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乳腺癌內(nèi)分泌治療

從指南到臨床實踐

2011-6-16腫瘤內(nèi)科講課主要內(nèi)容

內(nèi)分泌治療的背景知識---why何時需要內(nèi)分泌治療---when(輔助、晚期復(fù)發(fā)）具體怎樣進行---how常用治療藥物---what總結(jié)和展望

內(nèi)分泌治療的背景知識---why何時需要內(nèi)分泌治療---when(輔助、晚期復(fù)發(fā)）具體怎樣進行---how常用治療藥物---what展望未來激素在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用血漿雌激素水平越高（白種人/肥胖），發(fā)病率越高雌激素暴露時間越長（行經(jīng)時間長/妊娠次數(shù)少），發(fā)病率越高雌激素活性越高，發(fā)病風(fēng)險越高雌激素提高S期細胞比例和生長速度，刺激腫瘤生長雌激素：乳腺癌的重要促進因子雌激素來源乳腺及外周組織（脂肪/肌肉/肝臟/乳腺腫瘤）絕經(jīng)后雌激素主要在以上部位通過雄激素轉(zhuǎn)化而來腎上腺皮質(zhì)雄激素的來源卵巢絕經(jīng)前雌激素的主要來源雌激素水平升高月經(jīng)初潮早（<12歲）

絕經(jīng)晚（>55歲）不哺乳（哺乳是自然的低低雌激素狀態(tài)）內(nèi)分泌治療的機理內(nèi)分泌治療特點為全身性治療對受體陽性的病人，有效率不低于化療可以通過受體狀況來取舍，減少治療的盲目性2-8周內(nèi)起效，療效維持時間長于化療前次內(nèi)分泌治療有效，下次用其它內(nèi)分泌藥仍可有效主要內(nèi)容

內(nèi)分泌治療的背景知識---why何時需要內(nèi)分泌治療---when(輔助、晚期復(fù)發(fā)）具體怎樣進行---how常用治療藥物---what展望未來芳香化酶抑制劑5年*----AIs初始全程方案不進行進一步內(nèi)分泌治療+輔助化療+曲妥單抗(1類)他莫昔芬5年序貫+依西美坦5年vs他莫昔芬5年序貫+安慰劑激素受體陽性、HER2陽性浸潤性乳腺癌的全身輔助治療大部分專家：監(jiān)測年輕、絕經(jīng)后、AI治療患者的卵巢功能抑制情況中途換藥方案顯示良好的安全性何時需要內(nèi)分泌治療---when(輔助、晚期復(fù)發(fā)）絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑不進行進一步內(nèi)分泌治療淋巴結(jié)陰性且至少具有以下一個特征：pT>2cm,Grade2-3，血管侵襲，HER2(-)，ER和/或PR陰性，年齡<35歲無腫瘤周圍廣泛脈管浸潤，并且淋巴結(jié)陰性且具有以下所有特征：pT≤2cm,Grade1，無血管侵襲，HER2(-)，ER和/或PR表達，年齡≥35歲ER和PR表達缺失，或?qū)τ谕砥谌橄侔?，NCCN指南指出治療目的是延長生存期、提高生活質(zhì)量。1990-2005復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險決定輔助治療選擇內(nèi)分泌反應(yīng)性分類高內(nèi)分泌反應(yīng)大部分腫瘤細胞有高水平的激素受體表達不完全內(nèi)分泌反應(yīng)有激素受體表達但表達水平較低，或ER或PR陰性內(nèi)分泌無反應(yīng)無可檢測到的激素受體水平表達危險分類低度危險淋巴結(jié)陰性并且包含以下所有特征pT≤2cm，并且（組織學(xué)和/或核分級）I級，并且無腫瘤周圍廣泛脈管浸潤，并且ER和/或PR表達，并且HER2/neu基因既不過表達也不擴增，并且年齡≥35歲危險分類中度危險淋巴結(jié)陰性并且包含最少以下一項特征pT>2cm，或（組織學(xué)和/或核分級）2-3級，或腫瘤周圍廣泛脈管浸潤，或ER和PR表達缺失，或HER2/neu基因過表達或擴增，或年齡＜35歲淋巴結(jié)1-3個陽性，并且ER和/或PgR表達，并且HER2/neu基因既不過表達也不擴增危險分類高度危險淋巴結(jié)1-3個陽性，并且ER和PgR表達缺失，或HER2/neu基因過表達或擴增淋巴結(jié)4個以上陽性St.Gallen2007RiskCategoryLowIntermediateHighT≤2&G1&ERa/oPR+&

