生物技術(shù)藥物學概述

課程簡介綜合介紹生物技術(shù)藥物的來源、成分、結(jié)構(gòu)、性狀、臨床用途與用法等方面的基本理論和基本知識。課程共十二章，前三章系統(tǒng)介紹生物技術(shù)藥物的基本概念、發(fā)展、生物技術(shù)藥物的研發(fā)和生產(chǎn)的總的過程。后九章系統(tǒng)具體的生物技術(shù)藥物的來源、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、功能、用途和用法等。要求掌握生物技術(shù)藥物的概念與發(fā)展，生物技術(shù)藥物的研究、開發(fā)和生產(chǎn)的一般過程與控制,掌握常用的生物技術(shù)藥物的來源、結(jié)構(gòu)、性狀、作用、用途和用法等．了解國內(nèi)外生物技術(shù)藥物的發(fā)展狀況通過課程的講解，對新型生物技術(shù)藥物的的研發(fā)有自己的思路．教學目的：學習本門課程的意義可以使學生系統(tǒng)掌握生物技術(shù)藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用、用途和用法等相關(guān)的藥學基礎(chǔ)理論，為研究和應(yīng)用生物技術(shù)藥物打下堅實的藥學基礎(chǔ)?，F(xiàn)代藥物學的內(nèi)容不斷得到更新和充實，生物技術(shù)藥物品種更是日新月異，藥物作用與發(fā)病機制與分子藥理學、分子病理學和分子免疫學的相關(guān)性研究促進藥物研究已從器官水平深入到細胞，受體分子水平和基因水平。設(shè)計合理的給藥方案，通過藥物蛋白組學和藥物基因組學的研究，未來的給藥方式將是完全個性化的用藥，從而使藥物學向更深的方向發(fā)展，這些都是生物技術(shù)專業(yè)學生的使命。真誠作人,作學問認真聽課，不遲到缺課撰寫文獻，了解國內(nèi)外新生物技術(shù)藥物的發(fā)展趨勢．教學要求十二五規(guī)劃：生物產(chǎn)業(yè):重點發(fā)展生物醫(yī)藥、生物醫(yī)學工程產(chǎn)品、生物農(nóng)業(yè)、生物制造。保障食品藥品安全制定和完善食品藥品安全標準。建立食品藥品質(zhì)量追溯制度，形成來源可追溯、去向可查證、責任可追究的安全責任鏈。健全食品藥品安全應(yīng)急體系，強化快速通報和快速反應(yīng)機制。加強食品藥品安全風險監(jiān)測評估預(yù)警和監(jiān)管執(zhí)法，提高監(jiān)管的有效性和公信力。繼續(xù)實施食品藥品監(jiān)管基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)工程。加強檢驗檢測、認證檢查和不良反應(yīng)監(jiān)測等食品藥品安全技術(shù)支撐能力建設(shè)。加強基層快速檢測能力建設(shè)，整合社會檢測資源，構(gòu)建社會公共檢測服務(wù)平臺。強化基本藥物監(jiān)管，確保用藥安全。

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)被公認為“永不衰落的朝陽產(chǎn)業(yè)”?！吧锛夹g(shù)藥物研究是國內(nèi)外發(fā)展迅速的研究領(lǐng)域之一，而抗體藥物研究是其中最活躍的一部分。當前國際上生物醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展的幾大熱點領(lǐng)域，如核糖核酸干擾技術(shù)、疫苗和抗病毒藥物、以基因為基礎(chǔ)的抗腫瘤藥物等。在基因治療、基因組學、蛋白質(zhì)組學、抗菌藥物以及藥物靶標等領(lǐng)域的研究有所降溫。發(fā)展生物藥物的根本出路在于創(chuàng)新。只有創(chuàng)新才能增強我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的實力，調(diào)整結(jié)構(gòu)，向醫(yī)藥強國轉(zhuǎn)變。

在天津舉行的“2009國際生物經(jīng)濟大會”上，國家發(fā)改委高技術(shù)產(chǎn)業(yè)司有關(guān)人士表示，與全國工業(yè)及高技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況相比，中國生物醫(yī)藥業(yè)受國際金融危機影響較小，特別是進入第4季度，生物醫(yī)藥業(yè)的抗風險能力表現(xiàn)更加突出，繼續(xù)保持高速發(fā)展態(tài)勢。

2008年，中國生物醫(yī)藥實現(xiàn)產(chǎn)值8666億元。其中，生物制藥增長高達30.65%，比2007年同期增速高達8個百分點；醫(yī)療器械同比增長31.43%，比2007年同期增速高達7.28個百分點。2008年我國醫(yī)藥工業(yè)累計實現(xiàn)利潤708.9億元，同比增長28.4%。

2009年前2個月，我國醫(yī)藥工業(yè)累計完成利潤總額111.65億元，比去年同期增長23.18%。盡管由于外銷受阻，化學原料藥工業(yè)的利潤僅增長6.9%。但生物制藥工業(yè)的盈利水平較高，1-2月的增幅為43.4%，顯示出生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)高增長、高回報的特征。

科技部有關(guān)人士說，做為生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要領(lǐng)域之一，中國將大力發(fā)展生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。未來10余年，一批基因治療方案、藥物將進入應(yīng)用階段。

中國生物藥研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化能力也將大幅度提高，形成化學藥、中藥、生物藥三足鼎立的藥物新格局。

中國將針對癌癥、心臟病、高血壓、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等重大疾病，取得200個生物新藥證書，開發(fā)近200種生物藥，近400個生物藥進入臨床試驗階段，生物制藥成為新興產(chǎn)業(yè)。

比爾·蓋茨曾經(jīng)說過:“下一個成為世界首富的人一定出自基因產(chǎn)業(yè).”

