苯二氮卓類課件

吉林大學遠程教育藥理學主講教師：李晶主講單位：吉林大學基礎(chǔ)醫(yī)學院藥理教研室第十三講共計：48學時吉林大學遠程教育藥理學主講教師：李晶主講單位：吉藥理學第三章

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物

第一節(jié)

鎮(zhèn)靜催眠藥藥理學藥理學概述：鎮(zhèn)靜藥(sedatives)指能緩和激動，消除躁動，恢復安靜情緒的藥物。催眠藥(hypnotics)是能促進和維持近似于生理睡眠狀態(tài)的藥物，可誘導病人入睡，并使睡眠加深延長。鎮(zhèn)靜催眠藥(sedative-hypnotics)是指對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制，能引起鎮(zhèn)靜和催眠作用的藥物。藥理學藥理學分類：一、苯二氮卓類（benzodiazepines,BDZs）二、巴比妥類（barbiturates）三、其他類，如水合氯醛，格魯米特等，還包括新型的治療焦慮和失眠的藥物，如丁螺環(huán)酮、佐匹克隆和唑吡坦。藥理學藥理學生理性睡眠：快動眼睡眠（rapideyemovementsleep,REM）特點：眼動活躍、多夢、呼吸快、心率快、血壓高、骨骼肌極度松弛等，此成分與智力發(fā)育、學習記憶和軀體休息有關(guān)。非快動眼睡眠(nonREM)分為淺睡眠和深睡眠（慢波睡眠）特點：大腦皮層高度抑制，生長激素分泌達高峰，此成分與大腦皮層休息和軀體生長發(fā)育，消耗物質(zhì)的補充有關(guān)。藥理學生理性睡眠：藥理學地西泮氟西泮硝西泮阿普唑侖艾司唑侖一、苯二氮卓類苯并二氮卓環(huán)上的氫被不同基團取代后的產(chǎn)物：藥理學地西泮氟西泮一、苯藥理學[作用機制]GABAA受體-氯離子通道-苯二氮卓受體復合物廣泛分布于大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、中腦、腦干和脊髓等中樞部位。GABAA受體激動，氯離子通道開放，Cl-內(nèi)流，苯二氮卓類藥物為苯二氮卓受體激動劑，苯二氮卓受體激動可增加GABA與其受體的結(jié)合速率或減慢解離速率，增加低親和性GABA結(jié)合位點結(jié)合率，從而增大GABAA受體-通道的開放頻率，Cl-內(nèi)流增加，膜超極化，產(chǎn)生抑制性突觸后電位，從而抑制突觸后神經(jīng)元興奮。藥理學苯二氮卓受體GABAA受體巴比妥類藥物作用位點GABAA受體-氯離子-苯二氮卓受體復合物模式圖突觸膜藥理學Cl-Cl-Cl-Cl-苯二氮卓受體GABAA受體巴比妥類藥物作用位點GABAA受體藥理學地西泮(diazepam）又稱安定（valium）[體內(nèi)過程]口服后吸收迅速、完全，約30—90分鐘達血藥峰濃度。肌內(nèi)注射后吸收緩慢而不規(guī)則。靜脈注射后數(shù)分鐘即可顯效。

地西泮與血漿蛋白結(jié)合率較高，成年人約為98％，胎兒和新生兒蛋白結(jié)合率較低。地西泮經(jīng)肝代謝，去甲基化成為N-去甲基地西泮，再進一步羥化成為奧沙西泮，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合，由腎排出。地西泮在體內(nèi)消除緩慢，tl／2與年齡有關(guān)，青年人為20小時左右，老人有的可長達90小時左右。地西泮的血漿最低有效濃度為400ng／ml。

肝功能對地西泮的代謝、消除影響較大，肝病患者的起始用量應為常規(guī)用量的1/3，否則易發(fā)生蓄積中毒。地西泮可通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，因此，孕婦及產(chǎn)婦應慎用。如長期服用可導致胎兒蓄積中毒。母乳中地西泮水平為血漿的1/10，如長期每日用量超過10mg時應考慮停止哺乳。藥理學地西泮(diazepa藥理學[藥理作用和臨床應用]

