一文了解FDA評(píng)估醫(yī)療器械的生物相容性的核心要點(diǎn)

25/25一文了解FDA評(píng)估醫(yī)療器械的生物相容性的核心要點(diǎn)在醫(yī)療器械準(zhǔn)備美國(guó)FDA的上市前申請(qǐng)時(shí)，比如510K、PMA、DeNovo創(chuàng)新申請(qǐng)，涉及到需要提交相關(guān)的測(cè)試報(bào)告，而這些測(cè)試報(bào)告中，生物相容性報(bào)告以其發(fā)補(bǔ)多、花費(fèi)高、時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)成為企業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)和頭等準(zhǔn)備大事。

以下從企業(yè)關(guān)心和FDA關(guān)注的維度梳理生物相容性報(bào)告需要了解核心要點(diǎn)，分享給大家。

01、生物相容性評(píng)估的基礎(chǔ)

1.1什么時(shí)候需要生物相容性信息？

在考慮是否需要遞交生物相容性信息時(shí)，需要重點(diǎn)考慮的方面，如下：

1)如果器械沒有任何直接或間接的組織接觸，則FDA不需要在提交中提交生物相容性資料。

2)在評(píng)估新器械時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)特別說明該器械是否沒有任何直接或間接的組織接觸，且不需要進(jìn)一步的生物相容性資料。

3)對(duì)于非接觸式設(shè)備，不存在與身體的直接或間接接觸（例如，獨(dú)立軟件），因此生物相容性評(píng)估足以確認(rèn)不存在直接或間接接觸組織的組件，并且不需要進(jìn)一步的生物相容性信息。但是，對(duì)于短暫接觸的器械(例如，使用時(shí)間不到一分鐘的皮下注射針頭），應(yīng)進(jìn)行生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定是否需要進(jìn)行測(cè)試。

4)在評(píng)估器械變更時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)特別說明變更是否不會(huì)導(dǎo)致任何直接或間接接觸組織的組件發(fā)生變化，且不需要進(jìn)一步的生物相容性信息。但是，如果變更可能影響器械的其他直接或間接接觸但未變更的部分，則應(yīng)進(jìn)行生物相容性評(píng)估以評(píng)估變更的潛在影響。例如，如果增加了一個(gè)新的非接觸式內(nèi)部組件，但它需要加熱才能連接到另一個(gè)與患者接觸的組件，則接觸患者的組件可能會(huì)受到加熱的影響，從而導(dǎo)致生物相容性受到影響，應(yīng)該進(jìn)行評(píng)估。

1.2關(guān)于生物相容性，F(xiàn)DA評(píng)估什么?

我們?cè)谂袛嗍欠裥枰锵嗳菪孕畔⒁约疤峤皇裁礃拥纳锵嗳菪再Y料時(shí)，需要充分了解FDA評(píng)估什么？主要關(guān)注如下點(diǎn)：

在FDA發(fā)布的生物相容性指南中明確提到：“medicaldevicesthatcomeintodirectcontactorindirectcontactwiththehumanbodyinordertodeterminethepotentialforanunacceptableadversebiologicalresponseresultingfromcontactofthecomponentmaterialsofthedevicewiththebody.”，分解開來就是：

評(píng)估對(duì)象：直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械

評(píng)估的目的：確定是否由于器械的部件材料與身體接觸，可能會(huì)產(chǎn)生不可接受的不良生物反應(yīng)。

以上內(nèi)容需要注意的幾個(gè)定義：

l人體(humanbody)是指患者組織或臨床醫(yī)生。例如，應(yīng)評(píng)估臨床醫(yī)生用于保護(hù)目的的口罩或手套的生物相容性。同樣，植入物或皮膚電極等醫(yī)療器械也應(yīng)進(jìn)行生物相容性評(píng)估。

l直接接觸(Directcontact):器械或器械組件與身體組織進(jìn)行物理接觸。

l間接接觸(Indirectcontact):在流體或氣體與身體組織發(fā)生物理接觸之前(在這種情況下，器械或器械組件本身不與身體組織發(fā)生物理接觸)，流體或氣體流經(jīng)(或接觸)器械或器械組件。