這從一個側(cè)面說明生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的前途是光明的周次（時間）內(nèi)容要求學時一（8.29～9.3）生物技術(shù)藥物學概述，藥物與藥物學掌握藥物，藥效學的基本概念2二（9.4～9.10）生物技術(shù)藥物學概述，生物技術(shù)新藥的研究與開發(fā)掌握生物技術(shù)藥物的定義及新的研究開發(fā)思路2三（9.11～9.17）生物技術(shù)新藥的研究與開發(fā)掌握生物技術(shù)藥物中可以申請專利的技術(shù)成果及臨床前與臨床研究2四（9.18～9.24）生物技術(shù)藥物的制造過程掌握生物技術(shù)藥物的一般生產(chǎn)過程及其生產(chǎn)過程與終產(chǎn)品的質(zhì)量控制2五（9.25～10.8）生物技術(shù)藥物的穩(wěn)定性、細胞因子概述掌握影響生物技術(shù)藥物的穩(wěn)定性的物理、化學因素，掌所致細胞因子的定義及特點2六（10.9～10.15）干擾素類藥物掌握干擾素的基本分類，作用機理，及臨床應(yīng)用2七（10.16～10.22）白介素與腫瘤壞死因子掌握白介素—2的結(jié)構(gòu)特點，白介素—11的臨床應(yīng)用，及腫瘤壞死因子的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2八（10.23～10.29）腫瘤壞死因子、血細胞生長因子類藥物腫瘤壞死因子的副作用，血細胞生長因子類藥物的特點，EPO2九（10.30～11.5）血細胞生長因子類藥物TPO，集落刺激因子分類及其臨床應(yīng)用2十（11.6～11.12）生長因子類藥物掌握胰島素生長因子，表皮生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子2十一（11.13～11.19）神經(jīng)營養(yǎng)因子，重組胰島素掌握神經(jīng)生長因子，重組胰島素的生產(chǎn)及糖尿病2十二（11.20～11.26）胰高血糖素及重組人生長激素生長激素的生物學作用，胰高血糖素與胰島素的相互作用調(diào)控2十三（11.27～12.3）主要作用于血液和凝血系統(tǒng)的藥物血液制品，凝血的過程，重組水蛭素2十四（12.4～12.10）組織纖溶酶原激活劑及治療用酶掌握組織纖溶酶原激活劑的作用特點，結(jié)構(gòu)分區(qū)，尿激酶與葡激酶2十五（12.11～12.17）抗體疫苗與佐劑人源化抗體的制備，疫苗佐劑，艾滋病疫苗及DNA疫苗2十六（12.18～12.24）基因治療與反義藥物基因治療的基本方式，基因治療的載體，反義藥物的定義及常見反義藥物2十七（12.25～12.31）復(fù)習，答疑2本課程主要的參考書籍及雜志生物技術(shù)與生物藥物—蛋白質(zhì)藥物與基因藥物，美國RJY霍；M吉巴爾地等主編，王旻等譯，化學工業(yè)出版社，2006年1月第1版。新藥的研究與開發(fā)叢書—生物技術(shù)藥物，馬清鈞主編，北京：化工出版社，2002年12月現(xiàn)代生化藥學，吳梧桐主編,北京,中國醫(yī)藥科技出版社,2002年生物技術(shù)藥物馬大龍北京,,科學出版社,2001年第一版基因工程藥物，吳梧桐,丁錫申,劉景晶,主編，人民衛(wèi)生出版社，北京,1996生物技術(shù)及藥物學前沿英文版,VolumeT,科學出版社,2001生物技術(shù)制藥,張林生,2008.6科學出版社生物技術(shù)制藥熊宗貴北京，高教出版社,1999年版.王軍志主編《生物技術(shù)藥物研究開發(fā)和質(zhì)量控制》，北京，科學出版社，2002.基因工程藥物李元，北京，化學出版社，2002參考雜志：藥物生物技術(shù)中國生化藥物中國生物工程雜志生物技術(shù)通訊

第一章生物技術(shù)藥物學概述第一節(jié)藥物與藥物學一、藥物與藥物學的概念１．藥物（medicine，remedy）是指用于預(yù)防、治療和診斷或用以調(diào)節(jié)機體生理功能促進機體康復(fù)、保健的物質(zhì)?；瘜W藥物生物藥物人類用于預(yù)防、治療和診斷康復(fù)、保健的物質(zhì)中藥生物藥物：利用生物體、生物組織或器官等成分，綜合運用生物學、生物化學、微生物學、免疫學、物理化學和藥學的原理與方法制得的一大類藥物。生化藥物生物技術(shù)藥物生物制品