1．抗焦慮

地西泮可選擇性作用于大腦邊緣系統(tǒng)海馬和杏仁核內(nèi)的GABAA受體-氯離子通道-苯二氮卓受體復合物，小于鎮(zhèn)靜劑量時，即可出現(xiàn)明顯的抗焦慮作用。可改善患者的焦慮、緊張、不安、恐懼以及因焦慮而引起的胃腸功能紊亂或失眠等，對于焦慮癥、神經(jīng)官能癥、神經(jīng)衰弱有較好的治療效果。地西泮作用時間長，是臨床常用的抗焦慮藥。藥理學[藥理作用和臨床應用]藥理學2．鎮(zhèn)靜催眠

較大劑量時有鎮(zhèn)靜催眠作用，可誘導近似生理性睡眠。鎮(zhèn)靜催眠作用與其對腦干的抑制作用有關(guān)，此外，抗焦慮和中樞性肌肉松弛作用也對催眠作用有利。該藥可縮短慢波睡眠和REM睡眠，與巴比妥類及其他催眠藥物相比，苯二氮卓類藥物對REM睡眠的影響小，因而停藥后反跳不明顯，不易造成停藥困難。臨床用于治療各類失眠，可改善夜游、睡眠驚恐、多夢等癥狀。藥理學2．鎮(zhèn)靜催眠較大劑藥理學用于鎮(zhèn)靜催眠目的，苯二氮卓類幾乎完全取代了巴比妥類其優(yōu)點在于：①安全，即使過量也不會引起麻醉和中樞麻痹；②無肝藥酶誘導作用，耐受性輕；③停藥后REM睡眠“反跳”現(xiàn)象輕；④嗜睡和運動失調(diào)等不良反應輕。藥理學用于鎮(zhèn)靜催眠目的，苯二藥理學3．抗驚厥和抗癲癇

抗驚厥作用強，對于破傷風驚厥、子癇驚厥、小兒高熱驚厥等有較好的療效。雖不能減少驚厥原發(fā)灶的放電，卻能制止病灶異常放電向皮層及皮層下的擴散，因而終止及減少驚厥的發(fā)作。對癲癇大發(fā)作療效好，靜脈注射為治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物。藥理學3．抗驚厥和抗癲癇藥理學4．中樞性肌松作用

對健康人或肌張力增高的病人有肌肉松弛作用，其作用機制可能與抑制脊髓多突觸反射有關(guān)。可用于治療各種原因引起的中樞性肌強直，如腦血管意外、脊髓損傷等中樞性肌強直。也可治療局部病變所致的肌痙攣，如腰肌勞損等。藥理學4．中樞性肌松作用藥理學5．其他

可用于麻醉前給藥和心臟電擊復律及各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥。多采用靜脈注射給藥，可緩和患者對于手術(shù)的恐懼情緒，減少麻醉藥用量，增加安全性，其所產(chǎn)生的暫時性記憶缺失，有利于患者忘掉手術(shù)中的不良刺激。藥理學5．其他可用于麻醉藥理學

[不良反應]1．常見的不良反應有嗜睡、疲倦、頭昏、乏力、肌張力降低等。用藥期間不宜從事高空作業(yè)、駕駛汽車、操縱機器等。2.長期服用也可產(chǎn)生依賴性和成癮性，但戒斷癥狀輕微。用藥時間不宜太長，必要時可與其他類鎮(zhèn)靜催眠藥物交替使用。

3．偶有過敏性皮疹，也可致粒細胞減少，肝功能異常，甚至黃疸。

4．有過敏史者、嚴重肝病患者及晚期孕婦和產(chǎn)婦應慎用。重癥肌無力患者禁用。

5．酒精可增加其吸收率，故不宜與酒精類飲品合用。

6．靜脈注射速度過快，可引起循環(huán)抑制和呼吸抑制，應緩慢注射。大劑量可抑制肺換氣功能，慢性阻塞性肺疾患者應慎用。

藥理學[不良反應]藥理學藥理學

氟西泮(flurazepam)口服易吸收，但易經(jīng)首關(guān)消除。主要活性代謝物N-去烷基氟泮，其t1/2長達47—100小時，連續(xù)用藥7—10天可達穩(wěn)態(tài)濃度。代謝物在體內(nèi)積聚，可造成后遺效應。代謝物及少量原形藥物經(jīng)腎排出。本品能縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù)，延長總睡眠時間，明顯縮短SWS。口服后平均睡眠誘導時間為17分鐘，睡眠持續(xù)時間可達7—8小時。長期應用可引起依賴性，本品宜短期應用或間斷應用。常見不良反應為眩暈、思睡、共濟失調(diào)、偶然跌倒等；也可出現(xiàn)興奮、乏力、頭痛等癥狀；偶可引起精神紊亂。肝、腎疾病和呼吸功能不全者慎用。藥理學藥理藥理學

