去甲基化藥物在血液系統(tǒng)腫瘤治療中的應(yīng)用已經(jīng)疼痛藥物的進(jìn)展論文（共2篇）

去甲基化藥物在血液系統(tǒng)腫瘤治療中的應(yīng)用已經(jīng)疼痛藥物的進(jìn)展論文〔共2篇〕第一篇：去甲基化藥物在血液系統(tǒng)腫瘤治療中的應(yīng)用近年來，去甲基化藥物在血液系統(tǒng)腫瘤治療中的作用越來越遭到看重。與傳統(tǒng)化療藥物相比，去甲基化藥物的毒、副反應(yīng)相對較輕，加之作用機(jī)制不同，治療骨髓增生異常綜合征〔myelodysplasticsyndromes，MDS〕和急性髓細(xì)胞性白血病〔acutemyelocyticleukemia，AML〕等的療效更好。1去甲基化藥物去甲基化藥物治療的理論基礎(chǔ)是表觀遺傳學(xué)。后者是指在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可遺傳的變化并最終導(dǎo)致了表型的不同。表觀遺傳學(xué)對由DNA決定遺傳特征〔由DNA到RNA、再到蛋白質(zhì)進(jìn)行表達(dá)〕的“中心法則〞作了補(bǔ)充，指出生物的遺傳特性在不改變其基因序列的情況下也會(huì)發(fā)生變化，而這種變化在腫瘤的發(fā)病機(jī)制中已一再被檢測到。如今以為，決定表觀遺傳學(xué)經(jīng)過的重要因素包含DNA修飾、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控。DNA甲基化是一種最為主要的表觀遺傳學(xué)修飾，在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶〔DNAmethyltransferase，DNMT〕的催化下，胞嘧啶的第5位碳原子被甲基化，進(jìn)而改變?yōu)?-甲基胞嘧啶。在哺乳動(dòng)物基因組中，DNA甲基化的重要位點(diǎn)是CpG二核苷酸，它在基因組中呈不均勻分布。在某些區(qū)域，CpG序列的密度較平均密度高10～20倍、鳥嘌呤和胞嘧啶的總含量50%、長度200個(gè)堿基，這些區(qū)域被稱為CpG島。大約50%的人基因中含有CpG島，常位于基因上游調(diào)控區(qū)的啟動(dòng)子區(qū)。啟動(dòng)子區(qū)的CpG島通常處于非甲基化狀況，基因能正常表達(dá)。當(dāng)CpG島發(fā)生甲基化時(shí)，會(huì)影響基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，使基因表達(dá)發(fā)生沉靜。而去甲基化藥物能改變這一病理經(jīng)過，進(jìn)而到達(dá)治療目的[1]?，F(xiàn)有去甲基化藥物重要為DNMT抑制劑，可分為核苷類和非核苷類2類，其中核苷類去甲基化藥物中的阿扎胞苷和地西他濱是當(dāng)前臨床應(yīng)用較廣且以去甲基化為重要作用機(jī)制的藥物。2在血液系統(tǒng)腫瘤治療中的應(yīng)用2.1治療MDS在MDS的治療中，去甲基化藥物的作用越來越遭到看重。近年來多項(xiàng)研究證明，MDS的分子異常包含DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)進(jìn)程，如CpG島的高甲基化和基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化即與MDS的嚴(yán)重性和患者的生存期相關(guān)，而使用去甲基化藥物治療雖不能治愈MDS，卻可獲高反應(yīng)率。與需要且可承受造血干細(xì)胞移植術(shù)的年輕患者相比，去甲基化藥物更適宜用于老年患者，這重要表如今血液學(xué)參數(shù)改善和生存時(shí)間延長上，因即便沒有到達(dá)完全緩解的患者也同樣能夠獲得這些受益之處[2]。地西他濱用于老年患者的安全性已得到多項(xiàng)臨床試驗(yàn)確實(shí)認(rèn)，而被以為無骨髓毒性的阿扎胞苷亦被證明對老年患者有很好的療效和安全性，對需承受造血干細(xì)胞移植術(shù)的患者也一樣。有人建議將地西他濱和阿扎胞苷用于“先期治療〞，但這種“橋接治療〞的需要性還待更多研究的證明[3]。在治療MDS時(shí)，去甲基化藥物的療效多需在治療2～4個(gè)療程后才逐步顯現(xiàn)，終止治療后則會(huì)導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[4-5]。即便不間斷地承受去甲基化藥物治療，幾乎所有的患者也仍難以避免疾病的耐藥和復(fù)發(fā)，而一旦出現(xiàn)疾病耐藥或復(fù)發(fā)就會(huì)大大縮短患者的生存期[6]。