生化藥物是指運用生物化學研究成果,由生物體中起重要生理生化作用的各種基本物質(zhì)經(jīng)過提取,分離,純化等手段制造出的生物活性物質(zhì),如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶、輔酶、多糖、核苷酸、脂等,以及其衍生物、降解物及或?qū)⑸鲜鲞@些已知的物質(zhì)加以結(jié)構(gòu)改造成人工合成改造出的自然界沒有的新的活性物質(zhì)。我國非生物工程生產(chǎn)的生化藥有90多種,主要包括垂體后葉素、胃蛋白酶、胰蛋白酶、魚精蛋白、低分子量肝素鈉、肝素鈣、促肝細胞生長素、胸腺肽、單磷酸阿糖腺苷以及各種氨基酸等。生物技術(shù)藥物就是利用生物工程技術(shù)制造的藥物，它和傳統(tǒng)的化學藥物以及從動、植物中提取藥物的最大區(qū)別在于生產(chǎn)過程。國家藥品監(jiān)督管理局將其列入新生物制品藥物(以DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)、多肽、酶、激素、疫苗、單克隆抗體和細胞因子類藥物，及用蛋白質(zhì)工程技術(shù)制造的上述產(chǎn)品及其修飾物)。反義藥物、基因藥物和核酶也屬于生物技術(shù)藥物的發(fā)展領(lǐng)域。生物制品（biologics）：國家藥品監(jiān)督管理局將生物制品定義為“生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質(zhì)工程、酶工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物細胞及各種動物和人源的組織和液體生物材料制備，用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品”,將通過生物技術(shù)加工制造的產(chǎn)品均歸為生物制品。一般意義上是指用微生物、微生物代謝產(chǎn)物、動物毒素、人或動物的血液或組織等加工制成的預(yù)防、治療和診斷特定傳染病或其他有關(guān)疾病的免疫制劑。主要指菌苗、疫苗、毒素及血液制品等生化藥物,生物制品與生物技術(shù)藥物的共同特點具有一定的生理活性與生理功能，能夠參與影響和調(diào)控人體代謝和生理功能，對于某些疾病的治療具有針對性強，毒副作用小，易為人體所吸收等特點。大部分為大分子物質(zhì)，分子量從幾千到幾十萬不等。即使組分相同，往往由于分子量不同，而產(chǎn)生不同的生理活性。結(jié)構(gòu)確證難。往往要用生化法如氨基酸序列等加以分析。全過程的質(zhì)量控制:藥物對熱，酸，堿，及重金屬，Ph等較敏感，需對原材料，生產(chǎn)過程，和終產(chǎn)品進行質(zhì)量控制。生物活性檢查。工藝條件的變化，會導(dǎo)致蛋白質(zhì)失活，需要用生物檢定法檢定其生物活性。安全性檢查:性質(zhì)特殊，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，易引入特殊雜質(zhì)和污染物，常需做安全性檢查。效價測定:對酶類藥物需做效價測定或酶活力測定，以表明其有效成分含量的高低。２．藥品（drug），按《中華人民共和國藥品管理法》的法定含義是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥物、化學原料藥及其制劑、抗生素、生物制品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等。藥物的內(nèi)涵比藥品更廣泛一些，藥品專指在臨床上直接應(yīng)用的產(chǎn)品。二、藥物的作用—藥效學藥物效應(yīng)動力學（pharmacodynamics）是研究藥物對人體和病原體的作用及其作用機制和作用量的規(guī)律的科學。同時也研究機體與環(huán)境因素對藥物作用的影響。（一）藥物的基本作用藥物作用drugaction

：指藥物對機體細胞的初始作用,藥物對機體生理功能和細胞代謝的影響；是動因藥理效應(yīng)pharmacologicaleffect

：藥物作用于機體后，機體器官原有功能水平的變化，是結(jié)果.

藥物作用的基本表現(xiàn)這種變化有：興奮excitation

抑制inhibition興奮作用（excitation)功能提高——興奮功能正常功能降低抑制作用(inhibition)功能降低——抑制功能正常功能亢進1.選擇性(selectivity)

選擇性：組織器官對藥物的敏感性或親和力敏感性高，親和力高——選擇性高

——特異性高——作用面窄敏感性低，親和力低——選擇性低——特異性低——作用面廣2.藥物的作用方式按作用部位：局部作用全身作用3.兩重性

兩重性：好——治療作用(therapeuticeffect)（效果）

不好——不良反應(yīng)adversedrugreaction，ADR

；如阿托品：解痙——治療腹痛（治療）抑制腺體分泌——口干（不良反應(yīng)）治療作用：符合用藥目的，達到防治疾病的作用。（1）對因治療

etiologicaltreatment

：消除病因大葉性肺炎——肺奈瑟菌感染（致病因子）

青霉素——殺死肺奈瑟菌；（2）對癥治療symptomatictreatment：改善癥狀風濕性關(guān)節(jié)炎—關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛布洛芬——消除癥狀不良反應(yīng)

adversedrugreaction，ADR

；

不符合用藥目的，與治療作用無關(guān)。1、副反應(yīng)（副作用）2、毒性反應(yīng)3、后遺效應(yīng)4、變態(tài)反應(yīng)5、停藥反應(yīng)6、特異質(zhì)反應(yīng)

（二）藥物作用機制Mechanismofaction1、非特異性藥物作用機制2、特異性藥物作用機制1、非特異性藥物作用機制：理化性質(zhì):解離度,溶解度,表面張力等中和胃酸H+H++H+OH—胃潰瘍蘇打餅干

例：碳酸氫鈉（堿性）+胃酸=H2O緩解胃痛

芒硝（硫酸鎂）——口服腸道難吸收——高滲狀態(tài)——阻止腸道水分吸收——瀉藥；H2OH2OH2OH2O2、特異性藥物作用機制結(jié)構(gòu)特異性藥物，生物活性與其化學結(jié)構(gòu)密切相關(guān).通過其化學結(jié)構(gòu)與機體生物大分子的特定活性部位結(jié)合，產(chǎn)生一系列生理生化效應(yīng)。這些藥物大部分通過作用于受體分子或通道蛋白影響遞質(zhì)與激素的釋放和分泌而起作用。

受體效應(yīng)系統(tǒng)生理反應(yīng)藥理效應(yīng)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)、傳遞和放大受點藥物(1)受體(receptor)：受體是一類介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，是一些能與生物活性分子如神經(jīng)遞質(zhì),激素,藥物等相互作用的分子.配體(ligand)：能識別受體的結(jié)構(gòu)構(gòu)型并與之結(jié)合形成復(fù)合物的物質(zhì)稱為配體。內(nèi)源性配體（遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)）外源性配體（藥物、毒物）。

細胞膜受體細胞漿受體細胞核受體位于細胞膜上位于胞漿內(nèi)如甲狀腺素受體，性激素受體；如腎上腺素受體、胰島素受體、阿片受體、組胺受體、多巴胺受體等；如腎上腺皮質(zhì)激素受體、；位于靶細胞的細胞核內(nèi)受體的分類（2）藥物對受體的作用方式完全激動劑部分激動劑競爭性拮抗劑非競爭性拮抗劑有很高的親和力和內(nèi)在活性，與受體結(jié)合時能產(chǎn)生最大藥理效應(yīng)。激動劑（agonist)完全激動劑（fullagonist)部分激動劑(partialagonist)對受體有一定的親和力，也受體結(jié)合產(chǎn)生較弱效應(yīng)。由于親和力較小，即使?jié)舛仍僭黾右膊豢赡苓_到最大效應(yīng)。拮抗劑(antagonist)

:受體拮抗劑是一類能與受體結(jié)合,但不能使受體激活的藥物,它通過阻止激動劑與受體結(jié)合或阻止激活受體起作用.