T>2orG2~3orER&PR-or

Node+(1~3)&ER&PR-&HER2+Node+≥

4HER2+orAge<35orLVIextensiveHER2-&Age≥35&LVINon-extensiveRISKRISKNode-&Node-&Node+(1~3)&

ERa/oPR+&HER2-St.Gallen2010……1990-2005復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險決定輔助治療選擇2005-2010治療反應(yīng)性決定輔助治療選擇2010-2015腫瘤分子特性決定輔助治療選擇Theevolutionoftreatmentstrategies:AimingatthetargetM.J.Piccart-Gebhart術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療

------時機2010年NCCN治療指南要求對所有原發(fā)性浸潤性乳腺癌確定其雌激素受體和孕激素受體狀態(tài)。雌激素或孕激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)或是否應(yīng)用了輔助化療，都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。2010年NCCN治療指南

激素受體陽性、HER2陽性浸潤性乳腺癌的全身輔助治療組織學(xué)類型：導(dǎo)管癌小葉癌混合型癌化生性癌pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶≤2mm）淋巴結(jié)陽性（1個或多個同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個或多個>2mm的轉(zhuǎn)移灶）①原位癌微浸潤或原發(fā)腫瘤≤或原發(fā)腫瘤0.6-1.0cm高分化原發(fā)腫瘤，中/低分化或有不良預(yù)后因素不進行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療(1類)輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療+曲妥單抗(1類)輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療+曲妥單抗(1類)原發(fā)腫瘤>1cmpN0pN1mi﹡可考慮內(nèi)分泌治療，進一步降低原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險④③②2010年NCCN治療指南激素受體陽性、HER2陰性浸潤性乳腺癌的全身輔助治療不進行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療pN0pN1mi組織學(xué)類型：導(dǎo)管癌小葉癌混合型癌化生性癌淋巴結(jié)陽性（1個或多個同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個或多個>2mm的轉(zhuǎn)移灶pT1,pT2,pT3；且pN0、pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶≤2mm）原位微浸潤或原發(fā)腫瘤≤或原發(fā)腫瘤，高分化，無不良預(yù)后因素原發(fā)腫瘤，

中/低分化

或不良預(yù)后因素原發(fā)腫瘤>1cm輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療(2B類)輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療(1類)考慮21基因RT-PCR檢測(2B類)未進行檢測輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療(2B類)輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療(1類)低復(fù)發(fā)評分(<18)中復(fù)發(fā)評分(18-30)高復(fù)發(fā)評分(≥18)輔助內(nèi)分泌治療(2B類)可考慮內(nèi)分泌治療，進一步降低原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險①②③2010年NCCN治療指南組織學(xué)類型良好的浸潤性乳腺癌全身輔助治療組織學(xué)類型：管狀癌粘液癌不進行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療≥3cm<1cm淋巴結(jié)陽性（1個或多個同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個或多個>2mm的轉(zhuǎn)移灶pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶≤2mm）ER陽性和/或PR陽性ER陰性和PR陰性pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶≤2mm）淋巴結(jié)陽性（1個或多個同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個或多個>2mm的轉(zhuǎn)移灶不進行輔助治療考慮輔助化療輔助化治療輔助化療輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療≥3cm<1cm﹡可考慮內(nèi)分泌治療，進一步降低原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險①②③④2010年StGallen共識HER2/neu基因過表達HER2低表達HER2過表達內(nèi)分泌應(yīng)答高應(yīng)答應(yīng)答不完全無應(yīng)答高應(yīng)答應(yīng)答不完全無應(yīng)答絕經(jīng)狀況前后前后前和后前后前后前和后低危淋巴結(jié)陰性且具有以下所有特征：pT≤2cm,Grade1，無血管侵襲，HER2(-)，ER和/或PR表達，年齡≥35歲EEEE中危淋巴結(jié)陰性且至少具有以下一個特征：pT>2cm,Grade2-3，血管侵襲，HER2(-)，ER和/或PR陰性，年齡<35歲ECEECECEECEECCE+TrCE+TrCE+TrCE+TrC+Tr1-3個淋巴結(jié)陽性且ER和/或PR表達和HER2(-)ECEECECEECEE高危1-3個淋巴結(jié)陽性且ER和PR陰性或HER2(+)CCE+TrCE+TrCE+TrCE+TrC+Tr>4個淋巴結(jié)陽性CECECECECCE+TrCE+TrCE+TrCE+TrC+Tr術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療

