齊魯醫(yī)學(xué)抗菌藥不良反應(yīng)及防治

抗菌藥常見不良反應(yīng)

及發(fā)生機(jī)制齊文泓抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁(yè)!內(nèi)容提要基本概念抗菌藥物不良反應(yīng)及防治原則抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁(yè)!一、基本概念

藥品不良反應(yīng)(AdverseDrugReaction,簡(jiǎn)稱ADR):合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。合格藥品:1.合法生產(chǎn)2.符合標(biāo)準(zhǔn)3.合法經(jīng)營(yíng)4.合適貯存正常的用法用量:說明書、藥典、教科書。

定義限定為質(zhì)量合格藥品；排除了錯(cuò)誤用藥、超劑量用藥引起的反應(yīng)。抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁(yè)!藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率：十分常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000～＜1/1000十分罕見：＜1/10000抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁(yè)!B型不良反應(yīng)：藥品本身藥理作用無關(guān)異常反應(yīng)特點(diǎn):劑量無相關(guān)性，一般難以預(yù)測(cè)，發(fā)生率較低，但較為嚴(yán)重，而且時(shí)間關(guān)系明確。包括:過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)屬于此類。如青霉素引起的過敏性休克等?？咕幉涣挤磻?yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁(yè)!藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因(一)藥物方面：1.正常的藥理效應(yīng)。2.雜質(zhì):目前的藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于某些有害物質(zhì)只是限度檢查,且項(xiàng)目有限。3.制劑質(zhì)量:同一藥品即使在質(zhì)量檢驗(yàn)合格，由于不同生產(chǎn)企業(yè)的制劑工藝、技術(shù)條件的差別，帶來質(zhì)量的差異，成為導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的因素。4.添加劑。如增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑等都有可能成為誘發(fā)不良反應(yīng)的因素。抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁(yè)!個(gè)體差異：藥效學(xué)差異(催眠藥興奮，咖啡因抑制)藥動(dòng)學(xué)差異(藥物代謝)過敏性病理狀態(tài)：可影響藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)過程 胃腸道疾?。河绊懣诜幬镂?心血管疾?。河绊懰幬镂?、分布、代謝及排泄肝臟損害：影響藥物代謝消除 腎功能損害：影響藥物排泄抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁(yè)!(四)

上市前臨床試驗(yàn)的局限性1、觀察對(duì)象樣本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：2000例）2、觀察時(shí)間短3、病種單一4、受試對(duì)象的局限：多為18～50歲，病種單一，全身情況較好，多不并用其他藥物。

一些發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)、需要較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用才發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。

抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁(yè)!苯甲醇—臀肌攣縮2004年湖北恩施州鶴峰縣某鄉(xiāng)495人（2-29歲）表現(xiàn)：跛行、八字腿、蛙行腿、難翹“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷手術(shù)費(fèi)每人3000元/人，一個(gè)鄉(xiāng)148.5萬元抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁(yè)![[Between]44,000-98,000Americansdieinhospitalseachyearduetoinjuriesfromcare;7%ofpatientsexperienceseriousmedicationerror.Asmanyas14,000peopledie

inAustralianhospitalsevery

yearthroughpreventablemis-

takesrangingfrommisdiagno-

sistobeinggiventhewrong

drugs,…抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁(yè)!2006年北京市藥品不良反應(yīng)報(bào)表情況分析報(bào)表總數(shù)：12740份藥品不良反應(yīng)報(bào)表．涉及藥品880種。按照藥品分類統(tǒng)計(jì)：化學(xué)藥累計(jì)15506例，占87.0％；中（成）藥累計(jì)2242次，占12.6%，生物制品累計(jì)68次，占0.4%?；瘜W(xué)藥中排在前三位的：抗微生物藥，分別占全部累計(jì)頻次的47.0%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，分別占全部累計(jì)頻次的９.２%。循環(huán)系統(tǒng)用藥，6.1%。抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁(yè)!機(jī)理：i.v.青霉素劑量過大或滴速過快血藥濃度增高血漿蛋白結(jié)合力↓游離藥濃度↑腦脊液濃度高（＞8μ/ml)腦膜刺激癥（青霉素腦?。┛咕幉涣挤磻?yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁(yè)!頭孢孟多、頭孢哌酮等致低凝血酶原癥及戒酒硫樣反應(yīng)機(jī)理

羧酶（carboxylase)