競爭性拮抗劑：

（competitiveantagonists)

藥物與受體有較強的親和力，但缺乏內(nèi)在活性，本身不能引起效應(yīng)，但能占據(jù)一定量的受體拮抗作用是可逆的。競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥非競爭性拮抗劑不與激動劑爭奪同一位點，其與受體的結(jié)合可引起構(gòu)型改變，妨礙激動劑與受體的結(jié)合，或使激動劑與受體結(jié)合后不產(chǎn)生生物效應(yīng)。其結(jié)合相對不可逆，能改變激動劑的量效曲線，使量效曲線抑制，斜率降低。在任何濃度下都可阻止激動劑在特定受體產(chǎn)生最大效應(yīng)，使激動劑的量-效曲線向右移，但斜率及最大效應(yīng)均降低，因此增加激動劑濃度不能解除非競爭性拮抗劑的拮抗作用。

非競爭性拮抗藥（4）藥物作用的信號傳導(dǎo)

藥物與受體結(jié)合后，不能立即產(chǎn)生效應(yīng)，需要細胞內(nèi)的第二信使將獲得的信息增強、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。1）跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有四種機制：A．脂溶性藥物可以通過細胞膜，作用于胞內(nèi)受體。B．配體與跨膜受體結(jié)合，使胞內(nèi)酶產(chǎn)生變構(gòu)活性調(diào)節(jié)。C．通過配體-門控跨膜離子通道進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。D．通過G-蛋白偶聯(lián)的受體進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

G-蛋白可視為轉(zhuǎn)換器，受體激活時G-蛋白開啟，信號傳遞終止時，G-蛋白關(guān)閉活性，從而產(chǎn)生放大的信號傳遞。G蛋白耦聯(lián)受體（ReceptorcoupledtoaG-protein）:

Adrenaline、5-HT、dopamine、ACh(M)、opium、prostaglandin。

G-蛋白：是一類存在于細胞膜內(nèi)側(cè)的調(diào)節(jié)蛋白，由α、β、γ組成的三聚體靜息狀態(tài)與GDP結(jié)合（βαγ-GDP）受體+G-蛋白結(jié)合后分解α-GDP與βγ，在Mg2+——α-GTP、GDP—產(chǎn)生效應(yīng)α-GTP——GDP-αβγ。

G蛋白介導(dǎo)的信號傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)配體門控離子通道受體（directlygate-controlledionicchanneledreceptor）：N型ACH受體，GABA受體。

（三）環(huán)磷鳥苷（cGMP）

GTPGCcGMPPDE5-GMP。作用與cAMP相反，使心臟抑制、血管舒張、腸腺分泌等，還可激活蛋白激酶G而引起各種效應(yīng)。酪氨酸激酶受體：胰島素樣生長因子Insulin-likegrowthfactor

、上皮生長因子Epithemicgrowthfactor、淋巴因子Lymphokines。

細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)配體受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使第二信使cAMPcGMPIP3Ca2+第一信使：多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子等細胞外的信使物質(zhì)。第二信使：第一信使作用于靶細胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子。有環(huán)核苷酸類(cAMP、cGMP)、細胞膜肌醇磷脂代謝產(chǎn)物(IP3、DG)以及Ca2+。

環(huán)磷腺苷-蛋白激酶A

（cAMP-PKA）系統(tǒng)Ca2+/磷酸肌醇信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑IP3

三磷酸肌醇；DG二酰甘油

在一定劑量范圍內(nèi)，劑量與效應(yīng)間的關(guān)系，稱量效關(guān)系(Dose-effectrelationship)

。效應(yīng)-劑量；效應(yīng)-濃度。以劑量或濃度為橫坐標，以效應(yīng)為縱坐標，即得量效曲線(dose-effectcurve)。三、藥物作用量效關(guān)系劑量（Dose）效應(yīng)（Effect）藥效：藥物作用所產(chǎn)生的效應(yīng)根據(jù)所觀察指標的不同，分為質(zhì)反應(yīng):衡量藥物的效應(yīng)以藥理反應(yīng)的有無來表示.量反應(yīng):衡量藥物的效應(yīng)是以量的變化來表示.量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)最小有效量最小有效濃度閾劑量、閾濃度最大效應(yīng)效能最大效應(yīng)濃度幾個特定位點1.最小有效量，或稱閾劑量：能引起藥理效應(yīng)的最小劑量或濃度。2.最大作用強度又稱效能（efficａcｙ），指藥物達到最大反應(yīng)的能力。即藥物效應(yīng)達到的最大高度，此時，劑量再增大效應(yīng)也不再增加。藥物出現(xiàn)最大療效，而不出現(xiàn)中毒的劑量稱極量，出現(xiàn)中毒的最小劑量稱最小中毒量。3.效應(yīng)強度（Potencｙ）：指藥物產(chǎn)生一定強度的效應(yīng)時所需的劑量，一般以藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的50%時所需的劑量（ED50）或濃度（EC50）表示。●治療指數(shù)（TI）用LD50/ED50表示。此數(shù)值越大越安全?！癜踩笖?shù)用LD5/ED95表示?！癜踩缦抻茫↙D1-ED99）/ED99表示。治療指數(shù)未考慮藥物在最大有效量時毒性的大小，因而用安全指數(shù)（Safetyindex）及安全界限（Safetymargin）評價藥物的安全性比治療指數(shù)更合理

