測?；€數(shù)據(jù)可以用來決定研究對象是否合格也可以用量評價隨機后各組之間的可比性，也可以作為調(diào)整因素。55數(shù)據(jù)分析基線數(shù)據(jù)分析56數(shù)據(jù)分析在分析或分組分析的時候，排除隨機分組后的研究對象或觀察結(jié)局（或因變量）可能導致偏倚的產(chǎn)生。意向性分析的原則是把隨機分組后的所有研究對象納入分析。意向性分析被認為是最具真實性的分析方法。56數(shù)據(jù)分析在分析或分組分析的時候，排除隨機分組后的研究對象57意向性分析(Intent-to-TreatPrinciple)Oncerandomized......Alwaysanalyzed!意向性治療分析:是指參與隨機分組的對象，無論其是否接受該組的治療，最終應納入所分配的組中進行療效的統(tǒng)計分析57意向性分析(Intent-to-TreatPrinci58意向性分析(Intent-to-TreatPrinciple)A治療B治療實際依從性完成A治療未完成A治療或改為B治療完成B治療未完成B治療或改為A治療分組①②③④意向性分析：①+②vs③+④遵循研究方案分析：①vs③接受干預措施分析：①+④vs②+③58意向性分析(Intent-to-TreatPrinci59意向性分析(Intent-to-TreatPrinciple)計數(shù)資料：由于不能確定失訪或退出患者治療的結(jié)局，通常將試驗組和對照組退出和（或）失訪的病例作為治療失敗處理。另一種處理方法是將治療組退出或失訪的病例計為治療失?。o效），而將對照組退出或失訪的病例計為成功（有效）處理，這種分析方法稱為“最差情況的演示分析”。有的臨床試驗實施不同階段的隨訪，由于隨訪時間不同，失訪的病例數(shù)就會不同。此時，作者應當分別報告不同隨訪階段失訪的病例數(shù)，并分別進行意向性治療分析，將未獲隨訪結(jié)局的病例按最后一次隨訪觀察到的結(jié)局向前推移（carryforward），即將失訪病例前一次隨訪的結(jié)果作為后一次隨訪的結(jié)局進行意向性治療分析。計量資料：失訪或退出患者的結(jié)局判定采用“向前推移法”59意向性分析(Intent-to-TreatPrinci60混雜因素的校正在一項具體的研究中，盡管采用了隨機分組的方法，但是也不能保證各組之間基線資料具有可比性?；€可比并不是獲得真是變量的必須條件?；€不可比只有在這些變量與結(jié)局或預后有關(guān)才會導致偏倚產(chǎn)生。當隨機分組導致基線資料不可比，如果不采用校正的結(jié)果就可能導致偏倚的產(chǎn)生。60混雜因素的校正在一項具體的研究中，盡管采用了隨機分組的方61ValidityandReliabilityValidityRepresentsthedegreetowhichameasurementrepresentsatruevalue.ReliabilityAmeasureofthereproducibilityofaresultorobservation.ie.,Howcloselydorepeatedmeasurementsonthesameobjectagree?61ValidityandReliabilityVali62ValidityandReliabilityErrorscanbecausedbyalackofeithervalidityorreliabilityValidityandreliabilityarerelated.Ifameasureisunreliableitisnotcapableofproducingvalidresults.Betterreliabilityisnecessary,butnotsufficientforvalidity.62ValidityandReliability63ThreatstoStudyValidityBiasSelectionInformationConfoundingRegressiontotheMean這是臨床上見到的一種現(xiàn)象，即一些極端的臨床癥狀或體征或化驗指標的病人，即使不進行治療處理，在其后的連續(xù)測量中，這些指標也有向正常值趨近的現(xiàn)象。

63ThreatstoStudyValidityBia64ThreatstoStudyValiditySelectionBiasDistortionofeffectestimatebecauseof

(i)mannersubjectsselected:biasedsampling,(ii)selectivelosses:losstofollow-upandnon- responses.(Case-controlstudiesareparticularlysusceptible)64ThreatstoStudyValiditySel65ThreatstoStudyValidityInformationBiasDistortionofeffectestimatewhenmeasurementofexposureordiseaseissystematicallyinaccurate.(i)misclassificationbias-incorrectclassificationofexposureordisease,(ii)recallbias:accuracyofself-reporteddatavariesacrosscomparisongroups.65ThreatstoStudyValidityInf66ThreatstoStudyValidityConfounding...AddressingtheProblem:Atthedesignstagewecanuse:RandomizationMatchingAttheanalysisstagewecanuse:Stratifiedanalysis(Mantel-HaenszelMethods)logisticregression66ThreatstoStudyValidityCon67

