醫(yī)療器械生物學(xué)評價技術(shù)審評探討

9/9醫(yī)療器械生物學(xué)評價技術(shù)審評探討單位：上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心（上海200020）內(nèi)容提要：醫(yī)療器械生物學(xué)評價在保證醫(yī)療器械的安全性方面發(fā)揮著重要的作用。文章主要介紹了在技術(shù)審評中關(guān)注的醫(yī)療器械生物學(xué)評價的風(fēng)險管理的內(nèi)容，詳細闡述了如何通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息的評價來支持醫(yī)療器械的生物學(xué)評價。關(guān)

鍵

詞：醫(yī)療器械生物學(xué)評價風(fēng)險管理現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息

醫(yī)療器械生物學(xué)評價在保證醫(yī)療器械的安全性方面發(fā)揮著重要的作用，尤其是對于豁免臨床試驗的產(chǎn)品和經(jīng)過同品種比對獲準境內(nèi)上市的產(chǎn)品而言。一般來說，與人體（包括患者和醫(yī)護人員）直接或間接接觸的醫(yī)療器械都應(yīng)進行合理充分的生物學(xué)評價，以確定其與人體接觸而產(chǎn)生的生物學(xué)風(fēng)險是否可接受。

醫(yī)療器械的生物學(xué)評價對最終使用狀態(tài)器械的生物相容性信息進行風(fēng)險評定。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療器械生物學(xué)評價的理念也在不斷革新。用于充分揭示器械的生物學(xué)風(fēng)險的信息應(yīng)優(yōu)先通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息、物理/化學(xué)表征、毒理學(xué)評價和采用體外模型的方法獲得，從而使試驗動物的數(shù)量和暴露最小化。從2009年ISO10993-1開始，醫(yī)療器械生物學(xué)評價的重心逐漸從生物學(xué)試驗向生物學(xué)評價轉(zhuǎn)化，在風(fēng)險管理的過程中進行醫(yī)療器械的生物學(xué)評價的理念也將逐步被接受。

1.醫(yī)療器械風(fēng)險管理過程中的生物學(xué)評價

在風(fēng)險管理過程中開展醫(yī)療器械生物學(xué)評價首先要識別器械生物相容性方面的潛在風(fēng)險。一旦識別出潛在風(fēng)險，需確認風(fēng)險評定所需要的信息并制定評價計劃，通過生物學(xué)試驗或其他評價方式在合理的受益-風(fēng)險背景下開展生物學(xué)評價。

1.1潛在風(fēng)險的識別

醫(yī)療器械潛在生物學(xué)風(fēng)險的評價將不僅包括化學(xué)毒性，也包括可能造成不良生物學(xué)反應(yīng)的物理特性?；瘜W(xué)毒性的風(fēng)險顯而易見，而物理特性引起的生物學(xué)風(fēng)險往往容易被忽略。一般而言，物理特性可能包括表面特性、幾何構(gòu)造和微粒特性、孔隙特性、對周圍組織的機械作用力、熱、電磁等的影響等。此外，生產(chǎn)工藝及參數(shù)的改變也可能對生物相容性造成影響。

潛在生物學(xué)風(fēng)險的信息來源包括但不限于制造商之前使用相同材料在相同或相似接觸方式醫(yī)療器械方面的經(jīng)驗、由其他制造商在相同或相似接觸方式的器械中使用相同材料的已報道的經(jīng)驗、由材料供應(yīng)商提供的信息、最終使用狀態(tài)器械的化學(xué)分析或表面分析以及公開發(fā)表的文獻。在特定情況下，上市后監(jiān)管信息等臨床經(jīng)驗可用于提供信息。

當利用已經(jīng)生物學(xué)評價器械的經(jīng)驗數(shù)據(jù)用于新器械申報時，應(yīng)進行申報器械與該器械的詳細比對。通常，申報器械與經(jīng)生物學(xué)評價的器械越相似（包括其預(yù)期用途），風(fēng)險信息可能越適用。

對最終使用狀態(tài)器械中所使用的材料進行化學(xué)分析能夠提供大量信息。進行化學(xué)分析可能特別有助于證明之前經(jīng)批準的醫(yī)療器械的化學(xué)毒性與申報器械之間存在的相關(guān)性。例如，在某些情況下，利用化學(xué)分析能夠證明生物學(xué)試驗使用的浸提液中的可浸提物和可瀝濾物較之前經(jīng)批準的醫(yī)療器械未帶來更多風(fēng)險，因此，無需利用該類浸提介質(zhì)額外進行生物學(xué)試驗。此外，可利用化學(xué)分析來評價從器械中洗脫出的化學(xué)物質(zhì)的毒理學(xué)風(fēng)險。

最后，可能存在利用現(xiàn)有信息無法解決的潛在危害。如在標準配方中增加新化學(xué)成分，由于標準配方中的材料和新增化學(xué)成分之間可能發(fā)生相互作用，因此，僅單獨考慮新增化學(xué)成分和原始標準配方中材料的毒性信息可能是不充分的。因此，風(fēng)險識別還應(yīng)考慮新增材料和原有材料之間的化學(xué)相互作用等必要的信息。