（三）藥物的安全性指標：

安全指數(shù)=安全界限=

100%安全范圍：ED95-TD5之間的距離，距離越大越安全；最小中毒量LD5（LD1-ED99）最大治療量ED95

ED99四、影響藥物作用的因素（一）機體對藥物作用的影響1.藥動學性質(zhì)對藥物達到受體部位濃度的影響

2.內(nèi)源性配體濃度的不同對藥物作用的影響3.受體數(shù)目與功能改變對藥物作用的影響

4.受體遠側(cè)反應(yīng)成分的改變對藥物作用的影響（二）藥物方面的影響因素藥物的劑型、劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)、時間、合并用藥的相互作用等因素都會影響藥物作用的效應(yīng)。一些藥物在指定劑量時，其反應(yīng)強度在治療過程中可能會發(fā)生改變，隨著連續(xù)給藥，反應(yīng)性通常降低，產(chǎn)生對藥物作用的耐受性，當一種藥物給藥后反應(yīng)迅速降低時，此種反應(yīng)稱為快速耐受性?；瘜W結(jié)構(gòu)類似或作用性質(zhì)類似的藥物還會產(chǎn)生交叉耐受性病原微生物對抗微生物藥物產(chǎn)生的耐受性稱抗藥性（resistance）麻醉藥品或精神藥品連續(xù)使用時還可產(chǎn)生藥物依賴性（drugdependence）第二節(jié)生物技術(shù)藥物學一、生物技術(shù)藥物學（一）生物藥物與生物技術(shù)藥物生物藥物(Biopharmaceutics)是利用生物體生物組織及其成分綜合應(yīng)用生物學、生物化學、微生物學、免疫學、物理化學和現(xiàn)代藥學的原理與方法進行加工，制造而成的一大類預(yù)防、診斷、治療制品。廣義的生物藥物包括從動物、植物、微生物、海洋生物等生物體中制取的各種天然生物活性物質(zhì)及其人工合成或半合成的天然物質(zhì)類似物。生物藥物進一步分成4大類，即：（1）基因工程藥物（2）基因藥物（3）天然生化藥物（4）合成或半合成的生物藥物生物技術(shù)藥物又稱基因工程藥物,則屬于上述的（1）和（2）兩類生物藥物,國家藥品監(jiān)督管理局將其列入新生物制品藥物(以DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)、多肽、酶、激素、疫苗、單克隆抗體和細胞因子類藥物，及用蛋白質(zhì)工程技術(shù)制造的上述產(chǎn)品及其修飾物)。反義藥物、基因藥物和核酶也屬于生物技術(shù)藥物的發(fā)展領(lǐng)域。（二）生物技術(shù)藥物學

生物技術(shù)藥物學是近代藥物學的一個重要分枝，是研究生物技術(shù)藥物，尤其是基因工程藥物和基因藥物的一門新型綜合學科。內(nèi)容包括各類生物技術(shù)藥物的來源、結(jié)構(gòu)、性狀、作用、用途和用法等各方面的知識，比較系統(tǒng)地介紹生物技術(shù)藥物在疾病防治、診斷有關(guān)的基礎(chǔ)理論及其臨床應(yīng)用知識。根據(jù)生物技術(shù)藥物的特點、重點，主要討論以下內(nèi)容：1．生物技術(shù)藥物的臨床前研究與臨床評價2．生物技術(shù)藥物的生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)管理3．生物技術(shù)藥物的質(zhì)量控制與安全性評價4．各類生物技術(shù)藥物的來源，結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用與用途。二、生物技術(shù)藥物的發(fā)展與展望（一）生物技術(shù)藥物的主要品種類型1.細胞因子干擾素類2．細胞因子白介素類和腫瘤壞死因子3.造血系統(tǒng)生長因子類4.生長因子類5.重組蛋白質(zhì)與多肽類激素6.心血管病治療劑與酶制劑7.重組疫苗與單抗制品8.基因藥物重組蛋白/多肽類藥物蛋白或多肽，以基因工程手段生產(chǎn)，占絕大多數(shù)細胞因子類：INF、IL、CSF、EPO、EGF激素類：Insulin、hGH、GLP-1、PTH抗血栓類：tPA、尿激酶、鏈激酶、水蛭素基因工程疫苗：如乙肝疫苗、狂犬病疫苗重組抗體：人源化、Fab、scFv、免疫毒素可溶性受體：TNF受體、IL4受體等血液蛋白：血紅蛋白（人工血液）、白蛋白重組DNA類藥物DNA制劑，以病毒作為質(zhì)粒DNA作載體，將外源基因?qū)塍w內(nèi)：預(yù)防性DNA疫苗：表面抗原基因治療性DNA疫苗：表面抗原基因基因治療制劑：p53（今又生）合成多肽與寡核苷酸類藥物合成多肽類藥物

用生物技術(shù)手段篩選與研究，用化學合成方法制備。如抗菌肽合成寡核苷酸類藥物

反義寡核苷酸、干擾RNA、核內(nèi)小分子RNA等干細胞與組織工程類制品未來的干細胞制品

骨髓、神經(jīng)細胞、心肌細胞、胰島細胞組織工程類制品

皮膚、軟骨、骨、肝等（二）生物技術(shù)藥物品種開發(fā)動態(tài)1.我國批準上市的生物技術(shù)藥物基因工程乙肝疫苗、干擾素（α1b，α2b，α2a，γ）、重組人胰島素、白細胞介素-2（-125Alaline，-Ser）、G-集落刺激因子、GM-集落刺激因子、腫瘤壞死因子-α、促紅細胞生成素、鏈激酶、葡激酶，人、牛堿性成纖維細胞生長因子、重組人表皮生長因子、碘131美妥昔單抗、重組人血小板生成素、重組人5型腺病毒注射液（安柯瑞）、重組人p53腺病毒注射液（今又生）、重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體、重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、重組人腦利肽、重組人血管內(nèi)皮抑制素、重組人血小板生成素、重組甘精胰島素注射液、重組賴脯胰島素注射液、白細胞介素-11、重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物、重組人生長激素注射液、尼妥珠單抗。