沾染是對照組意外地接受了試驗組的處理因素。

干擾是指試驗組患者額外地接受了與研究因素效應一致的其他處理，這樣使研究因素效應增強。沾染和干擾67沾染是對照組意外地接受了試驗組的處理因素。沾染和干擾68終止試驗標準劑量遞增過程中出現(xiàn)嚴重不良反應（影響正常工作，學習，生活等）半數(shù)受試者（如3/6，4/8）出現(xiàn)輕度不良反應抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應在達到最大劑量時，雖未出現(xiàn)不良反應，亦應終止試驗68終止試驗標準劑量遞增過程中出現(xiàn)嚴重不良反應（影響正常工作69受試者退出標準受試者依從性差，不能按時按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出者失訪69受試者退出標準受試者依從性差，不能按時按量用藥70RCT的優(yōu)缺點優(yōu)點可比性好試驗對象診斷明確收集詳細信息實驗結(jié)果客觀、真實缺點倫理問題失訪問題費用高研究對象的選擇性70RCT的優(yōu)缺點優(yōu)點71非隨機對照試驗又稱類試驗，是一類有對照，但沒有隨機分配或完全沒有平行對照的臨床試驗方法。優(yōu)點：方便、簡單，容易被醫(yī)生和患者接受，依從性好。缺點：難于保證各組間的可比性，受控條件較差，所得研究結(jié)果不如臨床試驗結(jié)果可靠。71非隨機對照試驗又稱類試驗，是一類有對照，但沒有隨機分配或72根據(jù)是否設立對照組可將類試驗分為兩類1.不設對照組的類試驗

一是自身的前后對照，即同一受試對象在接受干預措施前后進行比較。

二是與已知的不給干預措施的結(jié)果進行比較。2.設對照組的類試驗：有些試驗雖然設立了對照組，但研究對象的分組不是隨機的。

72根據(jù)是否設立對照組可將類試驗分為兩類1.不設對照組的類試73ThankYou73ThankYou74臨床試驗余運賢浙江大學公共衛(wèi)生學院流行病學與統(tǒng)計學學科Email：yunxianyu@

1臨床試驗余運賢75概述（一）實驗性研究概念按隨機分配原則或其他方法將研究人群分為具有可比性的實驗組與對照組，實驗組人為地給予或控制某種研究因素，對照組則不給任何處理因素或僅給安慰劑，隨訪觀察一定時間后，分析比較兩組的結(jié)果，以判定研究因素作用效應的研究方法。2概述（一）實驗性研究概念76概述（二）基本原則對照的原則（設立對照且在主要特征上可比）隨機的原則（被研究者有均等機會進入各組）盲法的原則（保證信息的真實性）3概述（二）基本原則77概述（三）流行病學實驗的特點：前瞻性分組一般是按隨機化原則分組研究因素是按照研究者的意愿控制和施加研究因素的作用效果具有不確定性或多樣性是一種由因及果、論證力非常強的研究方法4概述（三）流行病學實驗的特點：78概述（四）種類及用途1、現(xiàn)場實驗（fieldtrial）：

個體試驗：施加處理措施的單位是未患研究疾病的個體（高危），常用于預防接種效果或藥物預防效果的評價

社區(qū)試驗（社區(qū)干預項目、以社區(qū)為基礎的公共衛(wèi)生試驗）：接近處理措施的單位是整個社區(qū)，常用于某種預防措施和方法的效果考核。研究場所5概述（四）種類及用途研究場所79一、概述2、臨床試驗：臨床試驗的研究對象主要為臨床患者，主要用于療效和預后研究。3、動物試驗：也稱動物模型，即在實驗動物中進行的試驗，主要用于病因及防治效果等研究。研究場所6一、概述2、臨床試驗：臨床試驗的研究對象主要為臨床患者，主80

