生物技術(shù)制藥緒論

課程簡(jiǎn)介

本課程講授生物技術(shù)藥物的基礎(chǔ)知識(shí)和常見(jiàn)的幾類(lèi)生物制藥技術(shù)，并介紹生物制藥技術(shù)的一些新進(jìn)展及生物制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)

課程性質(zhì)

應(yīng)用性很強(qiáng)的專(zhuān)業(yè)選修課

32學(xué)時(shí)（24學(xué)時(shí)理論，8學(xué)時(shí)實(shí)驗(yàn)），2學(xué)分

先修課程

生物化學(xué)、微生物學(xué)、基因工程、細(xì)胞工程、免疫學(xué)、生物分離工程、儀器分析、文獻(xiàn)檢索等教學(xué)參考書(shū)

教材夏煥章，熊宗貴主編，《生物技術(shù)制藥》（第二版），高等教育出版社，2006教學(xué)參考書(shū)其他參考書(shū)目姚文兵主編，生物技術(shù)制藥概論(第二版)，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010科學(xué)技術(shù)部社會(huì)發(fā)展科技司編，生物醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略報(bào)告——技術(shù)篇，科學(xué)出版社，2009WalshG.著，宋海峰等譯，生物制藥學(xué)(原著第二版)，化學(xué)工業(yè)出版社，2006何華，焦慶才編，生物藥物分析，化學(xué)工業(yè)出版社，2003生物技術(shù)制藥

BiotechnologicalPharmaceutics第一課緒論課程簡(jiǎn)介

開(kāi)篇：什么是“藥”

藥物：對(duì)疾病具有預(yù)防、治療和診斷作用，或用于調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能的化學(xué)物質(zhì)。Adrugmaybedefinedasanagentintendedforuseinthediagnosis,mitigation,treatment,cureorpreventionofdisease.生物技術(shù)制藥概論

主要內(nèi)容

生物技術(shù)概況生物技術(shù)藥物：概念、類(lèi)型、特點(diǎn)生物技術(shù)制藥的概念、特征及應(yīng)用世界各國(guó)及中國(guó)對(duì)生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀要求

掌握生物制藥的基本概念掌握生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)、生物技術(shù)制藥的特征對(duì)世界及中國(guó)生物技術(shù)行業(yè)及制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀有一個(gè)大致的了解一、生物技術(shù)概況1、生物技術(shù)概念生物技術(shù)/生物工程：生物技術(shù)是以生命科學(xué)為基礎(chǔ)，利用生物體(或生物組織、細(xì)胞及其組分)的特性和功能，設(shè)計(jì)構(gòu)建具有預(yù)期性狀的新物種或新品系，并與工程相結(jié)合，利用這樣新物種(或品系)進(jìn)行加工生產(chǎn)，為社會(huì)提供商品和服務(wù)的一個(gè)綜合性的技術(shù)體系。一、生物技術(shù)概況衍生的手段等……基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究的范疇上游工程:

是生物技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室研究階段,應(yīng)用基礎(chǔ)研究,產(chǎn)生新產(chǎn)品的源泉。下游工程:

是生物技術(shù)的擴(kuò)大生產(chǎn),加工應(yīng)用階段,使新產(chǎn)品能達(dá)到三化:商品化、工程化、企業(yè)化,是效益階段。