（１）腫瘤（２）神經(jīng)退化性疾?。ǎ常┳陨砻庖咝约膊。ǎ矗┬哪X血管疾?。ǎ担┎《靖腥拘约膊。ǎ叮┗蛑委熀娃D(zhuǎn)基因技術(shù)2.未來10年的生物技術(shù)藥物每年上市的新的生物技術(shù)藥物年銷售總額超過10億美元的“重磅炸彈”

BT產(chǎn)品全是醫(yī)藥產(chǎn)品（如紅細胞生成素、胰島素、干擾素等）。主治病癥新藥數(shù)量癌癥400多種阿爾茨海默癥（早老型癡呆癥）26種心臟病、心肌梗塞、AIDS和精神病100多種糖尿病25種關(guān)節(jié)炎19種帕金森氏病16種骨質(zhì)疏松癥14種兒童治療使用200多種當前正在研制的1000多種新藥分布美國的生物技術(shù)制藥一支獨秀

美國有生物技術(shù)公司1400多家。據(jù)最新資料，已有800家公共公司在運作“DNA”產(chǎn)業(yè)。生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)收入2008年880.5億美元，比上期增長11.5％，1999-2008年10年平均年增長率8.3％。2008年生物技術(shù)藥物占全部醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)收入的20.6％。2004年以前美國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)是年年虧損，到2006、2007年凈利91億和36億美元。美國生物制藥產(chǎn)業(yè)概況已批準生物技術(shù)藥物臨床研究的治療范圍全球10個領(lǐng)先的生物技術(shù)藥物根據(jù)統(tǒng)計生物技術(shù)藥物年銷售額達到10億美元或更高的2000年有6個，到2007年上升到22個。而全部藥物中超過10億美元銷售額的總共有110個，占了20％。

美國生物技術(shù)公司研發(fā)投資穩(wěn)定性增長

在國外，新藥研究開支龐大，而我國費用則要低得多，如藥品動物試驗的成本僅為發(fā)達國家的20％左右，臨床試驗的直接成本僅為發(fā)達國家的15％左右，綜合成本低于10％，因此，我國具有藥品后期研發(fā)的有利條件。融合蛋白治療性抗體疫苗小干擾核酸藥物細胞治療基因治療腫瘤病毒療法生物藥物發(fā)展的關(guān)注點（三）生物技術(shù)藥物研究技術(shù)進展1．生物技術(shù)藥物表達系統(tǒng)研究進展（1）大腸桿菌表達系統(tǒng)（2）昆蟲細胞表達系統(tǒng)

(3)酵母表達系統(tǒng)

(4)植物表達系統(tǒng)

(5)哺乳類細胞表達系統(tǒng)

(6)轉(zhuǎn)基因動物與動物克隆技術(shù)2．三股螺旋DNA技術(shù)脫氧寡核苷酸能與雙股螺旋雙鏈DNA特異性序列結(jié)合,形成三股螺旋DNA,這種三螺旋結(jié)構(gòu)可阻止轉(zhuǎn)錄RNA和DNA的復(fù)制,因其作用原理有別于RNA的反義技術(shù),所以有人將三螺旋DNA技術(shù)稱為反基因技術(shù).其配對原則是:人工合成15-40個堿基的脫氧核苷酸,使其按T.AT,C+.GC,G.GC,A.AT三堿基體與雙鏈DNA結(jié)合,通常結(jié)合在蛋白質(zhì)識別位點處,形成三鏈DNA.三股螺旋DNA的優(yōu)點:(1)三股螺旋DNA所需劑量較反義RNA小得多，這是因為它的作用靶點在轉(zhuǎn)錄水平的DNA序列上,而反義RNA是作用于經(jīng)轉(zhuǎn)錄后放大的mRNA水平.(2)三股螺旋DNA特異性高,發(fā)生個別堿基錯配的機率低.存在問題:半衰期短,穩(wěn)定性不夠,在整合生物具有形成三股螺旋的同聚嘌呤和同聚嘧啶DNA片段較少.脫氧寡核苷酸能與雙鏈DNA形成一種三股螺旋DNA。它直接作用于DNA，通常結(jié)合在基因的關(guān)鍵位點處，尤其是通過作用于控制基因轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄子、增強子和啟動子區(qū)，對基因的轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控.（四）我國的生物制藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀1.1986年啟動“863”高技術(shù)研究計劃，確立生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)為優(yōu)先發(fā)展和扶持重點；2.生物制藥業(yè)保持20－30%的年增長速度3.無原創(chuàng)品種、發(fā)明專利少、品種少，下游技術(shù)與配套工業(yè)體系為主要技術(shù)瓶頸美國擁有生物技術(shù)專利總數(shù)的70%以上絕大多數(shù)生物技術(shù)藥由美國先上市我國在藥物創(chuàng)新中所取得的成就，全球公認的有：青蒿素（抗瘧藥）、丁苯酞（缺血性腦卒中）碘［131I］美妥昔單抗（原發(fā)性肝癌）、重組腺病毒-p53（今又生，抗癌基因治療藥物）、重組人血管內(nèi)皮抑制素（腫瘤，恩度）、重組人血小板生成素（骨髓巨核細胞特異性藥物）、重組葡激酶（溶栓）。美國約50%以上采用CHO系統(tǒng),中國90%以上用E.coli和酵母系統(tǒng)6.我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的機會（1）有機會成為國際研發(fā)中心與制造中心，我國已融入全球經(jīng)濟體系，人才充沛，市場廣闊，勢將吸引跨國資金、跨國企業(yè)（2）科技創(chuàng)新已提高到國家發(fā)展戰(zhàn)略位置，科技投入將重點向產(chǎn)學研結(jié)合型傾斜、支持和鼓勵企業(yè)成為技術(shù)創(chuàng)新的龍頭（3）人才回流、政府政策支持，勢必將形成活躍的中小企業(yè)群（4）國際上已在逐步放開生物技術(shù)藥物的仿制，亦為我國提供了機會我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展我國生物技術(shù)藥物的研究和開發(fā)起步較晚，直到70年代初才開始將DNA重組技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)學上，但在國家產(chǎn)業(yè)政策（特別是國家“863”高技術(shù)計劃）的大力支持下，使這一領(lǐng)域發(fā)展迅速，逐步縮短了與先進國家的差距，產(chǎn)品從無到有，基本上做到了國外有的我們也有，目前已有幾十種基因工程藥物和若干種疫苗批準上市，另有十幾種基因工程藥物正在進行臨床驗證，還在研制中的約有數(shù)十種。國產(chǎn)基因工程藥物的不斷開發(fā)生產(chǎn)和上市，打破了國外生物制品長期壟斷中國臨床用藥的局面。目前，國產(chǎn)干擾素α的銷售市場占有率已經(jīng)超過了進口產(chǎn)品。我國首創(chuàng)的一種新型重組人γ干擾素并已具備向國外轉(zhuǎn)讓技術(shù)和承包工程的能力，新一代干擾素正在研制之中。