當(dāng)前，MDS患者可通過國際預(yù)后評分系統(tǒng)〔InternationalPrognosticScoringSystem，IPSS〕、國際預(yù)后評分系統(tǒng)修正版和衛(wèi)生組織的預(yù)后評分系統(tǒng)進(jìn)行分層，這對恰當(dāng)?shù)厥褂萌ゼ谆幬锞哂袑?shí)際指點(diǎn)意義。對IPSS評分為低危和中危-1的患者，減少的血細(xì)胞類型、促紅細(xì)胞生成素濃度以及細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)異常如5q、DR-15等生物學(xué)特征是選擇恰當(dāng)?shù)囊痪€治療藥物的根據(jù)，去甲基化藥物重要用于輸血依靠的、經(jīng)促紅細(xì)胞生成素等藥物一線治療后復(fù)發(fā)或耐藥患者的后續(xù)治療。也有人提出應(yīng)使用阿扎胞苷一線治療重要表現(xiàn)為血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的低危MDS患者。一些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，地西他濱或阿扎胞苷治療低危MDS患者的總反應(yīng)率為30%～60%。對IPSS評分為中危-2和高危的患者，去甲基化藥物已用于一線治療，可使患者獲得較高的總反應(yīng)率和較長的總生存期，且毒性明顯較低。在臨床試驗(yàn)中，地西他濱或阿扎胞苷單藥治療高危MDS患者的總反應(yīng)率為40%～55%。但異體造血干細(xì)胞移植還是可治愈MDS的唯一選擇[2，7]。當(dāng)前尚不能完全預(yù)測去甲基化藥物治療的療效。骨髓增生異常法語工作組建立了一套預(yù)測模型以預(yù)測去甲基化藥物治療的總反應(yīng)率、反應(yīng)連續(xù)時(shí)間和總生存期，同時(shí)提出先期使用低劑量阿糖胞苷、骨髓原始細(xì)胞占比15%以及異常核型與反應(yīng)率相關(guān)，復(fù)雜核型與反應(yīng)連續(xù)時(shí)間相關(guān)，總生存期與體能狀況等因素相關(guān)，并建立了積分系統(tǒng)[8]。也有報(bào)道稱，骨髓纖維化的出現(xiàn)對去甲基化藥物治療晦氣[9]。2.2治療AML去甲基化藥物現(xiàn)已在AML治療中占領(lǐng)主要地位。AML患者廣泛存在基因高甲基化現(xiàn)象，常見的甲基化基因有8種，約95%的AML患者至少有1種基因高度甲基化，75%至少有2種基因高度甲基化。這些數(shù)據(jù)提示去甲基化藥物在AML治療中的潛力，但其同樣被以為無法治愈AML。當(dāng)前，經(jīng)典的蒽環(huán)類藥物和阿糖胞苷聯(lián)合誘導(dǎo)化療方案還是AML的首選誘導(dǎo)化療方案，且造血干細(xì)胞移植術(shù)還是AML的最重要治愈性治療手段。但對一些難以承受慣例誘導(dǎo)化療方案和造血干細(xì)胞移植的患者如老年AML患者，去甲基化藥物因相對較低的毒性和較好的療效已經(jīng)成為主要的治療藥物。地西他濱已獲準(zhǔn)治療這類AML患者，常用治療方案為20mg/〔m2·d〕×5d。臨床試驗(yàn)證明，地西他濱治療的反應(yīng)率優(yōu)于支持治療和低劑量阿糖胞苷；也有臨床試驗(yàn)顯示，地西他濱治療可獲較之支持治療更長的生存期。但與慣例誘導(dǎo)化療方案不同，去甲基化藥物治療AML往往需要進(jìn)行多個(gè)療程后能力到達(dá)完全緩解且此療效無法持久維持[10]。最近國內(nèi)報(bào)道，地西他濱聯(lián)合阿柔比星、粒細(xì)胞集落刺激因子等治療初治及難治/復(fù)發(fā)AML的療效較好；也有地西他濱聯(lián)合硼替佐米治療的報(bào)道。雖然去甲基化藥物已用于AML治療，但其不能治愈疾病，對那些治療有效患者的后續(xù)治療選擇也還處在探索階段。有關(guān)研究證明，某些分子學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)參數(shù)與患者對地西他濱治療的反應(yīng)有關(guān)。例如，有人發(fā)現(xiàn)，對地西他濱治療有反應(yīng)患者的DNMTmiR-29b水平明顯高于無反應(yīng)患者[11]。一項(xiàng)回首性分析顯示，伴有5和7號(hào)染色體異常的患者對阿扎胞苷或地西他濱治療的反應(yīng)與對大劑量伊達(dá)比星和阿糖胞苷治療類似，且患者的連續(xù)反應(yīng)時(shí)間和中位生存期也更長。DNMT3A基因突變?yōu)锳ML的獨(dú)立的預(yù)后不良指標(biāo)，不受患者的年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、染色體組型和其他遺傳學(xué)參數(shù)的影響[12]。