新版醫(yī)療器械GCP-壓實(shí)申辦者責(zé)任 確保臨床試驗(yàn)合規(guī)

7/7新版醫(yī)療器械GCP——壓實(shí)申辦者責(zé)任確保臨床試驗(yàn)合規(guī)近年來，隨著支持醫(yī)療器械創(chuàng)新發(fā)展的政策陸續(xù)出臺(tái)，我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，正逐步由仿造仿制向自主研發(fā)邁進(jìn)，創(chuàng)新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是研究和評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性、有效性的重要手段和依據(jù)。申辦者作為醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的發(fā)起者和管理者，其質(zhì)量管理能力直接影響產(chǎn)品臨床性能評(píng)價(jià)結(jié)果?！夺t(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）設(shè)專章明確申辦者責(zé)任，規(guī)定申辦者應(yīng)當(dāng)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的真實(shí)性、合規(guī)性負(fù)責(zé)，強(qiáng)調(diào)申辦者的質(zhì)量意識(shí)和主體責(zé)任意識(shí)。這有助于加強(qiáng)臨床試驗(yàn)管理，促進(jìn)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展和高水平安全。1明確申辦者質(zhì)量管理責(zé)任《規(guī)范》充分體現(xiàn)與國際接軌的理念，借鑒吸收國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇（IMDRF）的監(jiān)管協(xié)調(diào)文件IMDRFMDCEWG/N57FINAL:2019《臨床試驗(yàn)》要求，同時(shí)參考ISO14155:2020《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)良好管理規(guī)范》和ISO20916:2019《體外診斷醫(yī)療器械-使用人體樣本研究臨床性能-良好研究規(guī)范》相關(guān)內(nèi)容，明確醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)當(dāng)建立覆蓋醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)全過程的質(zhì)量管理體系，并要求申辦者的質(zhì)量管理措施與臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)?！兑?guī)范》提出，申辦者必須確保產(chǎn)品設(shè)計(jì)已定型，完成試驗(yàn)醫(yī)療器械的臨床前研究，包括性能驗(yàn)證以及確認(rèn)、基于產(chǎn)品技術(shù)要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)受益分析等，且結(jié)果應(yīng)當(dāng)能夠支持該項(xiàng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)；負(fù)責(zé)組織制定研究者手冊(cè)、臨床試驗(yàn)方案、知情同意書、病例記錄表標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及其他相關(guān)文件，并向醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和主要研究者提供。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)開始前，申辦者應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)組織與該醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)的培訓(xùn)。同時(shí)，申辦者應(yīng)當(dāng)免費(fèi)提供試驗(yàn)醫(yī)療器械，評(píng)估和報(bào)告醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)期間安全性信息，完成監(jiān)查、稽查（如有）工作，做好相關(guān)文件的保存等。此外，《規(guī)范》還規(guī)定，申辦者應(yīng)依據(jù)臨床試驗(yàn)的復(fù)雜程度、參與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量設(shè)置監(jiān)查員人數(shù)，設(shè)置監(jiān)查時(shí)間點(diǎn)和監(jiān)查次數(shù)。監(jiān)查員應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)，監(jiān)查記錄應(yīng)予以保存。監(jiān)查工作應(yīng)確保臨床試驗(yàn)按照法規(guī)規(guī)定、方案要求、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等進(jìn)行，確保所有記錄與原始資料一致。2提高規(guī)范化管理水平申辦者負(fù)責(zé)發(fā)起、申請(qǐng)、組織、監(jiān)查醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)工作，并對(duì)臨床試驗(yàn)負(fù)總責(zé)；但在實(shí)際中，申辦者履行臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理主體責(zé)任不到位的問題不容忽視。一是對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的理解不到位。