2、生物技術(shù)發(fā)展簡(jiǎn)史１）傳統(tǒng)生物技術(shù)階段（1）公元前6000年古代巴比倫人釀造啤酒公元前4000年埃及人發(fā)酵面包我國(guó)殷朝制醬周朝制醋特點(diǎn):自然發(fā)酵、全憑經(jīng)驗(yàn)一、生物技術(shù)概況１）傳統(tǒng)生物技術(shù)階段（2）1857年利用實(shí)驗(yàn)證明了酒精發(fā)酵是活酵母所引起。1860年荷蘭微生物學(xué)家安東.列文虎克發(fā)明顯微鏡，才知道自然界有微生物存在。1865年法國(guó)科學(xué)家巴斯德證明了發(fā)酵原理。從19世紀(jì)末到20世紀(jì)30年代，出現(xiàn)了許多發(fā)酵產(chǎn)品：乳酸、酒精、丙酮-丁醇、檸檬酸、淀粉酶等（微生物的初級(jí)代謝產(chǎn)物）。一、生物技術(shù)概況２）近代生物技術(shù)階段（1）1928年英國(guó)Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素。1940年英國(guó)Florey、Chain分離出青霉素,又臨床證明了具有卓越療效且毒性低的青霉素。以后，鏈霉素、金霉素、紅霉素等抗生素相繼問(wèn)世，興起了抗生素工業(yè)，使工業(yè)微生物生產(chǎn)進(jìn)入了一個(gè)新的階段。一、生物技術(shù)概況２）近代生物技術(shù)階段（2）抗生素的生產(chǎn)促進(jìn)其它發(fā)酵產(chǎn)品的發(fā)展：20世紀(jì)50年代：氨基酸發(fā)酵工業(yè)20世紀(jì)60年代：酶制劑工業(yè)培養(yǎng)方法的改善：表面培養(yǎng)法-沉沒(méi)培養(yǎng)法一、生物技術(shù)概況近代生物時(shí)期的特點(diǎn)：（１）產(chǎn)品種類(lèi)多（２）生產(chǎn)技術(shù)要求高（３）生產(chǎn)設(shè)備規(guī)模巨大（４）技術(shù)發(fā)展速度快一、生物技術(shù)概況

現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)展大事記年代主要發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展1953Watson和Crick闡明了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)1958分離得到DNA聚合酶I，并在試管內(nèi)制得人工DNA1960發(fā)現(xiàn)mRNA，并闡明了mRNA在蛋白質(zhì)合成中的作用1966破譯遺傳密碼1967分離得到DNA連接酶1970分離出第一個(gè)限制性?xún)?nèi)切酶1971第一次用限制性?xún)?nèi)切酶和連接酶獲得重組DNA1972合成了完整了tRNA基因1974Boyer和Cohen建立了DNA重組技術(shù)1975Kohler和Milstein建立了單克隆抗體技術(shù)1976DNA測(cè)序技術(shù)誕生1978Genentech公司在大腸桿菌中表達(dá)出胰島素一、生物技術(shù)概況3）現(xiàn)代生物技術(shù)階段

現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)展大事記年代主要發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展1981第一個(gè)單克隆抗體診斷試劑盒在美國(guó)被批準(zhǔn)使用1981第一臺(tái)商業(yè)化生產(chǎn)DNA自動(dòng)測(cè)序儀誕生1982用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的第一個(gè)動(dòng)物疫苗在歐洲獲得批準(zhǔn)1983基因工程Ti質(zhì)粒用于植物轉(zhuǎn)化1988PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）技術(shù)誕生1990美國(guó)批準(zhǔn)第一個(gè)體細(xì)胞基因治療方案1997英國(guó)培育出世界上第一只克隆羊Dolly1998美國(guó)批準(zhǔn)艾滋病疫苗進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)2001人類(lèi)基因組草圖完成2003世界上第一個(gè)正式批準(zhǔn)的腫瘤治療藥物重組腺病毒-p53注射液在中國(guó)上市2008人類(lèi)將表皮細(xì)胞激活為干細(xì)胞一、生物技術(shù)概況二、生物技術(shù)藥物1、生物藥物概念：生物藥物是指利用生物體、生物組織或器官等成分，綜合運(yùn)用生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、物理化學(xué)和藥學(xué)的原理與方法制得的一大類(lèi)藥物。2、生物藥物種類(lèi)：天然生化藥物微生物藥物海洋藥物生物制品生物技術(shù)藥物（狹義）:一般來(lái)說(shuō)，采用DNA重組技術(shù)或其他生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類(lèi)藥物，稱(chēng)為生物技術(shù)藥物。動(dòng)物源藥物二、生物技術(shù)藥物植物源藥物二、生物技術(shù)藥物3、生物技術(shù)藥物的四大類(lèi)型基因重組藥物多肽、蛋白質(zhì)、抗體利用DNA重組技術(shù)制取基因藥物核酸類(lèi)藥物，主要用于基因治療天然產(chǎn)物來(lái)源于陸生或海洋的動(dòng)物、植物和微生物合成的、半合成的生物技術(shù)藥物以天然產(chǎn)物為母體經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾或全合成而得二、生物技術(shù)藥物4、生物技術(shù)藥物的主要特點(diǎn)