隨著國產(chǎn)生物藥品的陸續(xù)上市，國內(nèi)生物制藥企業(yè)不僅在基礎(chǔ)設(shè)備，特別在上游、中試方面與國外差距縮小，涌現(xiàn)出大批技術(shù)實力較強的企業(yè)。全國約有80多家基因工程產(chǎn)品開發(fā)研究單位。通過從上游、中試、正試生產(chǎn)過程的大量實踐中，積累豐富的經(jīng)驗，培養(yǎng)和鍛煉一大批從事生物技術(shù)的骨干，為我國21世紀生物技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展，參與國際競爭打下了良好基礎(chǔ)。

我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展

為促進生物產(chǎn)業(yè)集聚式發(fā)展，引導(dǎo)社會資源集中投向重點地區(qū)，促進各地方形成具有特色的生物產(chǎn)業(yè)，“十一五”期間，國家發(fā)改委分別建設(shè)了四批共22個國家生物產(chǎn)業(yè)基地，即首批（2005年）：石家莊、長春、深圳；第二批（2006年）：長沙、廣州、上海、北京；第三批（2007年）：青島、武漢、成都、昆明、重慶；第四批（2008年）：哈爾濱、德州、泰州、鄭州、通化、南寧、西安、天津、南昌、杭州。至此，全國逐步形成了長江三角洲、珠江三角洲和京津冀地區(qū)3個綜合性生物產(chǎn)業(yè)基地，以及東北地區(qū)、中西部地區(qū)若干專業(yè)性生物產(chǎn)業(yè)基地的空間布局。

我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展我國政府以及一些地方政府很早(80年代初)就為發(fā)展以生物技術(shù)為主體的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供了很好的支持，將其作為高新技術(shù)中的一個支柱產(chǎn)業(yè)來發(fā)展。在我國的“七五”、“八五”、“九五”計劃中都將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)放在一個非常重要的位置上。國家通過各種基金(如自然科學基金、青年科學家基金等等)來直接或間接地支持生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研究與開發(fā)。另外還通過各種全國性的攻關(guān)計劃，(如“八六三”、“火炬計劃”等)更加突出地支持了一些重要的生物醫(yī)藥項目。其中，有白介素-2和干擾素的研制與開發(fā)。國家為了有計劃地集中發(fā)展生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，分別在一些具有很高研究與開發(fā)水平的單位建立起國家級的實驗室和研究中心，如新藥篩選中心、GLP安全評價中心、GCP臨床研究中心等。在一些科技發(fā)達或經(jīng)濟發(fā)達的地區(qū)建立國家級的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地，如上海浦東生物醫(yī)藥開發(fā)基地、廣東中山健康產(chǎn)業(yè)基地。生物制藥產(chǎn)銷快速增長

2007年，全國生物制藥行業(yè)實現(xiàn)工業(yè)總產(chǎn)值6340億元，同比增長25.5%，比高技術(shù)產(chǎn)業(yè)增速高5個百分點。生物產(chǎn)業(yè)基地快速發(fā)展，呈現(xiàn)產(chǎn)業(yè)集聚化發(fā)展態(tài)勢

2005年以來，國家發(fā)改委共認定了22個國家生物產(chǎn)業(yè)基地，同時大力支持基地公共服務(wù)條件建設(shè)，增強基地集聚能力，推進產(chǎn)業(yè)與區(qū)域經(jīng)濟發(fā)展相結(jié)合。以上海為例，已經(jīng)形成以張江國家基地為核心，由產(chǎn)業(yè)群體、研究開發(fā)、孵化創(chuàng)新、教育培訓、專業(yè)服務(wù)、風險投資六個模塊組成的良好的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)氛圍。我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展生物制藥研發(fā)外包快速發(fā)展

隨著跨國公司生物制藥研發(fā)外包向我國轉(zhuǎn)移，生物服務(wù)業(yè)高速增長。近年來，跨國企業(yè)為了降低研發(fā)成本，向低成本市場轉(zhuǎn)移研發(fā)環(huán)節(jié)，包括新藥產(chǎn)品開發(fā)、臨床前試驗及臨床試驗、數(shù)據(jù)管理、新藥申請等技術(shù)服務(wù)，幾乎涵蓋了新藥研發(fā)的整個過程。根據(jù)權(quán)威機構(gòu)IMS數(shù)據(jù)，目前全球生物制藥研發(fā)外包的市場總值約200億美元，并以每年16%的速度增長，預(yù)計到2010年將達到360億美元的規(guī)模。我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展