部分醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)追求產(chǎn)品快速上市，將臨床試驗(yàn)過程簡單理解為注冊(cè)的一個(gè)流程，對(duì)臨床試驗(yàn)過程的質(zhì)量管理意識(shí)薄弱。這種錯(cuò)誤的管理理念無法將臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制落到實(shí)處，也無法研發(fā)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。二是臨床試驗(yàn)過程未能真正融入產(chǎn)品質(zhì)量管理體系。盡管醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系在我國運(yùn)行多年，但臨床試驗(yàn)過程尚未能真正融入其中，制度和執(zhí)行脫節(jié)。此外，尚有部分申辦者未建立醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)有關(guān)程序和制度，部分申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)方案的執(zhí)行和對(duì)研究者的培訓(xùn)流于形式，更無法實(shí)現(xiàn)持續(xù)改進(jìn)。三是專業(yè)人員配備不足，過于依賴合同研發(fā)組織（CRO）。醫(yī)療器械的特點(diǎn)決定產(chǎn)品研發(fā)工作集中在生物化學(xué)、物理學(xué)、材料學(xué)及工程學(xué)等基礎(chǔ)研究方面，研發(fā)人員往往對(duì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、項(xiàng)目管理、監(jiān)查、核查、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析等工作缺乏專業(yè)認(rèn)知。部分申辦者未能配備與臨床試驗(yàn)相適應(yīng)且了解產(chǎn)品的專業(yè)人員，導(dǎo)致對(duì)臨床試驗(yàn)整個(gè)過程的質(zhì)量把控能力不足。CRO被視為申辦者能力的延伸，其行為由申辦者承擔(dān)責(zé)任，但是有些缺乏合規(guī)意識(shí)的申辦者將臨床試驗(yàn)全部委托給CRO開展，甚至對(duì)臨床試驗(yàn)整個(gè)過程不聞不問，導(dǎo)致出現(xiàn)真實(shí)性和合規(guī)性問題。我國醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)CRO行業(yè)起步較晚，從業(yè)人員水平參差不齊，行業(yè)集中度低，價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)較激烈，也導(dǎo)致CRO整體服務(wù)水平和質(zhì)量不高。四是監(jiān)查作用發(fā)揮不到位。雖然《規(guī)范》明確了申辦者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者各自的職責(zé)，但是在實(shí)際臨床試驗(yàn)過程中，部分申辦者從項(xiàng)目進(jìn)度考慮，急于取得符合自身預(yù)期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)論和報(bào)告等，有時(shí)無法正確履行臨床試驗(yàn)的監(jiān)查職責(zé)。目前，我國部分醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者的法規(guī)意識(shí)也有待增強(qiáng)，規(guī)范化管理水平需要提高。3持續(xù)健全質(zhì)量管理體系醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)樹立正確的管理理念，建立健全質(zhì)量安全管理制度，持續(xù)提升質(zhì)量安全管理能力，切實(shí)將主體責(zé)任落實(shí)到位。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)深入研究產(chǎn)品，建立以臨床需求為導(dǎo)向的產(chǎn)品管理理念，將臨床研究充分融入產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)。醫(yī)療器械產(chǎn)品在設(shè)計(jì)定型前，通常需要經(jīng)過不止一輪的臨床性能評(píng)價(jià)，有的是完善產(chǎn)品以符合預(yù)期臨床適用范圍，有的是根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際臨床性能調(diào)整適用范圍。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)建立以臨床需求為導(dǎo)向的產(chǎn)品管理理念，在產(chǎn)品立項(xiàng)階段立足臨床，參考同類已上市產(chǎn)品，提出設(shè)計(jì)輸入要求，經(jīng)過對(duì)產(chǎn)品的基礎(chǔ)性能和臨床性能的研究，輸出性能可及、臨床適用的產(chǎn)品。在產(chǎn)品設(shè)計(jì)上，應(yīng)避免急功近利的追風(fēng)和仿制，將臨床試驗(yàn)作為產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)的重要環(huán)節(jié)，將臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理作為保障設(shè)計(jì)輸出質(zhì)量的重要手段，以扎實(shí)的研究造就高質(zhì)量產(chǎn)品，以性能過硬的產(chǎn)品滿足臨床需求。為將質(zhì)量安全主體責(zé)任落實(shí)落細(xì)，申辦者應(yīng)將臨床試驗(yàn)過程納入質(zhì)量管理體系并持續(xù)改進(jìn)。