硝西泮(nitrazepam)口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率約87％，t1/2約26小時，能通過血-腦屏障和胎盤屏障，可經(jīng)乳汁分泌。在肝代謝，代謝物及少量原藥由腎排出。本品具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及抗癲癇等作用?？捎糜谑叩闹委煟盟幒蟛∪私?jīng)30～60分鐘可誘導入睡，維持6—8小時。對高熱驚厥服用本品可減輕或消除抽搐發(fā)作，還可用于抗癲癇和麻醉前給藥。不良反應較輕，有嗜睡、倦怠、宿醉、頭痛、共濟失調(diào)等，個別病人有幻覺、失眠、激動不安等。服藥期間不宜飲酒，長期應用可產(chǎn)生依賴。老年人用量勿超過正常成年人的1／2，肺功能不全者禁用。

藥理學硝西泮(nitr藥理學

阿普唑侖(alprazolam)口服易吸收，主要從腎排泄，少部分可經(jīng)胎盤和乳汁排泄。與地西泮相比，其鎮(zhèn)靜作用為地西泮的25-30倍，催眠作用是地西泮的3.5～11倍，并兼具抗抑郁作用，但無中樞性肌肉松弛作用。適用于焦慮不安、恐懼、抑郁、頑固性失眠以及癲癇的治療。不良反應與地西泮相似，但發(fā)生率較低，主要有頭暈、頭痛、神經(jīng)質(zhì)及胃腸道反應。

藥理學阿普唑侖(alpr藥理學

艾司唑侖(estazolam，舒樂安定)具有較強的抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用，鎮(zhèn)靜作用為地西泮2.5～4倍。不良反應較小，對肝腎功能及骨髓、血象無影響，安全范圍較大。適用于失眠、焦慮、緊張、恐懼，及癲癇大發(fā)作、小發(fā)作的治療，也可用于麻醉前給藥。個別患者可出現(xiàn)疲乏、無力、嗜睡等不良反應。藥理學艾司唑侖(est藥理學

三唑侖（triazolam）又稱三唑安定，酣樂欣具有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用，在BDZs屬代謝最快，作用最強的藥物，常用催眠劑量為0.125-0.25mg，相當于氟西泮15-30mg。三唑侖在縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù)及增加深睡眠方面優(yōu)于氟西泮?？诜孜眨?0分鐘起效。速效，強效和極少蓄積是其突出優(yōu)點。主要不良反應是嗜睡。藥理學三唑侖（tria藥理學

苯二氮卓受體拮抗劑氟馬西尼（flumazenil）是第一個人工合成的、選擇性的、中樞性苯二氮卓受體拮抗劑，用于苯二氮卓類急性中毒的解救，急性中毒時，初次靜注0.3mg，如在60秒內(nèi)未達到要求的清醒程度，可重復注射，直至患者清醒或總量已達2mg。藥理學苯二氮卓受體拮抗劑藥理學二、巴比妥類（barbiturates）

巴比妥類為巴比妥酸衍生物，難溶于水，其鈉鹽則易溶于水。作為傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥，隨劑量增加可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉，甚至呼吸、循環(huán)抑制，中毒致死。巴比妥類可根據(jù)其發(fā)揮作用的快慢及持續(xù)作用時間長短，分為四類，即長效類、中效類、短效類和超短效類。藥理學二、巴比妥類（barb藥理學分類藥名血漿半衰期（小時）顯效時間（分）持續(xù)時間（小時）臨床應用長效類苯巴比妥(phenobarbital)24～9630～606～8鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇中效類戊巴比妥(pentobarbital)18～4815～303～6催眠、抗驚厥、麻醉前給藥