劑量小，活性高分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分子量一般較大穩(wěn)定性較差，易失活或分解，體內(nèi)半衰期短具有種屬特異性具有免疫原性分析檢驗(yàn)的特殊性二、生物技術(shù)藥物5、生物技術(shù)藥物與化學(xué)藥物的區(qū)別比較項(xiàng)目化學(xué)藥物生物技術(shù)藥物生產(chǎn)方法一般通過(guò)化學(xué)合成合成路線長(zhǎng)，總產(chǎn)率較低生物體合成或生物技術(shù)合成生物轉(zhuǎn)化效率較高相對(duì)分子質(zhì)量大多<1,000小分子：100～1,000大分子：>100,000分子結(jié)構(gòu)一般較簡(jiǎn)單容易用特定的結(jié)構(gòu)式表示大多較復(fù)雜部分藥物難以用結(jié)構(gòu)式準(zhǔn)確表示化學(xué)穩(wěn)定性相對(duì)較好對(duì)光、熱、pH敏感大多易失活或降解療效和特異性療效較好特異性不高，副作用較強(qiáng)療效較好特異性高，副作用一般較小免疫原性一般不顯著較顯著代表藥物阿司匹林（aspirin）重組人胰島素（insulin）（51aa，5.8kDa，由A、B兩條肽鏈通過(guò)兩個(gè)二硫鍵連接）二、生物技術(shù)藥物6、生物技術(shù)藥物的功能用途治療疾病疑難病例——如免疫系統(tǒng)異常遺傳病例——基因治療疾病預(yù)防疫苗、基因工程疫苗類(lèi)毒素疾病診斷診斷試劑盒診斷試紙膜生物傳感器二、生物技術(shù)藥物

美國(guó)已上市銷(xiāo)售的常用生物技術(shù)藥物中文名英文名胰島素Insulin人生長(zhǎng)激素rhGH干擾素rhIFN-,rhIFN-,rhIFN-,rhIFN-白細(xì)胞介素rhIL-2粒細(xì)胞集落刺激因子rhG-CSF粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子rhGM-CSF紅細(xì)胞生成素rhEPO組織溶纖原激活劑rhTPA生長(zhǎng)激素Somatotropin促生長(zhǎng)素Somatopin二、生物技術(shù)藥物

美國(guó)已上市銷(xiāo)售的常用生物技術(shù)藥物中文名英文名抗血友病因子VIIIFactorVIII葡糖腦苷酶Glucocerebrosidase脫氧核糖核酸酶Dornase乙型肝炎疫苗HepatitisBvaccine甲型肝炎疫苗HepatitisAvaccine體內(nèi)用單克隆抗體MAB,bloodclots,MAB,kidneyMAB,diaginject鼠單克隆抗體MurineMAB二、生物技術(shù)藥物

我國(guó)已批準(zhǔn)上市的基因工程藥物藥品名生產(chǎn)企業(yè)適應(yīng)癥rhIFN1b(外用)rhIFN1b

rhIFN2a長(zhǎng)春生研所上海生研所深圳科興長(zhǎng)春生研所長(zhǎng)生藥業(yè)三生藥業(yè)病毒性角膜炎HBV，HCV等HBV，HCV尖銳濕疣，皰疹等HBV，HCVHBV，HCVrhIFN2b

rhIFN1b新大洲藥業(yè)里亞哈爾華立達(dá)安科華新上海生研所克隆麗珠生物工程HBV，HCVHBV，HCVHBV，HCVHBV，HCVHBV，HCV類(lèi)風(fēng)濕類(lèi)風(fēng)濕類(lèi)風(fēng)濕二、生物技術(shù)藥物

我國(guó)已批準(zhǔn)上市的基因工程藥物藥品名生產(chǎn)企業(yè)適應(yīng)癥rhIL-2長(zhǎng)春生研所長(zhǎng)春藥業(yè)四環(huán)制藥華新三生藥業(yè)深圳科興中華合通金絲利康利制藥癌癥輔助治療癌癥輔助治療癌癥輔助治療癌癥輔助治療癌癥輔助治療癌癥輔助治療癌癥輔助治療癌癥輔助治療癌癥輔助治療rhG-CSF杭州九源化療生白細(xì)胞rhGM-CSF廈門(mén)特寶化療生白細(xì)胞rSK(鏈激酶)醫(yī)大實(shí)業(yè)心肌梗塞、溶栓rhEPO華欣永銘維沃再生障礙性病血再生障礙性病血hEGF珠海東大創(chuàng)傷、燒傷二、生物技術(shù)藥物