1.3FDA如何評(píng)估生物相容性？

FDA評(píng)估整個(gè)器械(wholedevice)的生物相容性，而不僅僅是組件材料，以下核心點(diǎn)需要關(guān)注：

1）生物相容性評(píng)估是對(duì)醫(yī)療器械最終成品的評(píng)估，包括滅菌（如果適用）。但是，申請(qǐng)人應(yīng)了解每個(gè)器械組件的生物相容性以及組件之間可能發(fā)生的任何相互作用。當(dāng)器械組件的組合可能掩蓋或復(fù)雜化生物相容性評(píng)估的解釋時(shí)，這一點(diǎn)尤為重要。

例如，如果金屬支架的聚合物涂層可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而分離，那么最終的器械生物相容性評(píng)估結(jié)果可能無法完全反映器械的長(zhǎng)期臨床性能，因此，有涂層的支架的生物相容性評(píng)估以及不含涂層的生物相容性評(píng)估都需要。同樣，對(duì)于原位聚合和可吸收密封劑，其中存在的材料會(huì)隨時(shí)間變化，可能需要對(duì)預(yù)聚合、聚合和降解密封劑進(jìn)行單獨(dú)評(píng)估。

2）最終成品形式：FDA是對(duì)已最終成品供應(yīng)的醫(yī)療器械做出清關(guān)(clearance)或批準(zhǔn)(approval)決定，并不是清關(guān)或批準(zhǔn)用于制造醫(yī)療器械的個(gè)別材料。因此，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不僅應(yīng)評(píng)估器械中使用的材料，還應(yīng)評(píng)估材料的加工、制造方法（包括滅菌過程）以及過程中使用的生產(chǎn)助劑的任何殘留物。

3)FDA開展生物相容性評(píng)估，核心如下法規(guī)：

a.FDA關(guān)于使用ISO10993-1的生物相容性指南(目前的版本是2020.12.4)

b.FDA認(rèn)可的生物相容性相關(guān)的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)，可在數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢獲知

c.器械專門的指南文檔(如適用)中相關(guān)生物相容性要求

d.器械特殊控制指南(如適用)中相關(guān)生物相容性要求

e.其他可能相關(guān)法規(guī)等

1.4FDA關(guān)心的生物相容性因素有哪些？

FDA在審核生物相容性關(guān)注的要素，通常有：

l接觸性質(zhì)：器械或器械部分與哪些組織接觸？

l接觸類型：是直接接觸還是間接接觸？

l接觸頻率和持續(xù)時(shí)間：器械與組織接觸多長(zhǎng)時(shí)間？

l材料：器械是由什么制成的？

評(píng)估的過程通常始于對(duì)器械的評(píng)估，包括材料組分，生產(chǎn)過程，臨床應(yīng)用(如預(yù)期的解剖位置，以及暴露的頻率和持續(xù)時(shí)間)等，更具體的內(nèi)容建議參考FDA關(guān)于使用ISO10993-1的生物相容性指南的第三章“生物相容性評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)管理”

02、選擇生物相容性測(cè)試項(xiàng)目

在開展FDA的上市前申報(bào)時(shí)，通常會(huì)關(guān)注器械到底需要做哪些生物相容性項(xiàng)目，需要確認(rèn)項(xiàng)目通常有兩個(gè)關(guān)鍵要素，一個(gè)是器械分類，一個(gè)是接觸時(shí)間。

通常器械分類以及接觸時(shí)間不同，需要評(píng)估的生物相容性終點(diǎn)是不同的，而如果是對(duì)器械的分類不是很清晰，建議可以參考該器械專門的指南(如有)，或者已上市的同類產(chǎn)品等，器械的分類如果不準(zhǔn)可能會(huì)影響需要評(píng)估的生物相容性的項(xiàng)目，比如：FDA歷來將用于引流液體的器械（如導(dǎo)尿管(Foleycatheter)）視為外部接入(externallycommunicating)器械，而不是接觸粘膜的表面器械。

以下是給出的生物相容性項(xiàng)目選擇的一個(gè)框架，不過需要提示是并不是一個(gè)用于選擇測(cè)試的核查清單，需要測(cè)試的項(xiàng)目可能會(huì)根據(jù)FDA相關(guān)指南的更新以及不同器械的情況會(huì)不同，以下供參考，需要結(jié)合實(shí)際產(chǎn)品的情況予以綜合判斷。

2.1.表面器械

SurfaceDevice:IntactSkinBiologicalEffectLimitedDuration(contactduration≤24h)ProlongedDuration(contactduration:24h~30d)Permanent(contactduration

＞30d)Cytotoxicity???Sensitization???IrritationorIntracutaneousReactivity???