設計特征1、真實驗：2、類實驗：缺少上述任一特征概述前瞻性有干預措施隨機（隨機樣本和分組）對照常見類型：不設對照或有對照但不隨機7設計特征1、真實驗：2、類實驗：缺少上述任一特征概述前瞻81臨床試驗8臨床試驗82背景動物實驗的研究結(jié)果不能直接應用于人群；嚴格而科學設計的臨床試驗是評價臨床療效最可靠的方法；循證醫(yī)學已經(jīng)成為主流醫(yī)學，RCT是其基礎；對新藥或新治療措施缺乏科學的評估，對其安全性和有效性認識不足可能導致嚴重的后果；9背景動物實驗的研究結(jié)果不能直接應用于人群；83反應停事件１９５９年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種怪胎進行了調(diào)查，于１９６１年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應?！?，使人們大為震驚。反應停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。由于服用該藥物而誕生了1２０００多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒

當時對藥品臨床試驗沒有嚴格的要求和管理，所以該藥未經(jīng)臨床試驗就在歐洲一些國家上市并且被廣泛使用，致使20多個國家上萬名畸形胎兒出生10反應停事件１９５９年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。84臨床試驗的定義臨床試驗，又稱治療試驗，是以已確診患有某并的患者作為研究對象，以臨床治療措施（藥物或治療方案）為研究內(nèi)容，通過觀察和比較試驗組和對照組的臨床療效和安全性，從而對臨床各種治療措施的效果進行科學評價。臨床試驗分為：隨機對照試驗（RandomizedControlledTrial,RCT）非隨機對照試驗11臨床試驗的定義臨床試驗，又稱治療試驗，是以已確診患有某并85RCT定義RCT是臨床試驗中應用最廣的一種類型，是將研究人群隨機分配到不同的比較組，每組施加不同的治療或干預措施，然后通過一定時間的隨訪觀察，估計比較組之間的主要臨床結(jié)局的差別，以定量評估不同措施的作用或效果的差別。12RCT定義RCT是臨床試驗中應用最廣的一種類型，是將研究86RCT的基本原理研究對象患者隨機分組實驗組對照組有效無效有效率有效無效有效率研究起點前瞻性地收集數(shù)據(jù)資料13RCT的基本原理研究對象隨機分組實驗組對照組有效無效有效87臨床試驗的基本特征RCT屬于實驗性研究RCT具有前瞻性研究的特征試驗對象具有個體差異疾病嚴重程度和對治療的反應不同影響依從性和治療效果必須考慮醫(yī)學倫理學問題毒理學、藥效學和藥代動力學證實安全知情同意14臨床試驗的基本特征RCT屬于實驗性研究88臨床試驗的設計原則對照原則隨機原則重復原則盲法原則15臨床試驗的設計原則對照原則隨機原則重復原則盲法原則89對照的原則（control）設置對照的意義：科學地評定藥物療效或措施效果排除非研究因素對療效的影響（混雜因素效應）確定治療的毒副反應的可靠方法（不能預知的結(jié)局）霍桑效應（被試效應）安慰劑效應16對照的原則（control）設置對照的意義：90空白對照（blank-control）

安慰劑：感官性狀與試驗藥物相似，但完全沒有藥理作用的類似物。

目的：排除非特異性效應，可減少受試者和研究者的主觀期望所致的偏倚，控制心理效應。按對照的性質(zhì)分類

有效對照（標準對照standardcontrol）

安慰劑對照（placebo-control）對照的類型17空白對照（blank-control）安慰劑：91按照設計方案分類自身對照（selfcontrol）交叉設計對照（cross-overdesigncontrol）歷史性對照（historicalcontrol）對照的類型18按照設計方案分類對照的類型92