我國(guó)已批準(zhǔn)上市的基因工程藥物藥品名生產(chǎn)企業(yè)適應(yīng)癥人胰島素通化東寶糖尿病治療Anti-CD3鼠源單抗武漢生研所抑制移植排斥[11]腫瘤細(xì)胞核嵌合抗體注射液*上海華晨腫瘤治療乙肝疫苗深圳康泰乙肝預(yù)防北京生研所乙肝預(yù)防華北制藥乙肝預(yù)防痢疾疫苗*蘭州生研所痢疾預(yù)防軍事醫(yī)學(xué)研究院痢疾預(yù)防霍亂疫苗*軍事醫(yī)學(xué)研究院霍亂預(yù)防重組腺病毒-p53注射液*深圳賽百諾腫瘤治療二、生物技術(shù)藥物三、生物技術(shù)制藥1、生物技術(shù)制藥概念采用現(xiàn)代生物技術(shù),借助某些微生物、植物、動(dòng)物生產(chǎn)醫(yī)藥品，叫作生物技術(shù)制藥。2、生物技術(shù)制藥特征：典型的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)—“四高一長(zhǎng)”的特點(diǎn)高技術(shù)高投入高風(fēng)險(xiǎn)高利潤(rùn)長(zhǎng)周期

高技術(shù)主要表現(xiàn)在其高知識(shí)層次的人才和高新的技術(shù)手段

生物制藥是一種知識(shí)密集、技術(shù)含量高、多學(xué)科高度綜合互相滲透的新興產(chǎn)業(yè)。以基因工程藥物為例，上游技術(shù)(即工程菌的構(gòu)建)涉及到目的基因的合成、純化、測(cè)序；基因的克隆、導(dǎo)入；工程菌的培養(yǎng)及篩選；下游技術(shù)涉及到目標(biāo)蛋白的純化及工藝放大，產(chǎn)品質(zhì)量的檢測(cè)及保證。生物醫(yī)藥的應(yīng)用擴(kuò)大了疑難病癥的研究領(lǐng)域，使原先威脅人類(lèi)生命健康的重大疾病得以有效控制。三、生物技術(shù)制藥高投入生物制藥是一個(gè)投入相當(dāng)大的產(chǎn)業(yè)，主要用于新產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)及醫(yī)藥廠房的建造和設(shè)備儀器的配置方面。目前國(guó)外研究開(kāi)發(fā)一個(gè)新的生物醫(yī)藥的平均費(fèi)用在1-3億美元左右，并隨新藥開(kāi)發(fā)難度的增加而增加(目前有的已接近10億美元)。一些大型生物制藥公司的研究開(kāi)發(fā)費(fèi)用占銷(xiāo)售額的比率超過(guò)了40%。顯然，雄厚的資金是生物藥品開(kāi)發(fā)成功的必要保障。三、生物技術(shù)制藥

長(zhǎng)周期

生物藥品從開(kāi)始研制到最終轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品要經(jīng)過(guò)很多環(huán)節(jié)：試驗(yàn)室研究階段、中試生產(chǎn)階段、臨床試驗(yàn)階段(I、II、III期)、規(guī)?；a(chǎn)階段、市場(chǎng)商品化階段以及監(jiān)督每個(gè)環(huán)節(jié)的嚴(yán)格復(fù)雜的藥政審批程序，而且產(chǎn)品培養(yǎng)和市場(chǎng)開(kāi)發(fā)較難；所以開(kāi)發(fā)一種新藥周期較長(zhǎng)，一般需要8-10年、甚至10年以上的時(shí)間。三、生物技術(shù)制藥

新藥開(kāi)發(fā)的一般流程新藥發(fā)現(xiàn)體外試驗(yàn)專(zhuān)利申請(qǐng)臨床試驗(yàn)審批和認(rèn)證三、生物技術(shù)制藥HighRiskProcess10-15Years$800-1000Million臨床前藥理學(xué)臨床前毒理學(xué)生物篩選IdeaDrug10-15Years5％-10％產(chǎn)品PhaseIPhaseIIPhaseIII015510臨床藥理學(xué)和毒理學(xué)設(shè)計(jì)方案Pre-clinicalsurveillance