SurfaceDevice:MucosalMembraneBiologicalEffectLimitedDuration(contactduration≤24h)ProlongedDuration(contactduration:24h~30d)Permanent(contactduration

＞30d)Cytotoxicity???Sensitization???IrritationorIntracutaneousReactivity???AcuteSystemicToxicity

??Material-MediatedPyrogenicity

??Subacute/SubchronicToxicity

??Genotoxicity

?Implantation

??ChronicToxicity

?

SurfaceDevice:BreachedorCompromisedSurfaceBiologicalEffectLimitedDuration(contactduration≤24h)ProlongedDuration(contactduration:24h~30d)Permanent(contactduration

＞30d)Cytotoxicity???Sensitization???IrritationorIntracutaneousReactivity???AcuteSystemicToxicity???Material-MediatedPyrogenicity???Subacute/SubchronicToxicity

??Genotoxicity

?Implantation

??ChronicToxicity

?Carcinogenicity

?

2.2外部接入器械

ExternalCommunicatingDevice:BloodPath,IndirectBiologicalEffectLimitedDuration(contactduration≤24h)ProlongedDuration(contactduration:24h~30d)Permanent(contactduration

＞30d)Cytotoxicity???Sensitization???IrritationorIntracutaneousReactivity???AcuteSystemicToxicity???Material-MediatedPyrogenicity???Subacute/SubchronicToxicity

??Genotoxicity

?Implantation

?Hemocompatibility???ChronicToxicity

?Carcinogenicity

?

ExternalCommunicatingDevice:Tissue/Bone/DentinBiologicalEffectLimitedDuration(contactduration≤24h)ProlongedDuration(contactduration:24h~30d)Permanent(contactduration

＞30d)Cytotoxicity???Sensitization???IrritationorIntracutaneousReactivity???AcuteSystemicToxicity???Material-MediatedPyrogenicity???Subacute/SubchronicToxicity

??Genotoxicity

??Implantation

??ChronicToxicity

?Carcinogenicity

?備注：組織包括組織液和皮下間隙。

ExternalCommunicatingDevice:CirculatingBloodBiologicalEffectLimitedDuration(contactduration≤24h)ProlongedDuration(contactduration:24h~30d)Permanent(contactduration

＞30d)Cytotoxicity???Sensitization???IrritationorIntracutaneousReactivity???AcuteSystemicToxicity???Material-MediatedPyrogenicity???Subacute/SubchronicToxicity

??Genotoxicity?(見備注)??Implantation

??Hemocompatibility???ChronicToxicity

?Carcinogenicity

?備注：基因毒性：適用于體外回路中使用的所有設(shè)備

2.3植入器械

ImplantDevice:Tissue/BoneBiologicalEffectLimitedDuration(contactduration≤24h)ProlongedDuration(contactduration:24h~30d)Permanent(contactduration

＞30d)Cytotoxicity???Sensitization???IrritationorIntracutaneousReactivity???AcuteSystemicToxicity???Material-MediatedPyrogenicity???Subacute/SubchronicToxicity

??Genotoxicity

??Implantation

??ChronicToxicity

?Carcinogenicity

?

備注：組織包括組織液和皮下間隙。

ImplantDevice:BloodBiologicalEffectLimitedDuration(contactduration≤24h)ProlongedDuration(contactduration:24h~30d)Permanent(contactduration

＞30d)Cytotoxicity???Sensitization???IrritationorIntracutaneousReactivity???AcuteSystemicToxicity???Material-MediatedPyrogenicity???Subacute/SubchronicToxicity

??Genotoxicity???Implantation???Hemocompatibility???ChronicToxicity

?Carcinogenicity

?