具體來說，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)制度建設(shè)，結(jié)合組織機(jī)構(gòu)設(shè)置和產(chǎn)品特點(diǎn)，建立和保持臨床試驗(yàn)管理程序和制度，明確臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)條件、管理團(tuán)隊(duì)要求、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者的選擇依據(jù)和路徑、設(shè)計(jì)原則和實(shí)施路徑、記錄歸檔要求、監(jiān)查稽查要求等；將基礎(chǔ)性能研究與臨床性能研究充分融合，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與前期研發(fā)結(jié)果的連續(xù)性，將臨床試驗(yàn)納入產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)流程，融入產(chǎn)品質(zhì)量管理體系；對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行分解，根據(jù)分工形成標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對(duì)研究者進(jìn)行試驗(yàn)器械基本信息、臨床試驗(yàn)流程等培訓(xùn)，加深研究者對(duì)試驗(yàn)器械的了解，確認(rèn)研究者已掌握試驗(yàn)器械的操作或使用方法，熟悉臨床試驗(yàn)流程和記錄要求，能夠真實(shí)、合規(guī)記錄臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。目前，部分試驗(yàn)醫(yī)療器械并非臨床上的常見產(chǎn)品，尤其是大型的、復(fù)雜的醫(yī)療器械在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，必須對(duì)相關(guān)人員開展嚴(yán)格培訓(xùn)，經(jīng)培訓(xùn)合格后方可開展臨床試驗(yàn)。同時(shí)，申辦者應(yīng)定期總結(jié)分析臨床試驗(yàn)管理情況，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行分類，及時(shí)糾正重大問題，提出預(yù)防措施，逐步形成針對(duì)臨床試驗(yàn)管理的計(jì)劃、執(zhí)行、檢查、處理（PDCA）循環(huán)，持續(xù)提高醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和效率；強(qiáng)化全生命周期管理理念，主動(dòng)收集臨床試驗(yàn)過程中的各類不良事件，從設(shè)計(jì)層面完善產(chǎn)品。專業(yè)人員參與是保障醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要基礎(chǔ)，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理團(tuán)隊(duì)至少需要配備熟悉產(chǎn)品特性的研發(fā)工程師、了解臨床試驗(yàn)法規(guī)和基本流程的臨床專員、統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員等。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)人員應(yīng)熟悉試驗(yàn)器械基本性能，掌握與試驗(yàn)器械相關(guān)的醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，能與研究者溝通；臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理人員在選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者時(shí)，需要對(duì)試驗(yàn)器械適用范圍對(duì)應(yīng)的科室領(lǐng)域有所了解，熟悉臨床試驗(yàn)、遺傳學(xué)備案等相關(guān)法規(guī)，具備較強(qiáng)的溝通協(xié)調(diào)能力；啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)講師需要具備試驗(yàn)器械操作能力和培訓(xùn)能力；申辦者委派的監(jiān)查員應(yīng)有相關(guān)的專業(yè)背景，有臨床研究經(jīng)驗(yàn)，接受過臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理有關(guān)法規(guī)培訓(xùn)，熟悉產(chǎn)品特性，掌握醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，具備發(fā)現(xiàn)問題的能力，并與研究者保持有效溝通。此外，申辦者還應(yīng)完善監(jiān)查制度。應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械的試驗(yàn)設(shè)計(jì)及相關(guān)影響因素，評(píng)估臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)，建立基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查制度，對(duì)臨床試驗(yàn)全過程進(jìn)行有效監(jiān)督，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、糾正臨床試驗(yàn)中存在的問題，保證臨床試驗(yàn)的實(shí)施符合法律法規(guī)和試驗(yàn)方案的要求，確保受試者安全和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。（浙江省藥監(jiān)局供稿）相關(guān)鏈接：歐美日對(duì)臨床試驗(yàn)申辦者的管理歐盟、美國、日本均高度重視醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)申辦者管理，強(qiáng)調(diào)申辦者主體責(zé)任，并對(duì)監(jiān)查員履職能力提出要求。