臨床試驗(yàn)——人體試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)指任何在人體（病人或健康志愿者）中進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性臨床試驗(yàn)三階段（I期、II期、III期）試驗(yàn)階段評(píng)價(jià)的內(nèi)容和受試人數(shù)平均時(shí)間/年I期健康志愿者中的安全性試驗(yàn)（20～80人）1II期小量患者中的有效性和安全性試驗(yàn)（100～300人）2III期大量患者中的有效性和安全性試驗(yàn)（1000～3000人）3*IV期特別長(zhǎng)期給藥的藥物上市后安全性監(jiān)督（患者數(shù)不定）若干三、生物技術(shù)制藥

高風(fēng)險(xiǎn)生物醫(yī)藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)孕育著較大的不確定風(fēng)險(xiǎn)新藥的投資從生物篩選、藥理、毒理等臨床前實(shí)驗(yàn)、制劑處方及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、生物利用度測(cè)試直到用于人體的臨床實(shí)驗(yàn)以及注冊(cè)上市和售后監(jiān)督一系列步驟，可謂是耗資巨大的系統(tǒng)工程。任何一個(gè)環(huán)節(jié)失敗將前功盡棄，并且某些藥物具有“兩重性”，可能會(huì)在使用過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)而需要重新評(píng)價(jià)。一般來(lái)講，一個(gè)生物工程藥品的成功率僅有5-10%。時(shí)間卻需要8-10年，投資1-3億美元。另外，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的風(fēng)險(xiǎn)也日益加劇，“搶注新藥證書(shū)、搶占市場(chǎng)占有率”是開(kāi)發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品時(shí)的關(guān)鍵，也是不同開(kāi)發(fā)商激烈競(jìng)爭(zhēng)的目標(biāo)，若被別人優(yōu)先拿到藥證或搶占市場(chǎng)，也會(huì)前功盡棄。三、生物技術(shù)制藥高收益生物工程藥物的利潤(rùn)回報(bào)率很高一種新生物藥品一般上市后2-3年即可收回所有投資，尤其是擁有新產(chǎn)品、專(zhuān)利產(chǎn)品的企業(yè)，一旦開(kāi)發(fā)成功便會(huì)形成技術(shù)壟斷優(yōu)勢(shì)，利潤(rùn)回報(bào)能高達(dá)10倍以上。美國(guó)Amgen公司1989年推出的促紅細(xì)胞生成素(EPO)和1991年推出的粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)在1997年的銷(xiāo)售額已分別超過(guò)和接近20億美元?？梢哉f(shuō)，生物藥品一旦開(kāi)發(fā)成功投放市場(chǎng)，將獲暴利。三、生物技術(shù)制藥堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子231元/ug紅細(xì)胞生成素1072元/ug白細(xì)胞介素-2410元/ug巨細(xì)胞粒細(xì)胞集落刺激因子1960元/ug胰島素10.2元/mg三、生物技術(shù)制藥

一些生物技術(shù)藥物的年產(chǎn)值商標(biāo)（公司）產(chǎn)品描述適應(yīng)癥年銷(xiāo)售額(億美元)Procrit(Amgen/Johnson&Johnson)促紅細(xì)胞生成素貧血癥27Epogen(Amgen)促紅細(xì)胞生成素貧血癥20IntronA(ScheringPlough)干擾素白血病14Neupogen(Amgen)集落刺激因子嗜中性粒細(xì)胞減少癥12Avonex(Biogen)干擾素多發(fā)性硬化癥8Embrel(Immunex)單克隆抗體類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎7Betasteron(Chiron/ScheringPlough)干擾素多發(fā)性硬化癥6Cerezyme(Genzyme)葡萄糖腦苷酯酶戈謝病5三、生物技術(shù)制藥

全球著名的生物制藥公司

Genentech（基因泰克）公司世界上第一家生物技術(shù)制藥公司

1976年由Boyer和Swanson共同創(chuàng)建，總部設(shè)在美國(guó)舊金山

1977年公司通過(guò)E.coli.表達(dá)出重組生長(zhǎng)激素抑制素

1982年，該公司生產(chǎn)的重組人胰島素正式獲批上市，成為第一種用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的藥品上市的生物藥品涉及激素類(lèi)、重組蛋白類(lèi)、抗體、溶栓藥物等多個(gè)種類(lèi)的數(shù)十種藥物