生物學(xué)評價是醫(yī)療最終使用狀態(tài)器械的一項評價。對于器械組件組合可能相互作用時，需考慮器械組件和組件之間相互作用可能對生物相容性產(chǎn)生的任何影響。

1.2風(fēng)險評定

風(fēng)險評定需對最終使用狀態(tài)器械進行評價。因此，風(fēng)險評定不僅需評價器械中所使用的材料，還需評價器械的生產(chǎn)工藝、制造方法（包括滅菌工藝）以及在過程中所使用的加工助劑的任何殘留物。

風(fēng)險評定需考慮器械申報的臨床使用情況，包括解剖定位、預(yù)期使用人群、與人體接觸的性質(zhì)、程度、頻次、時間和條件。

對醫(yī)療器械進行生物學(xué)評價，以確定因器械組件材料與人體接觸引起的任何潛在不良生物學(xué)反應(yīng)的可接受性。器械材料不應(yīng)直接或通過溶出化學(xué)成分產(chǎn)生不良局部或全身反應(yīng)、存在遺傳毒性、致癌性或產(chǎn)生生殖和/或發(fā)育毒性，除非可確定使用該材料的受益大于上述不良生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)的風(fēng)險。因此，要求利用可分析的全部信息對任何預(yù)期用于人體的醫(yī)療器械進行評價，以確保最終使用狀態(tài)器械的受益超過器械與人體接觸所引起的任何潛在的生物學(xué)風(fēng)險。

在特定情況下，可能計劃使用已知存在毒性但是可滿足最終用途的材料。在這種情況下，風(fēng)險評定需考慮預(yù)期使用該產(chǎn)品的人群（例如，對臨床醫(yī)生進行防護）及預(yù)期利用該產(chǎn)品進行治療的人群，并且包括使用選定材料的潛在優(yōu)勢的討論和已考慮的潛在風(fēng)險降低措施等。

為醫(yī)療器械選擇合理的生物學(xué)評價終點時，需考慮器械材料的物理/化學(xué)信息，與人體接觸的性質(zhì)、程度、頻次、時間和條件。一般而言，器械需考慮的生物學(xué)評價終點如GB/T16886.1標準中附錄A所述。然而，根據(jù)器械的物理特性、器械的預(yù)期用途、目標人群和/或與人體接觸的性質(zhì)，并非需要對所有生物學(xué)評價終點進行試驗。相反，GB/T16886.1標準的附錄A中識別出的生物學(xué)評價終點也可能不足以證明特定器械的生物相容性（例如，包含亞微米級或納米級組件的器械）。此外，對于在傳統(tǒng)的生物相容性研究中未對其特定植入位置相關(guān)的局部或末端器官毒性反應(yīng)進行評價或未對特定的毒理學(xué)風(fēng)險進行評估的器械，需考慮如神經(jīng)毒性和免疫毒性等生物學(xué)評價終點。生物學(xué)評價需結(jié)合特定的臨床應(yīng)用和生產(chǎn)器械所用的材料來選擇合適的生物學(xué)評價終點進行開展。對于一種特定器械，生物學(xué)評價除一般評價要求外可能有額外的評價要求，如體外輔助生殖類器械一般需要進行鼠胚試驗。

有些器械是由已在出版的文獻中全面表征了物理和化學(xué)特性的材料或者在中國境內(nèi)上市的醫(yī)療器械中有著長久的安全使用歷史的材料制成的，則對于GB/T16886.1標準中附錄A中推薦的生物學(xué)評價終點，可能無需對全部或部分推薦的評價終點進行試驗。可能可以利用現(xiàn)有的數(shù)據(jù)和信息來支持申報器械已具有可接受的生物相容性。

2.現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息的評價

在進行醫(yī)療器械的生物學(xué)評價時，考慮所有有用的相關(guān)信息將有利于減少不必要的試驗（包括體外試驗和體內(nèi)試驗）。這些信息可能包含以下5個方面。

2.1已獲準境內(nèi)注冊的醫(yī)療器械

采用已在中國境內(nèi)獲得醫(yī)療器械注冊證的器械材料的相關(guān)數(shù)據(jù)和信息可能在醫(yī)療器械的風(fēng)險評定中發(fā)揮著重要的作用。但是，可能無法獲取已注冊醫(yī)療器械制造商或供應(yīng)商完整的制造和加工工藝，因此利用本企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)和信息將更加有意義。將申報器械材料與已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械材料進行詳細比較（包括但不限于相關(guān)的試驗報告、材料組成的詳細信息、研究數(shù)據(jù)等），適當時可能有助于豁免部分甚至全部生物學(xué)試驗。