歐盟：歐盟對(duì)普通醫(yī)療器械產(chǎn)品和體外診斷試劑產(chǎn)品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理分別適用ISO14155:2020《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)良好管理規(guī)范》和ISO20916:2019《體外診斷醫(yī)療器械-使用人體樣本研究臨床性能-良好研究規(guī)范》。上述兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均明確，申辦者必須制定臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理程序，持續(xù)記錄參與臨床試驗(yàn)各方的合規(guī)情況，臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理程序可整合到申辦者整體質(zhì)量管理體系（ISO13485）中的適用部分。作為對(duì)制造商質(zhì)量管理體系審查的一部分，歐盟要求，CE認(rèn)證公告機(jī)構(gòu)須對(duì)制造商臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)規(guī)程的建立、維護(hù)和應(yīng)用進(jìn)行評(píng)估。歐盟規(guī)定，臨床試驗(yàn)開展前，申辦者必須總結(jié)試驗(yàn)器械臨床試驗(yàn)前的研究情況，通過評(píng)估相關(guān)測(cè)試結(jié)果，證明試驗(yàn)器械在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的合理性。申辦者應(yīng)選擇合適的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者，明確各參與方責(zé)任，討論并確定臨床試驗(yàn)方案，確保開展試驗(yàn)器械相關(guān)培訓(xùn)并進(jìn)行記錄，管理試驗(yàn)器械，保持監(jiān)查，記錄和報(bào)告不良事件，持續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并形成報(bào)告。歐盟要求，監(jiān)查員應(yīng)有相應(yīng)的科學(xué)和臨床知識(shí)，有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)；熟悉試驗(yàn)器械的使用方法和其他要求、臨床試驗(yàn)方案以及知情同意過程；同時(shí)，要經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)，如申辦者制定的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理程序相關(guān)的監(jiān)查活動(dòng)，以及監(jiān)查具體臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。美國：美國食品藥品管理局（FDA）沒有頒布獨(dú)立的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系指南。FDA認(rèn)為，臨床試驗(yàn)用產(chǎn)品可以豁免生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求，因?yàn)榕R床試驗(yàn)用產(chǎn)品往往不是終產(chǎn)品，生產(chǎn)體系內(nèi)也不包含臨床試驗(yàn)管理體系。但是，對(duì)需要通過臨床試驗(yàn)獲得上市許可的產(chǎn)品，在臨床試驗(yàn)開展之前，生產(chǎn)商必須通過FDA的臨床試驗(yàn)器械豁免（IDE）申請(qǐng)?；诖?，申辦者通常對(duì)臨床試驗(yàn)前開展的研究進(jìn)行總結(jié)，形成“先前研究報(bào)告”。此外，申辦者還要提供生產(chǎn)商信息、器械信息、研究者信息、審查委員會(huì)信息、知情同意書、環(huán)境報(bào)告等，F(xiàn)DA將綜合判定產(chǎn)品是否可能獲得IDE以及試驗(yàn)器械可進(jìn)入臨床試驗(yàn)的合理性。為協(xié)助臨床試驗(yàn)申辦者規(guī)范開展臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA發(fā)布了《倫理委員會(huì)、臨床研究者和發(fā)起人重大風(fēng)險(xiǎn)和非重大風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械研究信息表指南》《臨床試驗(yàn)發(fā)起人建立和運(yùn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)指南》等，指導(dǎo)申辦者判定臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)、建立監(jiān)查制度體系、記錄和報(bào)告不良事件、了解倫理審查和知情同意注意事項(xiàng)等。FDA高度重視臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性。在美國，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假是非常嚴(yán)重的違法行為，一旦被發(fā)現(xiàn)，造假者會(huì)受到嚴(yán)厲處罰。根據(jù)違規(guī)行為對(duì)美國聯(lián)邦法規(guī)21CFRParts312,511,812的違背程度，F(xiàn)DA可采取行政/民事/刑事處罰措施。FDA要求監(jiān)查員應(yīng)受過合適的培訓(xùn)，具備監(jiān)查臨床試驗(yàn)的科學(xué)和/或臨床知識(shí)并能夠提供相關(guān)證明性文件，充分了解試驗(yàn)用器械、研究方案、知情同意書和提供給受試者的其他書