自身對照（selfcontrol）臨床試驗：優(yōu)點：不僅消除了研究對象的個體差異對療效的影響，而且節(jié)省了一半的研究對象局限性：僅適用于病程長且病情穩(wěn)定的疾病的療效評價對照的類型19自身對照（selfcontrol）臨床試驗：對照的類93隨機原則隨機抽樣，保證樣本的代表性；但是難以操作，故采用多中心臨床試驗；隨機分組，使得研究對象有相同的概率分配到實驗組和對照組中；20隨機原則隨機抽樣，保證樣本的代表性；但是難以操作，故采用94隨機分組的方法目的：使各組均衡可比，結(jié)論可信簡單隨機化（SimpleRandomization）區(qū)組隨機化（BlockRandomization）分成隨機化（StratifiedRandomization）Randomizationisbestaccomplishedbyanindependentcentralstatisticalunit.21隨機分組的方法目的：使各組均衡可比，結(jié)論可信95盲法原則研究對象和研究者的主管心理因素影響，在設計、臨床觀察、治療收集或者分析階段容易產(chǎn)生信息偏倚單盲、雙盲和三盲22盲法原則研究對象和研究者的主管心理因素影響，在設計、臨床96盲法原則最理想的是一項臨床試驗應該采用雙盲設計，從而避免數(shù)據(jù)收集和評價過程中帶來可能的偏倚。如果不能采用雙盲設計，就采用單盲設計和其它方法降低偏倚的產(chǎn)生。23盲法原則最理想的是一項臨床試驗應該采用雙盲設計，從而避免97重復的原則重復（replication）是消除非處理因素影響的一個重要手段。表現(xiàn)為樣本含量的大小和重復次數(shù)的多少。24重復的原則重復（replication）是消除非處98臨床試驗的主要用途新藥臨床試驗了解藥物的作用、不良反應以及藥物的吸收、分布、代謝和排泄不同藥物或治療方案的實際效果比較診斷研究證實某一新的診斷性試驗是否有效病因?qū)W研究VitC缺乏癥患者補充VitC使其癥狀改善，有助于明確造成VitC缺乏癥的病因是缺乏VitC預后研究通過對高血壓患者的血壓控制，得到有利于預防腦卒中的效果，因此正確選擇治療方案關(guān)系到疾病的預后，而臨床實驗對于正確選擇治療方案具有重要意義25臨床試驗的主要用途新藥臨床試驗99I期臨床試驗:臨床藥理學和人體安全性評價。II期臨床試驗：藥物有效性、安全性、臨床用藥劑量。III期臨床試驗：有效性、副作用、安全用藥信息。IV期臨床試驗：批準上市，長期用藥效果、遠期或罕見副作用臨床試驗分期26I期臨床試驗:臨床藥理學和人體安全性評價。臨床試驗1001002.實驗性研究設計的類型平行設計單純實驗后對照設計實驗前后對照設計索羅門四組設計隨機化區(qū)組設計交叉設計析因設計成組序貫設計拉丁方設計正交設計27272.實驗性研究設計的類型平行設計1011011、單純實驗后對照設計將研究對象隨機分為實驗組和對照組，對實驗組施加干預因素后，同時對實驗組和對照組進行觀察和測量，表示如下：R…………X…………OR…….O注：R＝隨機分組；X＝干預措施和處理因素；O＝觀察或測量28281、單純實驗后對照設計將研究對象隨機分為實驗組和對照102102單純實驗后對照設計舉例問題：康復訓練對心臟病手術(shù)患者術(shù)后恢復的影響選擇5-13歲的先天性心臟病手術(shù)患兒100例，隨機分為實驗組和對照組，各為50例，兩組均按先天性心臟病手術(shù)常規(guī)進行護理。實驗組入院之日起即在護士指導下每天按時進行康復訓練，直到手術(shù)前1日。術(shù)后2日繼續(xù)康復訓練。對照組手術(shù)前后均不做康復訓練。