----具體操作（絕經(jīng)前）2010年NCCN治療指南

浸潤性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療他莫昔芬至5年(1類)他莫昔芬至5年(1類)絕經(jīng)后絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療芳香化酶抑制劑至5年(1類)或更長(2B類)*絕經(jīng)前他莫昔芬2-3年(1類)±卵巢抑制/切除(2B類)芳香化酶抑制劑5年(1類)*患者有芳香化酶抑制劑禁忌證或不能接受，拒絕芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑，可以服用他莫昔芬5年(1類)不進行進一步內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑5年*芳香化酶抑制劑5年(1類)*他莫昔芬2-3年他莫昔芬年換用芳香化酶抑制劑至5年(1類)，或更長(2B類)*絕經(jīng)后絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑5年(1類)**NCCN專家組認為三種選擇性芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑、依西美坦）的抗腫瘤作用和毒性反應(yīng)均基本相似。在輔助治療中，最佳的芳香化酶抑制劑的持續(xù)時間未知。①②NCCN觀點

專家組認可：TAM+卵巢功能抑制/單純TAM計劃妊娠者可考慮單純卵巢功能抑制專家組強烈贊同GnRHa用于卵巢功能抑制絕大多數(shù)專家反對放療去勢部分專家認可根據(jù)疾病的類型和患者意愿選擇去勢手段小部分患者應(yīng)用GnRHa難以完全抑制卵巢功能2007Feb17;369(9561):559-70.中途換藥方案顯示良好的安全性如卵巢功能已達絕經(jīng)水平，HER2/neu基因過表達Node+(1~3)&常用治療藥物---what淋巴結(jié)1-3個陽性，并且ER和/或PgR表達，并且HER2/neu基因既不過表達也不擴增內(nèi)分泌治療的背景知識---why2007Feb17;369(9561):559-70.2010年NCCN治療指南即使激素受體陰性，或者雖然陽性但對內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果僅有骨或軟組織或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，也可考慮參加內(nèi)分泌治療的臨床研究。激素受體陽性、HER2陽性浸潤性乳腺癌的全身輔助治療中途換藥方案顯示良好的安全性AI的安全性特征與TAM不同他莫昔芬至5年(1類)觀點GnRH類似物治療時限：5yrGnRH類似物在化療結(jié)束后使用AI+卵巢功能抑制：臨床試驗orTAM禁忌化療后“絕經(jīng)”患者可以使用AI術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療

----具體操作（絕經(jīng)后）

閉經(jīng)的定義（NCCN）——月經(jīng)的永久性停止年齡雙側(cè)卵巢切除術(shù)后≥60歲年齡＜60歲停經(jīng)1年以上且未行化療、他莫昔芬、托瑞米芬治療或接受卵巢抑制治療但FSH及雌激素在絕經(jīng)后范圍若年齡＜60歲用它莫西芬、托瑞米芬治療，F(xiàn)SH及血漿雌激素水平在絕經(jīng)后范圍2010年NCCN治療指南