2.4額外需要考慮的評(píng)估終點(diǎn)

1）Reproductiveanddevelopmentaltoxicity(生殖和發(fā)育毒性):

對(duì)新材料、具有已知生殖或發(fā)育毒性的材料、具有相關(guān)目標(biāo)人群（例如孕婦）的器械和/或生殖器官中有可能存在裝器械材料的器械需要考慮該項(xiàng)目。

2）Degradationinformation(降解信息)

任何與組織接觸的旨在降解的器械、器械組件或材料需要考慮該項(xiàng)目。

03、常見的4種生物相容性覆蓋及豁免的文檔實(shí)例

3.1代表材料生物相容性覆蓋成品器械的文檔實(shí)例

被測(cè)試材料的制備是進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)的關(guān)鍵變量。因此，了解被測(cè)試材料如何與醫(yī)療器械的最終成品形式（例如，無菌的，如適用)進(jìn)行比較，以說明被測(cè)試材料與醫(yī)療器械的最終成品的任何差異是否影響最終成品的生物相容性非常重要。

如果需要生物相容性測(cè)試，F(xiàn)DA建議對(duì)醫(yī)療器械將要使用的狀態(tài)進(jìn)行測(cè)試，如果最終形式的器械不能用于生物相容性測(cè)試，可能會(huì)考慮代表組件作為被測(cè)試材料，代表的測(cè)試材料應(yīng)經(jīng)過相同的制造和滅菌工藝，并具有相同的化學(xué)、物理和表面性質(zhì)，并且具有相同的成分比例材料作為醫(yī)療器械的最終形式。如果代表測(cè)試材料與最終形式的醫(yī)療器械存在差異，需要額外描述這些差異如何影響測(cè)試結(jié)果的，例如：當(dāng)測(cè)試單個(gè)設(shè)器械組件時(shí)，觀察到的生物反應(yīng)可能是一個(gè)低水平的組織反應(yīng)，但當(dāng)所有的組件都在醫(yī)療范圍內(nèi)采用最終形式進(jìn)行測(cè)試時(shí)，可以發(fā)生更強(qiáng)大的組織反應(yīng)。

以下為參考的組件相關(guān)文檔的案例：

對(duì)于每個(gè)組件和任何連接工藝/材料（例如，粘合劑、燒結(jié)工藝），提供類似的描聲明：

"The[polymer/metal/ceramic/compositename][componentname]ofthetestarticleisidenticaltothe[componentname]ofthemedicaldeviceinitsfinalfinishedforminformulation,processing,sterilization,andgeometry,andnootherchemicalshavebeenadded(e.g.,plasticizers,fillers,additives,cleaningagents,moldreleaseagents).

3.2用已上市器械生物相容性覆蓋申報(bào)器械的文檔案例

如果醫(yī)療器械材料之前已經(jīng)經(jīng)歷過FDA的審查(例如，在前一代設(shè)備中，PMA-

經(jīng)批準(zhǔn)的器械，對(duì)比器械)，申請(qǐng)人需要采用這些信息去豁免全部或部分的生物相容性測(cè)試(豁免通常是非常有難度系數(shù)的)，需要盡可能具體地說明參考何時(shí)FDA之前審查過的器械，包括遞交編號(hào)或文件號(hào)等，以及具體引用哪些特定測(cè)試報(bào)告或數(shù)據(jù)（如適用）等。除此之外，為了能讓FDA更好的審核，可以提參考如下的文檔描述：

"The[polymer/metal/ceramic/compositename][componentname]ofthemedicaldeviceinitsfinalfinishedformisidenticaltothe[componentname]ofthe[name](legallyUS-marketeddevice)informulation,processing,sterilization,andgeometry,andnootherchemicalshavebeenadded(e.g.,plasticizers,fillers,additives,cleaningagents,moldreleaseagents)."