觀察兩組患兒在術(shù)后撤呼吸機時間，術(shù)后在監(jiān)護室停留時間，術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后平均住院天數(shù)的差異。2929單純實驗后對照設計舉例問題：康復訓練對心臟病手術(shù)患者1031032、實驗前后對照設計將研究對象隨機分為實驗組和對照組，在施加干預因素前，對兩組進行觀察或測量，在實施干預措施后，再對兩組進行觀察或測量，表示如下：R…………O1…………X…………O2R…………O1……………….……..O2注：R＝隨機分組；X＝干預措施和處理因素；O1＝第一次觀察或測量；O2＝第二次觀察或測量30302、實驗前后對照設計將研究對象隨機分為實驗組和對照組104104實驗前后對照設計舉例高血壓患者生活方式的護理干預及效果評價將隨機選取的200例高血壓患者隨機分為實驗組和對照組，各為100例（全部病例符合WHO/ISH及我國新制定的高血壓病診斷標準）。首先對實驗組和對照組的生活方式進行評估，在此基礎上對實驗組實施護理干預計劃，如：知識宣教、飲食指導、運動指導和心理指導等等，對對照組不采取任何措施。通過6個月的隨訪，觀察兩組高血壓患者生活方式的改變情況。3131實驗前后對照設計舉例高血壓患者生活方式的護理干預及效1051053、索羅門四組設計將研究對象隨機分為兩個實驗組和兩個對照組，其中一個實驗組和一個對照組進行干預前和干預后兩次測量，而另一個實驗組和對照組只進行干預后的測量。該設計實際上是實驗前后對照設計和單純實驗后設計的組合。適用于實驗前測量本身可能會對實驗結(jié)果有影響的情況，特別是涉及到情感、態(tài)度等方面的問題，表示如下：R………X…………O1R………………….O1R…………O1…………X…………O2R…………O1…….O232323、索羅門四組設計將研究對象隨機分為兩個實驗組和兩個106106索羅門四組設計舉例問題：認知教育改善護士對AIDS患者態(tài)度的研究選擇符合條件的護士200名，隨機分成4組，每組50人，其中實驗組和對照組各2組，首先對其中的一個實驗組和對照組進行態(tài)度的測量，然后對兩個實驗組進行認知方面的教育，結(jié)束后再對全部四個組進行態(tài)度的測量。3333索羅門四組設計舉例問題：認知教育改善護士對AIDS患1071074、隨機化區(qū)組設計也稱配伍組設計，是將條件相近的研究對象配成一組，稱為區(qū)組，每個區(qū)組的樣本例數(shù)主要取決于研究需要的對比組數(shù)。將每個區(qū)組中的研究對象按隨機的方法分到各個對比組，給予不同的處理或干預。這種設計增強了各組間的均衡性，可進一步控制干擾因素。34344、隨機化區(qū)組設計也稱配伍組設計，是將條件相近的研究108108隨機化區(qū)組設計舉例低分子肝素皮下注射局部壓迫時間與皮下出血關(guān)系的研究在某醫(yī)院心內(nèi)科選擇行冠狀動脈支架植入術(shù)后皮下注射低分子肝素的患者50例，每例注射5次。將每例患者的5次皮下注射隨機分為5組，設定5組的壓迫時間分別為1min、2min、3min、4min、5min，選用統(tǒng)一的低分子肝素注射液，在統(tǒng)一的皮下部位注射，注射后護士分別用棉球壓迫1min、2min、3min、4min、5min。12h后觀察皮下出血例次和出血面積的大小。3535隨機化區(qū)組設計舉例低分子肝素皮下注射局部壓迫時間與皮109平行設計優(yōu)點:組間可比性好，混雜因素均衡能夠檢測到很小的實驗效應最大的統(tǒng)計學檢驗效能(真實性好)缺點:

消耗人力物力和時間

研究對象代表性不好

使得研究對象暴露在可能有害的藥物危險中36平行設計優(yōu)點:1101105、交叉設計也稱重復測量設計（repeatedmeasuresdesign），是一種特殊的自身對照設計。在進行設計時，首先將條件相近的觀察對象配對，再用隨機分配的方法決定其中之一先采用實驗處理A，再接受B；另一半對象先接受B，再接受A；兩種實驗處理在研究過程中交叉進行。37375、交叉設計也稱重復測量設計（repeatedme111研究對象用藥安慰劑總結(jié)用藥安慰劑A組B組B組A組第一階段第二階段停藥洗脫觀察比較療效觀察比較療效交叉設計對照的框架38研究對象用藥安慰劑總結(jié)用藥安慰劑A組B組B組A組第一階112

優(yōu)點：既有同期的隨機對照，又有前后的自身對照，從理論上講是最嚴格、最合理的試驗類型。局限性：僅適用于病程長且病情穩(wěn)定的疾病。每個階段的開始，組間的病情都應具有可比性，加大了實施的難度，限制了應用。交叉設計對照(cross-overdesigncontrol)39交叉設計對照(cross-overdesign1131135、交叉設計舉例不同靠背角度對腦損傷患者顱內(nèi)壓和腦灌注壓的影響選取符合條件的腦損傷患者60例，首先將條件相近的被試配對，共30對，按隨機的方法分成兩組，每組15對，各30例。每個被試均接受兩種實驗處理，即處理A（平靠背）和處理B（傾斜30度的靠背），但是處理A和B順序交替進行，保證有一半被試先接受處理A，再接受處理B，另一半被試先接受處理B，再接受處理A，最后比較分析兩種靠背方式的效果。40405、交叉設計舉例不同靠背角度對腦損傷患者顱內(nèi)壓和腦灌1141146、析因設計在醫(yī)學實踐中，需要了解各種因素、各種水平的作用，當一個因素的不同水平間作用隨其他因素的水平不同而變化時，在統(tǒng)計學上稱為因素間存在交互作用（interaction）。如果既要知道各因素的主效應（maineffect）、又要了解因素間的交互作用，則可采用析因?qū)嶒灒╢actorialexperiment）設計。所謂析因設計是指將兩個或多個因素的各水平進行排列組合、交叉分組進行實驗，從而探討各因素的作用以及各因素間的交互作用。41416、析因設計在醫(yī)學實踐中，需要了解各種因素、各種水平115115析因設計舉例研究問題：對早產(chǎn)兒進行聽覺刺激是否會比觸覺刺激更能促進發(fā)育？刺激持續(xù)的時間同早產(chǎn)兒的發(fā)育有何關(guān)系？多長時間的聽覺刺激和觸覺刺激可達到最佳效果？將符合條件的早產(chǎn)兒隨機分成六個組，其中1、2、3組為聽覺刺激組；4、5、6組為觸覺刺激組，刺激的持續(xù)時間分別為15分鐘、30分鐘和45分鐘。干預開始前對1～6組的早產(chǎn)兒進行相關(guān)指標的測量，對1、2、3組分別進行每日15分鐘、30分鐘和45分鐘聽覺刺激，對4、5、6組分別進行15分鐘、30分鐘和45分鐘觸覺刺激。一周后再對1～6組的這些相關(guān)指標進行測量，并進行統(tǒng)計分析。4242析因設計舉例研究問題：對早產(chǎn)兒進行聽覺刺激是否會比觸1167、成組序貫設計把整個實驗分成若干個連貫的分析段，每個分析段病例數(shù)相等，且試驗組與對照組的病例數(shù)比例與總體中的比例相同。每完成一個分析段，即對主要指標進行分析，一旦可以得出結(jié)論（拒絕無效假設）即停止試驗，否則繼續(xù)進行。優(yōu)點：1.處理因素確實存在差異時，可以較早地得出結(jié)論，從而縮短試驗周期；2.在懷疑試驗藥物有較高的不良反應發(fā)生率時，采用該設計可以較早終止試驗。缺點：由于多次進行假設檢驗，可能導致第一類錯誤增加，應該加于校正。437、成組序貫設計把整個實驗分成若干個連貫的分析段，每個分117臨床試驗的設計實施設計步驟1.制定試驗計劃2.確定研究人群3.樣本含量的估計4.設立嚴格對照5.盲法資料的收集與分析1.資料的收集2.資料的分析偏倚及其控制44臨床試驗的設計實施設計步驟1181.制定試驗計劃明確試驗目的：要解決什么問題明確試驗對象的具體要求和來源統(tǒng)一疾病診斷標準樣本的代表性明確規(guī)定研究因素和觀察指標研究因素：藥物劑量、用藥時間和療程、給藥途徑等觀察指標即反應干預措施效果的指標制訂完整的統(tǒng)計分析計劃數(shù)據(jù)管理、缺失數(shù)據(jù)的處理方法分析數(shù)據(jù)集的定義統(tǒng)計分析的有關(guān)參數(shù)（I類和II類錯誤）統(tǒng)計方法和模型451.制定試驗計劃明確試驗目的：要解決什么問題119確定研究人群選擇研究對象的原則入選的研究對象應能從試驗中受益。盡可能選擇癥狀和體征明顯的研究對象。孕婦或兒童一般不宜作為研究對象。盡量選擇依從性高的患者作為研究對象。盡量不選擇志愿者。由于人群選擇條件的限制，使得目標人群具有高度的選擇性，導致代表性差。46確定研究人群選擇研究對象的原則120樣本含量的估計實驗組和對照組的差值指標的變異程度顯著性平檢驗效能檢驗的單雙側(cè)影響因素47樣本含量的估計實驗組和對照組的差值影響因素121定量資料的樣本量計算Atotalsample2NwouldbeneededtodetectatruedifferencebetweenIandCwithpower(1-)andsignificantlevelbyformula:48定量資料的樣本量計算Atotalsample2N122Example1Aninvestigatorwishtoestimatethesamplesizenecessarytodetecta10mg/dldifferenceincholesterollevelinadietinterventiongroupcomparedtothecontrolgroup.Thevariancefromotherdataisestimatedtobe(50mg/dl).Foratwosided5%significancelevel,Z=1.96,andfor90%power,Z=1.282.2N=4(1.96+1.282)2(50)2/102=105049Example1Aninvestigatorwis123Example1a