2008年銷(xiāo)售總額達(dá)134.18億美元

2009年Genentech被Roche（羅氏）公司完全收購(gòu)三、生物技術(shù)制藥

全球著名的生物制藥公司

Amgen（安進(jìn)）公司

目前全球最大的生物技術(shù)制藥公司，創(chuàng)立于1980年，總部位于美國(guó)加州ThousandOaks1988年，第一個(gè)產(chǎn)品重組人促紅細(xì)胞生成素EPO

獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療慢性腎功能衰竭引起的貧血和HIV感染治療的貧血

1991年，第二個(gè)產(chǎn)品重組粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，其適應(yīng)癥為腫瘤化療引起的嗜中性白細(xì)胞減少癥

2001年，收購(gòu)了Immunex制藥公司

2009年，Amgen公司銷(xiāo)售總額達(dá)147億美元，其中約?投入研發(fā)三、生物技術(shù)制藥

全球著名的生物制藥公司

Biogen（生物基因）公司

1978年成立于瑞士日內(nèi)瓦，是歐洲第一家生物制藥企業(yè)主要產(chǎn)品有干擾素系列產(chǎn)品Avonex、腫瘤單抗藥Rituxan、乙肝疫苗Engerix、凝血酶抑制劑Angiomax等

2003年，Biogen公司與Idec制藥公司合并，成為世界第三大生物制藥公司

2006年凈收入26.9億美元

2007年Biogen公司被美國(guó)最大的生物技術(shù)公司之一ImClone的董事會(huì)主席CarlIcahn收購(gòu)三、生物技術(shù)制藥3、生物技術(shù)在制藥中的應(yīng)用1）基因工程制藥基因工程藥物品種的開(kāi)發(fā)

生長(zhǎng)激素抑制素1mg傳統(tǒng)法：10萬(wàn)只羊的下丘腦，現(xiàn)：10L大腸桿菌培養(yǎng)液，0.3美元/mg基因工程疫苗基因工程抗體基因診斷與基因治療三、生物技術(shù)制藥應(yīng)用基因工程技術(shù)建立新藥的篩選模型應(yīng)用基因工程技術(shù)改良菌種，產(chǎn)生新的微生物藥物基因工程技術(shù)在改進(jìn)藥物生產(chǎn)工藝中的應(yīng)用將血紅蛋白基因克隆進(jìn)菌種后可提高菌種對(duì)缺氧環(huán)境的耐受力。利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)、植物生產(chǎn)蛋白質(zhì)類(lèi)藥物人體蛋白AAT10萬(wàn)美元/g，轉(zhuǎn)基因羊羊奶中20g/L三、生物技術(shù)制藥2）細(xì)胞工程制藥單克隆抗體技術(shù)動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)植物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)次生代謝產(chǎn)物3）酶工程制藥利用酶的特異性催化功能將相應(yīng)前提物質(zhì)轉(zhuǎn)化成藥物4）發(fā)酵工程制藥工藝改進(jìn)、新藥研制和菌種改造三、生物技術(shù)制藥如表所示：1995-2009年，全球生物技術(shù)制藥研究不斷發(fā)展。1998-2007年，生物技術(shù)藥品市場(chǎng)逐年攀升，且呈現(xiàn)不斷上升的趨勢(shì)。四、世界各國(guó)及中國(guó)對(duì)生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀1、世界生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀如圖所示：在全球生物技術(shù)藥品市場(chǎng)中，北美、歐洲、日本三大藥品市場(chǎng)的份額高達(dá)95%。中國(guó)市場(chǎng)雖小的，但發(fā)展迅猛。四、世界各國(guó)及中國(guó)對(duì)生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀近年來(lái)，全球生物技術(shù)藥品品種主要分布于美國(guó)和歐洲，該圖為近年來(lái)兩地的藥品品種的獲批現(xiàn)狀。四、世界各國(guó)及中國(guó)對(duì)生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀1、世界生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀

2008年，全球生物藥品處方藥銷(xiāo)售達(dá)750億美元，增長(zhǎng)12.5%22種生物藥品銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元抗腫瘤靶向藥物、免疫制劑、抗糖尿病藥和疫苗所占份額最大，銷(xiāo)售額增速最快市場(chǎng)份額：美國(guó)56%，歐洲24%，日本5%，其他15%