浸潤性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療他莫昔芬至5年(1類)他莫昔芬至5年(1類)絕經(jīng)后絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療芳香化酶抑制劑至5年(1類)或更長(2B類)*絕經(jīng)前他莫昔芬2-3年(1類)±卵巢抑制/切除(2B類)芳香化酶抑制劑5年(1類)*患者有芳香化酶抑制劑禁忌證或不能接受，拒絕芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑，可以服用他莫昔芬5年(1類)不進行進一步內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑5年*芳香化酶抑制劑5年(1類)*他莫昔芬2-3年他莫昔芬年換用芳香化酶抑制劑至5年(1類)，或更長(2B類)*絕經(jīng)后絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑5年(1類)**NCCN專家組認為三種選擇性芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑、依西美坦）的抗腫瘤作用和毒性反應(yīng)均基本相似。在輔助治療中，最佳的芳香化酶抑制劑的持續(xù)時間未知。①②3種方案芳香化酶抑制劑5年*----AIs初始全程方案他莫昔芬2-3年序貫芳香化酶抑制劑5年--AIs中途換藥方案他莫昔芬5年序貫芳香化酶抑制劑5年--AIs后期擴展方案AIs初始全程方案臨床研究AIs研究設(shè)計病例總數(shù)中位隨訪期（月）ATAC阿那曲唑他莫昔芬5年vs阿那曲唑5年vs他莫昔芬+阿那曲唑聯(lián)合5年936668.0BIG1-98來曲唑他莫昔芬5年vs來曲唑5年vs他莫昔芬2年+來曲唑3年序貫vs來曲唑2年+他莫昔芬3年序貫4922（Upfront)51.0ATACTrialists’Group.Lancet2005;69:60–62.CoatesAS,etal.JClinOncol2007;publishedonlineJan2.AIs初始全程方案臨床研究結(jié)果中位隨訪期（月）DFS5yrDFSdifferenceOSATAC*68.0HR0.832.8%HR0.97(nsd)BIG1-98**51.0HR0.822.9%HR0.91(nsd)*HR+患者**單藥治療患者ATACTrialists’Group.Lancet2005;69:60–62.CoatesAS,etal.JClinOncol2007;publishedonlineJan2.*ATAC試驗100個月DFS，提高4.8%AI的安全性特征與TAM不同二者共有的AEs絕經(jīng)癥狀TAM更多見的AEs血栓栓塞、子宮內(nèi)膜問題、陰道出血/排液AI更多見的AEs肌肉關(guān)節(jié)癥狀BMD降低，骨質(zhì)疏松AI對心血管系統(tǒng)和血脂代謝的影響AIs初始全程方案小結(jié)ATAC和BIG1-98研究顯示，阿那曲唑和來曲唑作為初始輔助治療，有效性稍優(yōu)于他莫昔芬（在DFS方面，而非OS）毒性反應(yīng)有差異，應(yīng)根據(jù)每個個體病人進行衡量對于低危至中?；颊?，絕對收益非常小，鑒于一些特別的毒性反應(yīng)（如關(guān)節(jié)、陰道干燥）可考慮應(yīng)用他莫昔芬SmithIE.SABCS,2007AIs中途換藥方案臨床研究AIs研究設(shè)計病例總數(shù)中位隨訪期（月）IES-031依西美坦他莫昔芬2-3年+依西美坦3-2年序貫vs他莫昔芬5年472455.7ITA阿那曲唑他莫昔芬2-3年+阿那曲唑3-2年序貫vs他莫昔芬5年44836.0ARNO95阿那曲唑他莫昔芬2年+阿那曲唑3年序貫vs他莫昔芬5年97930.1TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.BoccardoF,etal.JClinOncol2005;23:5138–47.KaufmannM.AmericamSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting,Atlanta,Georgia,June2–6,2006AIs中途換藥方案臨床研究結(jié)果中位隨訪期（月）DFSDDFSOSIES55.7HR0.76,p=0.0001HR0.76,p=0.0001ITT:HR0.85,p=0.08ER+/ER?:HR0.83,p=0.05ITA36.0HR0.35,p=0.001HR0.49,p=0.06NR,p=0.1ARNO9530.1HR0.61,p=0.023NRHR0.48,p=0.025TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.BoccardoF,etal.JClinOncol2005;23:5138–47.KaufmannM.AmericamSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting,Atlanta,Georgia,June2–6,2006IES研究顯示中途換藥方案提高總生存率在不同的患者亞組，依西美坦均顯示其總生存優(yōu)勢TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.中途換藥方案顯示良好的安全性嚴重婦科事件發(fā)生率顯著低于他莫昔芬可逆轉(zhuǎn)他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜增厚依西美坦治療組試驗治療開始時，原用他莫昔芬報告有子宮內(nèi)膜增厚(>5mm)的患者，其中有50％的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)檎ES研究顯示，依西美坦Switch方案能顯著降低血栓栓塞事件的風(fēng)險，其他心血管不良事件的發(fā)生率無顯著差異可顯著延長骨折差異的出現(xiàn)Coombesetal.JClinOncol.2006;24(18S):933s.AbstractLBA527TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.骨折發(fā)生依西美坦導(dǎo)致骨折發(fā)生率與他莫昔芬比，在內(nèi)分泌治療7年后才發(fā)生顯著差異Coombesetal.JClinOncol.2006;24(18S):933s.AbstractLBA527TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.AAIs中途換藥方案小結(jié)IES031研究顯示，依西美坦Switch方案顯著提高DFS和OS；薈萃分析顯示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OSSwitch方案具有良好的安全性對低危至中?；颊?，Switch方案是很好的選擇--可能更適合我國國情AIs后期擴展方案臨床研究AIs研究設(shè)計病例總數(shù)中位隨訪(月)MA17來曲唑他莫昔芬5年序貫+來曲唑5年vs他莫昔芬5年序貫+安慰劑518729NSABPB-33依西美坦他莫昔芬5年序貫+依西美坦5年vs他莫昔芬5年序貫+安慰劑1598/300030ABCSG6a阿那曲唑他莫昔芬±氨魯米特5年vs他莫昔芬±氨魯米特5年序貫+阿那曲唑3年85660*MA17結(jié)果公布后，NSABP數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會決定中止B-33繼續(xù)招募患者并揭盲，此時共招募53%病例，揭盲后安慰劑組有44%的患者改服依西美坦AIs后期擴展方案臨床研究結(jié)果中位隨訪(月)DFSRFSOSMA1729HR0.57,p=0.00008HR0.76,p=0.25NSABPB-3330RR0.68,p=0.07RR0.44,p=0.004RR1.20,p=0.63ABCSG6a60HR0.64,p=0.047Gossetal.JNCI2005Mamounasetal.SABCS2006Jakeszetal.ABCO2005bAIs后期擴展方案小結(jié)MA17、B-33、ABCSG6a研究顯示，Extended方案能顯著降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險Extended方案的安全性良好其他輔助AIs策略的應(yīng)用對高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者先卵巢去勢/抑制，之后初始全程應(yīng)用AIs對已用TAM5年的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者如卵巢功能已達絕經(jīng)水平，或經(jīng)卵巢去勢/抑制之后，可再后期擴展應(yīng)用AIs2010年StGallen共識

絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療

★芳香化酶抑制劑的應(yīng)用

明確傾向于他莫昔芬治療2-3年后換用芳香化酶抑制劑，少數(shù)人同時支持起始就使用芳香化酶抑制劑，幾乎沒有人傾向于他莫昔芬治療5年后換用芳香化酶抑制劑的策略。對于高危病人或HER2陽性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制劑。觀點絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療專家組明確傾向化療和內(nèi)分泌治療的序貫應(yīng)用內(nèi)分泌治療的合理時間為5~10年大部分專家：監(jiān)測年輕、絕經(jīng)后、AI治療患者的卵巢功能抑制情況AI治療前檢測骨礦物質(zhì)密度應(yīng)用VitD、加強鍛煉以減少骨缺失,降低治療相關(guān)并發(fā)癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療2010年NCCN治療指南復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，應(yīng)優(yōu)先選擇毒性最小的治療方案。如果可能，選用毒性最小的內(nèi)分泌治療將優(yōu)于細胞毒治療。ER+和/或PR+的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者適宜開始內(nèi)分泌治療。即使激素受體陰性，或者雖然陽性但對內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果僅有骨或軟組織或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，也可考慮參加內(nèi)分泌治療的臨床研究。晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)證患者年齡＞35歲無病生存期（DFS)＞2年骨和軟組織轉(zhuǎn)移；無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移ER和／或PR陽性晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療

月經(jīng)狀況

治療藥物1.各種年齡他莫昔芬/法樂通孕激素(甲孕酮/甲地孕酮)2.絕