近來，我國一直緊密跟蹤國外生物醫(yī)藥研發(fā)的最新動向，加強有我國科技優(yōu)勢和資源優(yōu)勢的項目研究，以形成我國在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)和產(chǎn)品優(yōu)勢。重點研究和開發(fā)領(lǐng)域包括：

我國生物醫(yī)藥發(fā)展方向1、細胞工程藥物研究

開展細胞大規(guī)模培養(yǎng)，生產(chǎn)多糖類和含糖鏈的多肽生物活性物質(zhì)。增強中草藥活性，加大活性酶的含量，易于人體組織細胞迅速吸收，達到祛病"健體"雙向免疫調(diào)節(jié)的功能，更好地發(fā)揮天然藥物的藥效作用。

我國生物醫(yī)藥研發(fā)方向2、改造抗生素工藝技術(shù)

各類藥物中，抗生素用量最大，研究采用基因工程與細胞工程技術(shù)和傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)相結(jié)合的方法，選育優(yōu)良菌種，加快應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)生產(chǎn)高效低毒的廣譜抗生素。3、基因工程藥物

基因工程蛋白質(zhì)和多肽類藥物，是我國生物技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展最快、技術(shù)最成熟、效益最好部分?，F(xiàn)國內(nèi)正針對心腦血管疾病、腫瘤、免疫缺陷等重大疾病，組織具有良好應(yīng)用前景的新的基因工程藥物科研攻關(guān)。4、開發(fā)靶向藥物

以開發(fā)腫瘤藥物為重點。目前治療腫瘤藥物確實存在一個所謂“敵我不分”的問題。在殺死癌細胞的同時，也殺死正常細胞。導(dǎo)向治療就是針對這個問題提出來。所謂導(dǎo)向治療就是利用抗體尋找靶標，如導(dǎo)彈的導(dǎo)航器，把藥物準確引入病灶，而不傷及其他組織和細胞。

我國生物醫(yī)藥研發(fā)方向5、人源化的單克隆抗體的研究開發(fā)

抗體可以對抗各種病原體，亦可作為導(dǎo)向器。目前的單克隆抗體，多為鼠源抗體，注入人體后會產(chǎn)生抗體或激發(fā)免疫反應(yīng)。研究噬菌體抗體、嵌合抗體、基因工程抗體技術(shù)來解決人源化抗體問題。

我國生物醫(yī)藥研發(fā)方向我國生物醫(yī)藥研發(fā)方向6、生物醫(yī)藥現(xiàn)代化劑型為保證用藥安全、有效和擴大品種的應(yīng)用范圍，開展高效、長效、速效、靶向性，且毒性小、副作用小、劑量小的生物醫(yī)藥新劑型及一藥多劑型的研究，如緩釋劑、控釋劑、微囊制劑、脂質(zhì)體制劑。開發(fā)多種給藥途徑：口腔粘膜給藥、吸入給藥、鼻腔給藥、透皮控釋制劑研究等。我國生物醫(yī)藥研發(fā)方向7、基因工程疫苗的研究用基因工程方法克隆和表達保護性抗原基因，利用表達的抗原產(chǎn)物研制成基因工程疫苗。針對重大傳染病、流行病以及地方病，開展抗腫瘤疫苗、丙肝、戌肝、流感、血吸蟲等疫苗的研究。我國疫苗市場增長迅速，尤其是2003年SARS爆發(fā)后，每年以平均15%的速度遞增。我國生物醫(yī)藥研發(fā)方向我國生物醫(yī)藥研發(fā)方向8、核酸類藥物研究具有特異核苷酸序列的低聚核苷酸，能阻斷有害基因的復(fù)制和表達，從而達到治療疾病的目的。重點是抗腫瘤、抗病毒反義核酸藥物的研發(fā)。我國生物醫(yī)藥研發(fā)方向9、血液替代品的研究與開發(fā)血液制品是采用大批混合的人體血漿制成的，由于人血難免被各種病原體所污染，因此利用基因工程開發(fā)血液替代品引人注目。我國生物醫(yī)藥研發(fā)方向10、基因芯片（DNA芯片）只有1mm2，每個芯片劃分出幾百至幾百萬個小區(qū)；在小區(qū)內(nèi)，固定著大量特定功能的基因探針。滴上處理的血樣，經(jīng)激光掃描，即診斷是否患某種傳染病或遺傳疾病。此診斷具有高效、快速、準確的特點。11、人體基因組的研究

人體疾病的發(fā)生不外是兩方面的原因，一是外界病原體的侵入，二是生理功能的失調(diào)。能否抵抗病原體，人體是否具有個穩(wěn)定的良好的生理狀態(tài)都與基因調(diào)節(jié)有關(guān)，對人體基因的研究，必將發(fā)現(xiàn)新的致病或抗病基因，基因的密碼是可以人工建成的，某些基因產(chǎn)物就可以開發(fā)為一種藥物。人體約有10萬個基因，由30億個核苷酸組成，到目前人類已克隆的基因還不到4000個，只占人體基因組的3—4%。對人體基因組的研究將導(dǎo)致許多新藥的開發(fā)?？梢灶A(yù)計，21世紀從人體基因組中尋找開發(fā)各種新藥物將是一個非常激動人心的壯舉。

我國生物醫(yī)藥研發(fā)方向1.自主創(chuàng)新能力薄弱發(fā)達國家生物制藥行業(yè)研發(fā)投入占產(chǎn)值的比重都在10%以上，