異戊巴比妥(amobarbital)2315～303～6催眠、抗驚厥、麻醉前給藥短效類司可巴比妥(secobarbital)18～36152～3催眠、麻醉前給藥超短效類硫噴妥(thiopental)3～6靜脈注射后立即0.25誘導麻醉或短時麻醉巴比妥類藥物的分類與比較藥理學分類藥名血漿半衰期（小藥理學[作用機制]①巴比妥類作用于GABAA受體-氯離子通道-苯二氮卓受體復合物，在不加入GABA的條件下，可模擬GABA的作用，直接開放GABAA受體-氯離子通道；可延長氯離子通道的開放時間。使Cl--內(nèi)流增加，細胞膜超極化，產(chǎn)生中樞抑制。②在鎮(zhèn)靜催眠劑量，巴比妥類主要選擇性地抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)。③在麻醉濃度抑制電壓依賴性Na+通道。藥理學[作用機制]藥理學[藥理作用及應用]①鎮(zhèn)靜催眠能縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù)，延長總睡眠時間，但可明顯縮短REMS，因此，長期用藥后突然停藥易引起反跳。久用可產(chǎn)生依賴，甚至出現(xiàn)成癮，且戒斷癥狀明顯，現(xiàn)已少用；與具有種中樞興奮作用的藥物如氨茶堿、麻黃素配物，以消除這些藥物引起的失眠副作用；與鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥配伍以增加療效。②抗驚厥常用苯巴比妥、異戊巴比妥肌內(nèi)或靜脈注射。③抗癲癇用于治療癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)。④麻醉及麻醉前給藥硫噴妥靜脈給藥用于麻醉及誘導麻醉。藥理學[藥理作用及應用]藥理學[不良反應]①“宿醉”現(xiàn)象②肝藥酶誘導作用③長期應用易成癮④偶見過敏反應[急性中毒及解救]中毒劑量為催眠劑量的5-10倍，主要表現(xiàn)為深度昏迷、呼吸抑制、反射減弱或消失、血壓降低甚至休克，不及時搶救會危及生命。解救原則：及時清除毒物；維持血壓、呼吸和體溫，堿化尿液促進毒物排泄。

藥理學[不良反應]藥理學三其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛（chloralhydrate）口服吸收快，15分鐘入睡，維持6-8小時，作用溫和，醒后清爽，用于頑固性失眠患者。大劑量可抗驚厥。主要不良反應有刺激性大、氣味難聞，易引起惡心嘔吐，加重胃炎和胃潰瘍癥狀，久用可產(chǎn)生耐受性和成癮性。格魯米特又名導眠能現(xiàn)已少用藥理學三其他鎮(zhèn)靜催眠藥藥理學丁螺環(huán)酮（buspirone）又名布斯哌隆在未達到鎮(zhèn)靜劑量時就能明顯緩解焦慮。無抗驚厥、催眠和中樞性肌松作用，它是5-HT1A的部分激動劑，臨床上主要用于治療普通焦慮狀態(tài)，對恐怖癥無效。佐匹克隆（zopiclone）作用與GABAA-氯離子通道復合體中不同于BDZs的結(jié)合位點，具有類似苯二氮卓的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用。主要用于催眠，其特點是入睡快，延長睡眠時間，明顯增加深睡眠，輕度減少REM睡眠，睡眠質(zhì)量高，醒后舒適。唑吡坦（zopidem）藥理學丁螺環(huán)酮（bus藥理學第二節(jié)

抗癲癇藥和抗驚厥藥

一、抗癲癇藥

癲癇是多種病因引起的慢性、反復發(fā)作性的大腦功能失調(diào)。主要表現(xiàn)為腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電，并向周圍組織擴散，從而引起一系列臨床癥狀。根據(jù)異常放電神經(jīng)元的部位和放電擴散的范圍，可表現(xiàn)為運動、感覺、意識和自主神經(jīng)功能的異常。