但利用細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)參數(shù)來預(yù)測患者對去甲基化藥物治療的反應(yīng)尚處在探尋求索階段，現(xiàn)還只能通過患者的病程、腫瘤增殖水平和一些臨床指標(biāo)來作治療前評估。2.3治療慢性粒單核細(xì)胞性白血病〔chronicmyelo-monocyticleukemia，CMML〕造血干細(xì)胞移植術(shù)也是CMML的治愈性治療手段。但由于年齡和并發(fā)癥等原因，CMML患者往往只能承受低劑量化療治療，無法有效控制疾病進(jìn)展。在CMML患者中發(fā)現(xiàn)存在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因p15〔INK4b〕的異常甲基化以及降鈣素基因和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-1基因的甲基化，這給對CMML進(jìn)行去甲基化治療提供了一定的理論基礎(chǔ)。一項(xiàng)對31例CMML患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，以每6周為1個(gè)療程、每療程使用地西他濱15mg/〔m2·次〕×3次/d×3d治療1～6個(gè)療程，總反應(yīng)率為26%〔完全緩解率10%、部分緩解率16%〕，骨髓改善率為19%，疾病穩(wěn)定率為32%，2年生存率為25%，所有患者的中位生存期為15個(gè)月[13]。與治療MDS和AML類似，地西他濱在近年來進(jìn)行的一些臨床試驗(yàn)中也不再以大劑量使用。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)以每28d為1個(gè)療程、每療程使用地西他濱20mg/〔m2·d〕×5d治療CMML患者共3個(gè)療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總反應(yīng)率為38.6%，2年總生存率為48%，中位無進(jìn)展生存期為12個(gè)月，3/4級(jí)不良反應(yīng)為血細(xì)胞減少、感染和乏力[14]。2.4治療其他血液系統(tǒng)腫瘤對慢性粒細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤等亦有使用地西他濱等去甲基化藥物治療的研究報(bào)道，但療效尚待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的證明。3結(jié)束語DNA甲基化異常被以為是血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)主要生物學(xué)機(jī)制，一些臨床試驗(yàn)也已證明去甲基化藥物治療某些血液系統(tǒng)腫瘤的療效確切，但仍需對如聯(lián)合用藥和最適治療劑量等作進(jìn)一步的研究，以期獲得更好的治療療效。上海醫(yī)藥2014年11期趙旻王椿第二篇：關(guān)于治療腫瘤疼痛藥物的進(jìn)展腫瘤疼痛已成為腫瘤病人治療和生存的又一障礙，由于疼痛而引起病人出現(xiàn)的心情抑郁，食欲減退，睡眠障礙將嚴(yán)重摧毀病人的生存意志，降低了免疫功能致使病人不肯耐受腫瘤的其他治療造成腫瘤病人求存意識(shí)及生存質(zhì)量下降，導(dǎo)致早期死亡。因而合理使用疼痛藥物治療癌癥患者，成為癌癥治療經(jīng)過中主要的環(huán)節(jié)。一非類固醇類抗炎藥物〔non-steroidalanti-in-flammatorydrugs，NSAIDs〕及非NSAIDs〔non-NSAIDs〕類麻醉劑NSAIDs〔布洛芬、雙氯芬酸鈉等〕曾是臨床應(yīng)用最多的麻醉劑，但該藥服用后產(chǎn)生的副反應(yīng)，如：消化性潰瘍，阻斷血小板凝集，肝、腎功能減退等，嚴(yán)重影響了其廣泛的應(yīng)用范圍。為此，人們試圖探究出NSAIDs的作用機(jī)制，以求減少其副作用，最大限度地為病人效勞[1]。既往人們普遍以為，NSAIDs是通過抑制COX-1〔環(huán)氧酶-1，又稱前列腺素合成酶〕和COX-2〔環(huán)氧酶-2〕，減少前列腺素的合成，降低神經(jīng)末梢對緩激肽和其他疼痛介質(zhì)的敏感性而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，COX-1和COX-2的作用機(jī)制完全不同。COX-2是一種炎性反應(yīng)遞質(zhì)，NSAIDs與其結(jié)合后會(huì)降低其作用效價(jià)，阻斷炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。