2.2醫(yī)療器械標準

特定醫(yī)療器械種類或材料的國家標準、行業(yè)標準或國際標準對風(fēng)險評定是有用的，但是利用標準的程度可能取決于標準的特異性和/或材料的特征。在理想情況下，標準需具有足夠的特異性，才能夠提供與材料風(fēng)險相關(guān)的有用信息。規(guī)定了基體材料成分的標準可以作為風(fēng)險評定中材料表征的起點。當制造和加工過程可能對最終醫(yī)療器械中的材料產(chǎn)生影響時，使用材料標準可能不足以識別出由該材料制成最終器械的生物學(xué)風(fēng)險。

2.3文獻和其他公開信息

回顧所有有用的毒性方面的文獻和其他公共信息，按照科學(xué)的綜合性分析方法對數(shù)據(jù)進行分析，以評價其醫(yī)療器械制造所用材料的毒性風(fēng)險。如果無法獲取用于對化學(xué)物質(zhì)安全性進行評價的數(shù)據(jù)，那么，可利用毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）來評價部分生物學(xué)評價終點，尤其是對于一些長期的生物學(xué)試驗（如致癌性試驗）。

通過回顧可用文獻和其他公共信息還可以識別出與器械使用相關(guān)的特殊風(fēng)險和可能的風(fēng)險降低措施。在利用文獻和其他公共信息來進行風(fēng)險評定時需要有合理的選擇，評價信息與特定醫(yī)療器械應(yīng)有一定的相關(guān)性。此外，利用這些材料相關(guān)文獻時還考慮醫(yī)療器械的制造和加工相關(guān)的信息。同樣，當材料或其供應(yīng)商發(fā)生變化時，文獻或其他公共信息（如臨床資料）與申報器械的相關(guān)程度就會降低。這些變化均可能影響醫(yī)療器械的安全性或有效性，需在風(fēng)險評定中予以考慮。

如果目前已有發(fā)表的文獻可用于支持免于某項生物學(xué)試驗，應(yīng)關(guān)注文獻中報告的暴露劑量、途徑和頻次與申報器械使用的適用性。此外，盡管文獻可能適用于對某個生物學(xué)評價終點進行評價，但該文獻可能不適用于豁免所有的生物學(xué)試驗。

2.4臨床經(jīng)驗

在器械的總體受益-風(fēng)險評價時需考慮臨床經(jīng)驗，進而決定是否需要進行額外試驗。例如，在體外試驗或動物體內(nèi)試驗中發(fā)現(xiàn)的問題可以從臨床經(jīng)驗中找到風(fēng)險降低的證據(jù)。

醫(yī)療器械/材料的臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)主要來自于（如果有）：①國內(nèi)外相關(guān)該醫(yī)療器械/材料的臨床研究報道；②該醫(yī)療器械在上市前按《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》開展的醫(yī)療器械臨床研究；③該醫(yī)療器械上市后從臨床中獲取的數(shù)據(jù)，包括醫(yī)療器械不良反應(yīng)事件的報道和報告。

但是，一般來說，臨床研究在識別生物相容性關(guān)注問題方面并不敏感，可能無法識別出由材料引起的臨床癥狀或亞臨床癥狀，或者這些癥狀可能無法與疾病狀態(tài)進行區(qū)分，因此無法通過臨床資料進行生物學(xué)評價。

前代器械的臨床研究經(jīng)驗可能為下一代器械的生物相容性評價提供有用信息，但是臨床資料也可能無法提供關(guān)于生物相容性方面信息。

2.5動物實驗研究

如果醫(yī)療最終使用狀態(tài)器械的動物實驗研究數(shù)據(jù)包括了某些生物學(xué)評價終點，這對于生物學(xué)評價可能是有幫助的。例如，動物實驗研究能評價器械植入后的臨床實際應(yīng)用部位的局部生物學(xué)反應(yīng)及全身性生物學(xué)反應(yīng)。如果植入、體內(nèi)促凝性以及急性、亞慢性和慢性毒性等終點已包含在具有對應(yīng)研究終點的動物體內(nèi)研究設(shè)計中，且考慮并使用了適當?shù)腉B/T16886試驗方法中的科學(xué)原理和建議，也許無需進行重復(fù)的生物學(xué)試驗。當用現(xiàn)有動物實驗代替生物學(xué)試驗時，相關(guān)的動物實驗機構(gòu)/實驗室也需具有相應(yīng)生物學(xué)試驗資質(zhì)。

如果動物研究數(shù)據(jù)（例如，組織學(xué)、尸體剖檢）識別出了不良生物學(xué)反應(yīng)，應(yīng)考慮進行一些額外的生物學(xué)評價。例如，經(jīng)戊二醛固定的生物心臟瓣膜可能會在動物研究中顯示毒性效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)通常會引起需要進行額外的研究，如化學(xué)表征和毒理學(xué)評價以及一些必要的生物學(xué)試驗，以確定毒性效應(yīng)的原因并決定是否需要進行額外風(fēng)險降低措施。

前代器械的動物研究經(jīng)驗可能會對新一代器械進行生物學(xué)評價提供有