3.3新加工/滅菌變更情況下覆蓋申報(bào)器械的文檔案例

如果申請(qǐng)人認(rèn)為有任何加工或滅菌更變更不會(huì)改變醫(yī)療器械最終成品的生物相容性，可以參考如下的文檔描述：

1)與測(cè)試材料比較

"...withtheexceptionof[identifychange].FDAsubmission

exhibit[#],page[#],submittedon[date],providesscientificinformationtodemonstratethat

the[processing/sterilization]changedoesnotalterthechemicalorphysicalpropertiesofthe

medicaldeviceinitsfinalfinishedform,andtherefore,resultsfromthetestarticlecanbeappliedtothemedicaldeviceinitsfinalfinishedform.”

2)與之前已上市器械比較

"...withtheexceptionof[identifychange].FDAsubmissionexhibit[#],page[#],submittedon[date],providesscientificinformationto

demonstratethatthe[processing/sterilization]changedoesnotalterthechemicalor

physicalpropertiesofthemedicaldeviceinitsfinalfinishedform,andtherefore,resultsfrom

the[name](legallyUS-marketeddevice)canbeappliedtothemedicaldeviceinitsfinalfinishedform.”

需要注意的3點(diǎn)是：

a.支持聲明的詳細(xì)信息：為支持加工和滅菌更改不會(huì)影響最終成品形式的醫(yī)療器械的化學(xué)或物理特性的聲明而提供的信息應(yīng)提供足夠詳細(xì)的信息，以便FDA在評(píng)估期間進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，審查并得出相同的結(jié)論。

b.原材料：原材料供應(yīng)商或原材料規(guī)格的變化可能會(huì)引入不同類型或數(shù)量的殘留化學(xué)物質(zhì)，并可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)（即使基礎(chǔ)材料在類似應(yīng)用中具有安全使用的悠久歷史）。

在某些情況下，原材料級(jí)別的化學(xué)特征可能足以顯示可比性并消除器械級(jí)別測(cè)試的需要。但是，某些樹脂變更可能會(huì)導(dǎo)致最終成品形式的醫(yī)療器械的物理特性和/或表面特性發(fā)生變化，從而影響生物反應(yīng)。

c.表面變化：由于加工引起的表面變化的影響，即使在微米或亞微米水平，當(dāng)有合理的可能性可能導(dǎo)致表面幾何或化學(xué)變化，進(jìn)而可能導(dǎo)致不利的生物反應(yīng)（即使基礎(chǔ)材料在類似應(yīng)用中具有安全使用的悠久歷史）。

3.4配方變更情況下覆蓋申報(bào)器械的文檔案例

如果申請(qǐng)人認(rèn)為任何配方變更不會(huì)改變醫(yī)療器械最終成品的生物相容性，可以參考如下的文檔描述：

1)與測(cè)試材料比較

"...withtheexceptionof[identifychange].

FDAsubmission

exhibit[#],page[#],submittedon[date],providesscientificinformationtodemonstratethat

theformulationchangedoesnotalterthechemicalorphysicalpropertiesofthemedical

deviceinitsfinalfinishedform,andtherefore,resultsfromthetestarticlecanbeappliedto

theproposedmedicaldeviceinitsfinalfinishedform.”

2)與之前已上市器械比較

"...withtheexceptionof[identifychange].

FDAsubmissionexhibit[#],page[#],submittedon[date],providesscientificinformationtodemonstratethattheformulationchangedoesnotalterthechemicalorphysicalpropertiesofthemedicaldeviceinitsfinalfinishedform,andtherefore,resultsfromthe[name](legallyUS-marketeddevice)canbeappliedtothemedicaldeviceinitsfinalfinishedform.”

示例：如果申請(qǐng)人在美國(guó)合法銷售的對(duì)比器械中包含Pebax樹脂，而申報(bào)器械包含不同等級(jí)的Pebax，則應(yīng)該在文檔中說明未經(jīng)測(cè)試的Pebax等級(jí)僅在特定配方成分的濃度上有所不同。如果之前未評(píng)估過每種成分的上限和下限，則引入新成分或現(xiàn)有成分濃度更高的配方更改可能需要進(jìn)行新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或新的測(cè)試。

注意：為支持配方變更不會(huì)影響最