BaselineAdjustmentAninvestigatorinterestedinthemeanlevelsofchangemightwanttotestwhetherdietinterventionlowersserumcholesterolfrombaselinelevelswhencomparewithacontrol.H0:

=0HA:

0=20mg/dl,=10mg/dl2N=4(1.96+1.282)2(20)2/102=17050Example1a

BaselineAdjustme124定性資料的樣本量的計算51定性資料的樣本量的計算125Example2Supposetheannualeventrateinthecontrolgroupisanticipatedtobe20%.Theinvestigatorhopesthattheinterventionwillreducetheannualrateto15%.Thestudyisplannedsothateachparticipantwillbefollowedfor2years.Therefore,iftheassumptionareaccurate,approximately40%oftheparticipantsinthecontrolgroupand30%oftheparticipantsintheinterventiongroupwilldevelopanevent.52Example2Supposetheannual126Approximatetotalsamplesizeforcomparingvariousproportionsintwogroupswithsignificancelevel()of0.05

andpower(1-)of0.8and0.953Approximatetotalsamplesiz127樣本量的計算考慮失訪，在計算出來的樣本量的基礎上增加10%-20%作為實際樣本量；Software:PowerandSampleSizeCalculation(PS).54樣本量的計算考慮失訪，在計算出來的樣本量的基礎上增加10128數(shù)據(jù)分析基線數(shù)據(jù)分析在干預以前的相關(guān)基線數(shù)據(jù)必須測?；€數(shù)據(jù)可以用來決定研究對象是否合格也可以用量評價隨機后各組之間的可比性，也可以作為調(diào)整因素。55數(shù)據(jù)分析基線數(shù)據(jù)分析129數(shù)據(jù)分析在分析或分組分析的時候，排除隨機分組后的研究對象或觀察結(jié)局（或因變量）可能導致偏倚的產(chǎn)生。意向性分析的原則是把隨機分組后的所有研究對象納入分析。意向性分析被認為是最具真實性的分析方法。56數(shù)據(jù)分析在分析或分組分析的時候，排除隨機分組后的研究對象130意向性分析(Intent-to-TreatPrinciple)Oncerandomized......Alwaysanalyzed!意向性治療分析:是指參與隨機分組的對象，無論其是否接受該組的治療，最終應納入所分配的組中進行療效的統(tǒng)計分析57意向性分析(Intent-to-TreatPrinci131意向性分析(Intent-to-TreatPrinciple)A治療B治療實際依從性完成A治療未完成A治療或改為B治療完成B治療未完成B治療或改為A治療分組①②③④意向性分析：①+②vs③+④遵循研究方案分析：①vs③接受干預措施分析：①+④vs②+③58意向性分析(Intent-to-TreatPrinci132意向性分析(Intent-to-TreatPrinciple)計數(shù)資料：由于不能確定失訪或退出患者治療的結(jié)局，通常將試驗組和對照組退出和（或）失訪的病例作為治療失敗處理。另一種處理方法是將治療組退出或失訪的病例計為治療失?。o效），而將對照組退出或失訪的病例計為成功（有效）處理，這種分析方法稱為“最差情況的演示分析”。有的臨床試驗實施不同階段的隨訪，由于隨訪時間不同，失訪的病例數(shù)就會不同。此時，作者應當分別報告不同隨訪階段失訪的病例數(shù)，并分別進行意向性治療分析，將未獲隨訪結(jié)局的病例按最后一次隨訪觀察到的結(jié)局向前推移（carryforward），即將失訪病例前一次隨訪的結(jié)果作為后一次隨訪的結(jié)局進行意向性治療分析。計量資料：失訪或退出患者的結(jié)局判定采用“向前推移法”59意向性分析(Intent-to-TreatPrinci133混雜因素的校正在一項具體的研究中