藥理學藥理學癲癇主要發(fā)作類型、臨床特征及選藥順序發(fā)作類型臨床特征主要藥物局限性發(fā)作

1.單純局限性發(fā)作僅表現(xiàn)為局部肢體運動或感覺異常，持續(xù)20-60秒卡馬西平，苯妥英鈉，苯巴比妥2.綜合性局限性發(fā)作

（精神運動性發(fā)作）沖動性精神異常，無意識的行動，病灶在顳葉和額葉，持續(xù)30秒-2分鐘撲米酮，丙戊酸鈉，拉莫三嗪全身性發(fā)作

1.失神發(fā)作（小發(fā)作）多見于兒童，表現(xiàn)為短暫的意識喪失，進行中的活動停止，可見3Hz的腦電異常，持續(xù)30秒以內(nèi)乙琥胺，氯硝西泮，丙戊酸鈉，拉莫三嗪2．肌痙攣發(fā)作依年齡可分為嬰兒痙攣、兒童痙攣和青春期后肌痙攣，均表現(xiàn)為肌肉陣攣性抽搐，持續(xù)僅數(shù)秒丙戊酸鈉，氯硝西泮3．強直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）突然意識喪失，全身強直-陣攣性抽搐，持續(xù)數(shù)分鐘，腦電呈高幅棘慢波和棘波卡馬西平，苯巴比妥，苯妥英鈉，撲米酮，丙戊酸鈉癲癇持續(xù)狀態(tài)通常指大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，反復復復，持續(xù)昏迷，不及時搶救則危及生命地西泮，勞拉西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥（均iv給藥）藥理學癲癇主要發(fā)作類型、臨床藥理學目前藥物治療癲癇的方式有兩種：①作用于病灶神經(jīng)元，減少異常放電；②作用于病灶周圍正常組織，防止異常放電的擴散。

(一)常用抗癲癇藥物

苯妥英鈉(sodiumphenytoin，大侖丁)

苯妥英鈉為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽，是歷史上應用最早的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥（1938），能有效對抗局限性發(fā)作和大發(fā)作，但對小發(fā)作無效。藥理學目前藥物治療癲癇的方式藥理學

[體內(nèi)過程]口服吸收緩慢而不規(guī)則，口服后6—12小時達血藥峰濃度；連續(xù)服用治療量(0.3—0.6g／d)，需6—10天才達到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度(10～20μg／m1)。因此，在改用苯妥英鈉時，應逐漸停用其他抗癲癇藥，一般需要將苯妥英鈉與原來的藥物合用7～10天，才可停服原藥。吸收后約有90％與血漿蛋白結(jié)合。本藥主要被肝藥酶代謝，一次口服劑量的60％一70％代謝為無活性的對羥基苯基衍生物，再與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排泄。苯妥英鈉在體內(nèi)消除特點是：當血藥濃度<10μg／ml時，血漿中苯妥英鈉以恒比消除，t1/2約24小時；當血藥濃度>l0μg/ml時，則以恒量消除，因而t1/2隨之延長，有的可達40小時以上。這可能是由于肝藥酶的羥化反應達到飽和所致。藥理學[體內(nèi)過程]口服藥理學

[藥理作用]①治療濃度時，苯妥英鈉可與失活態(tài)Na+

通道結(jié)合，延長其恢復時間，從而減少Na+的內(nèi)流，穩(wěn)定細胞膜。這一作用對高頻異常放電的神經(jīng)元更為明顯，而對正常低頻放電神經(jīng)元無明顯影響。苯妥英鈉還可阻斷L型和N型Ca2+通道，減少Ca2+內(nèi)流。②高濃度時，還可抑制神經(jīng)末梢對GABA的攝取，使突觸間隙GABA的濃度增高，突觸后膜對C1—的通透性增加，促Cl—內(nèi)流，細胞膜超極化，使細胞興奮性降低，抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴散。藥理學[藥理作用]藥理學[臨床應用]1．抗癲癇作用

苯妥英鈉治療劑量抗癲癇作用明顯，無鎮(zhèn)靜作用，為治療癲癇大發(fā)作和單純局限性發(fā)作的首選藥；對精神運動性發(fā)作也有較好的療效；但可加重小發(fā)作(失神發(fā)作)；對肌陣攣性發(fā)作效果差。2．治療外周神經(jīng)痛

對三叉神經(jīng)痛療效較好，一般服藥后1～2天見效，使疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少。此外，對舌咽神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛也有較好的療效。3．抗心律失常

藥理