而COX-1是一種維持腎臟及肝臟組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的主要遞質(zhì)，NSAIDs與其結(jié)合后會(huì)降低其生物效能，毀壞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致多種副作用的出現(xiàn)。因而，能與COX-2特異作用的鎮(zhèn)痛藥物是理想的選擇，如故當(dāng)前可應(yīng)用的非NSAIDs類麻醉劑的種類還較少，適應(yīng)證也還特別局限，重要應(yīng)用于癌癥引起的慢性疼痛[1]。二阿片類麻醉劑〔opioidsanalgesics〕1.阿片類麻醉劑包含阿片受體沖動(dòng)劑〔嗎啡、哌替啶、芬太尼等〕和阿片受體阻斷劑〔納絡(luò)酮、納屈酮等〕兩大類，是當(dāng)前治療慢性疼痛的常用藥物。文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用阿片類麻醉劑能夠使41%～100%慢性非腫瘤性病人的疼痛完全緩解，但長期應(yīng)用阿片類制劑有可能導(dǎo)致呼吸抑制、鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、便秘、頭暈認(rèn)知功能減退等副反應(yīng)及藥物耐受性、依靠性及成癮性，大大限制了其臨床應(yīng)用。既往以為阿片類麻醉劑是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的內(nèi)源性阿片〔L、J、D〕受體發(fā)揮作用，它重要位于脊髓膠質(zhì)區(qū)、導(dǎo)水管四周灰質(zhì)、中縫核、丘腦核、邊沿系統(tǒng)、紋狀體及下丘腦等部位。近年來研究證明，阿片類麻醉劑還與N-甲基-D-天冬氨酸〔N-methyl-D-aspartate，NMDA〕受體及興奮性氨基酸〔excitatoryaminoacidreceptors，EAA〕受體結(jié)合，其中NMDA受體與其藥物耐受性的構(gòu)成有關(guān)，EAA受體與反復(fù)應(yīng)用嗎啡所致的痛覺8過敏有關(guān)。將來可望研制一種NMDA/EAA受體拮抗劑的復(fù)合物，以減少阿片類麻醉劑的副反應(yīng)和藥物耐受性，更好地發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。近年來研究還發(fā)現(xiàn)，在脊髓后根初級(jí)傳入神經(jīng)元〔primaryaffer-entneurons，PANs〕的中樞及外周兩端均有阿片受體的表達(dá)，這與組織損傷及炎性刺激所導(dǎo)致的疼痛有關(guān)，在部分應(yīng)用阿片類制劑同樣有鎮(zhèn)痛作用，而且避免了在中樞應(yīng)用阿片類制劑時(shí)的某些副作用。因而，近年來人們對應(yīng)用阿片類制劑治療慢性疼痛的觀點(diǎn)有所改變：1應(yīng)用阿片類制劑治療慢性疼痛導(dǎo)致的成癮性是很低的；o耐受性并不影響長期應(yīng)用阿片類制劑；？其副作用如遲滯、惡心會(huì)逐步消失，便秘可予飲食及藥物調(diào)整；？阿片類制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及四周神經(jīng)系統(tǒng)均有鎮(zhèn)痛作用，部分應(yīng)用較全身應(yīng)用能減少副反應(yīng)和藥物耐受性。在這里基礎(chǔ)上，1997年由美國疼痛醫(yī)學(xué)研究院〔theAmericanAcademyofPainMedicine，AAPM〕和美國疼痛學(xué)會(huì)〔theAmericanPainSociety，APS〕共同提出了正規(guī)應(yīng)用阿片類制劑的用藥指南。但是，說明阿片類制劑鎮(zhèn)痛作用的分子機(jī)制與研制特異性受體阻斷劑是當(dāng)前研究的重點(diǎn)和廣泛應(yīng)用阿片類麻醉劑的前提[2]2.曲馬多屬于非肽類鎮(zhèn)痛藥，它的空間構(gòu)造類似非肽的部分構(gòu)造可以與阿片受體特異性結(jié)合沖動(dòng)受體產(chǎn)生生物效應(yīng)。曲馬多鎮(zhèn)痛作用機(jī)理近似嗎啡有強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，但無嗎啡嚴(yán)重副作用無耐受性和身體依靠性，無便秘呼吸抑制和欣快感等作用或作用甚弱，適用于中輕度癌癥疼痛，口服50-100mg/次，每日劑量不跨越400mg[1]。三其他藥物人們就嘗試應(yīng)用抗抑郁劑〔以三環(huán)類抗抑郁劑為主〕，治療慢