預(yù)計(jì)到2014年，僅單克隆抗體就將產(chǎn)生230億美元的市場(chǎng)四、世界各國(guó)及中國(guó)對(duì)生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀腫瘤神經(jīng)退化性疾病自身免疫性疾病冠心病糖尿病其他如艾滋病，老年性精神病等······四、世界各國(guó)及中國(guó)對(duì)生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀2、目前國(guó)外生物制藥幾個(gè)主要方向腫瘤四、世界各國(guó)及中國(guó)對(duì)生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀

在全世界腫瘤死亡率居首位，美國(guó)每年診斷為腫瘤的患者為100萬(wàn)，死于腫瘤者達(dá)54.7萬(wàn)。用于腫瘤的治療費(fèi)用1020億美元。今后10年抗腫瘤生物藥物會(huì)急劇增加。如應(yīng)用基因工程抗體抑制腫瘤，應(yīng)用導(dǎo)向IL-2受體的融合毒素治療CTCL腫瘤，應(yīng)用基因治療法治療腫瘤(如應(yīng)用γ-干擾素基因治療骨髓瘤)?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TNMPs)可抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，阻止腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。這類(lèi)抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑，已有3種化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。神經(jīng)退化性疾病四、世界各國(guó)及中國(guó)對(duì)生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀

老年癡呆癥、帕金森氏病、腦中風(fēng)及脊椎外傷的生物技術(shù)藥物治療，胰島素生長(zhǎng)因子rhIGF-1已進(jìn)入Ⅲ期臨床。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和BDNF(腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)用于治療末稍神經(jīng)炎，肌萎縮硬化癥，均已進(jìn)入Ⅲ期臨床。四、世界各國(guó)及中國(guó)對(duì)生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀自身免疫病：許多炎癥由自身免疫缺陷引起，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者多于4000萬(wàn)，每年醫(yī)療費(fèi)達(dá)上千億美元，一些制藥公司正在積極攻克這類(lèi)疾病。如Cetor’s公司研制一種TNF-α抗體用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有效率達(dá)80%。糖尿病：有的公司在應(yīng)用基因療法治療糖尿病，如將胰島素基因?qū)牖颊叩钠つw細(xì)胞，再將細(xì)胞注入人體，使工程細(xì)胞產(chǎn)生全程胰島素供應(yīng)。冠心病四、世界各國(guó)及中國(guó)對(duì)生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀美國(guó)有100萬(wàn)人死于冠心病，每年治療費(fèi)用高于1170億美元。今后10年，防治冠心病的藥物將是制藥工業(yè)的重要增長(zhǎng)點(diǎn)。Centocor’s

Reopro公司應(yīng)用單克隆抗體治療冠心病的心絞痛和恢復(fù)心臟功能取得成功，這標(biāo)志著一種新型冠心病治療藥物的延生。起步較晚國(guó)家支持力度較大發(fā)展速度較快3、中國(guó)生物技術(shù)制藥發(fā)展概況近年與歐美的差距逐漸增大我國(guó)生物技術(shù)藥物的研究和開(kāi)發(fā)起步較晚，直到70年代初才開(kāi)始將DNA重組技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)學(xué)上。國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策（特別是國(guó)家“863”、“973”高技術(shù)計(jì)劃）的大力支持。使這一領(lǐng)域發(fā)展迅速，產(chǎn)品從無(wú)到有，基本上做到了國(guó)外有的我們也有。但近年來(lái)與歐美相比，差距變得更大。四、世界各國(guó)及中國(guó)對(duì)生物技術(shù)制藥的研究和發(fā)展現(xiàn)狀3.1行業(yè)現(xiàn)狀名稱(chēng)作用rhuIFNα1b(外用）病毒性角膜炎rhuIFNα1b乙肝、丙肝rhuIFNα2a乙肝、丙肝、皰疹等rhuIFNα2a(酵母)乙肝、丙肝rhuIFNα2b乙肝、丙肝白血病等中國(guó)已批準(zhǔn)生產(chǎn)的主要生物技術(shù)藥物和疫苗3.2名稱(chēng)作用rhuIFNα1a(栓劑）婦科病rhuIFNα1b（凝膠）皰疹等rhuIFNγ類(lèi)風(fēng)濕rhuEGF（外用）燒傷、創(chuàng)傷EGF衍生物燒傷、創(chuàng)傷名稱(chēng)作用rhu