前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vitK凝血酶

含甲硫四唑頭孢菌素抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁(yè)!氨基糖苷類腎毒性：主要損害近曲小管，臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿和紅細(xì)胞（早期尿中可見?2微球蛋白，管型及溶酶體水解酶等）耳毒性：前庭功能失調(diào)：臨床上表現(xiàn)為眩暈、平衡失調(diào)程度：鏈霉素>慶大霉素>妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素>奈替米星抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁(yè)!耳毒性機(jī)理：1、劑量相關(guān)說：藥物分布內(nèi)耳淋巴藥濃度高血藥濃度內(nèi)耳淋巴藥濃度內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞（功能損害）內(nèi)、外毛細(xì)胞（器質(zhì)損害）永久性耳聾影響因素：連用氨基糖苷類抗生素；與其他耳毒性藥物的合用（利尿劑、萬古霉素）；腎功能減退、老年人；劑量大，療程長(zhǎng)2、遺傳基因突變：線粒體DNA1555G突變，母系遺傳，對(duì)藥物致聾的易感性。抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁(yè)!（四）抗菌藥肝損害1、直接對(duì)肝細(xì)胞的毒性：四環(huán)素：干擾細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，脂蛋白合成↓脂類肝內(nèi)沉積脂肪肝抗結(jié)核藥：利福平、異煙肼、PAS、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺異煙肼乙?；悷熕嵋阴ｋ拢ǜ螕p害）乙?；齑x型者，肝損害較多見抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁(yè)!喹諾酮類藥物不良反應(yīng)周莜青等（國(guó)外醫(yī)學(xué)抗生素分冊(cè)2004.12)“解放軍全軍藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心”數(shù)據(jù)庫(kù)資料：喹諾酮類藥物不良反應(yīng)報(bào)告共452例。其中嚴(yán)重不良反應(yīng)68例，包括：嚴(yán)重皮疹(45.5%)肝損害(7.4%)心血管癥狀(20.6%)腎損害(5.9%)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(19.1%)頭痛(4.0%)消化系統(tǒng)癥狀(13.2%)過敏性休克(2.9%)高熱(11.8%)聽力下降（1.5%)尚未見國(guó)內(nèi)臨床報(bào)道的對(duì)軟骨毒性。

抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁(yè)!精神癥狀：機(jī)制未明其它：硝唑類可致抽搐，機(jī)制未明，可能與腦脊液濃度高有關(guān)更高88替硝唑>9043甲硝唑腦膜炎無炎癥腦脊液濃度（與血藥濃度比%）藥物替硝唑禁用于有器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)患者甲硝唑，慎用抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁(yè)!2011年季度我院細(xì)菌耐藥情況2011年季度細(xì)菌室檢出的常見致病菌共有707株，其中：1、革蘭氏陰性桿菌370株：大腸埃希菌（204株）、肺炎克雷伯氏菌（93株）、銅綠假單胞菌（73株）。2、革蘭氏陽(yáng)性球菌337株：肺炎鏈球菌（125株）、金黃葡萄球菌（117株）、溶血葡萄球菌（53株）、糞腸球菌（42株）?？咕幉涣挤磻?yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁(yè)!表二：2011年季度常見陽(yáng)性球菌耐藥率統(tǒng)計(jì)：（%）菌名左氧氟沙星力奈唑烷莫西沙星苯唑西林青霉素G利福平四環(huán)素復(fù)方磺胺萬古霉素頭孢唑啉頭孢曲松肺炎鏈球菌1.3---------0.9---66.775.9000金黃葡萄球菌28.608.738.191.33.223.634.10------溶血葡萄球菌49.2020.366.191.58.535.639.00------糞腸球菌19.1016.7---9.578.683.3---0------抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁(yè)!藥品不良反應(yīng)的分類

A型不良反應(yīng)：

藥品的藥理作用增強(qiáng)所致

特點(diǎn):可以預(yù)測(cè)，與常規(guī)的藥理作用有關(guān)，劑量相關(guān)，停藥或減量后癥狀減輕或消失發(fā)生率高、死亡率低。

包括:副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反應(yīng)等

抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁(yè)!C型不良反應(yīng)：一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)特點(diǎn):潛伏期較長(zhǎng)，藥品和不良反應(yīng)之間沒有明確的時(shí)間關(guān)系難以用試驗(yàn)重復(fù)發(fā)生機(jī)理不清抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁(yè)!(二)機(jī)體方面：種族：動(dòng)物種屬間差異，人類白色人種與有色人種間差異，與遺傳因素有關(guān)(藥物代謝酶)。性別：部分藥物反應(yīng)存在性別差異。藥物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏：男女(13)年齡：小兒及老年人對(duì)中樞抑制藥、影響水鹽代謝及酸堿平衡藥物敏感性、藥物分布、代謝和排泄抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁(yè)!(三)用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。合用5種藥物4.2%6~10種7.4%11~15種24.2%16~20種40.0%21種以上45.0%抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁(yè)!藥源性耳聾我國(guó)有5000-8000萬殘疾人，聽力殘疾約占1/3，其中60-80%與藥物有關(guān)抗生素是致耳聾的主要藥物抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁(yè)!藥物不良反應(yīng)報(bào)告1年17萬份

欣弗已導(dǎo)致10人死亡，聯(lián)想到今年以來的“齊二藥”事件，欣弗事件的發(fā)生再次引起人們對(duì)用藥安全的關(guān)注?？咕幉涣挤磻?yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁(yè)!

美國(guó)每年住院病人嚴(yán)重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%；藥源性死亡高居美國(guó)人口死亡的第4-6位，僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)和肺部疾病?？咕幉涣挤磻?yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁(yè)!二、常用抗菌藥的主要不良反應(yīng)（一）?-內(nèi)酰胺類1.青霉素類：

過敏反應(yīng)（皮疹、藥熱、過敏性休克等，以皮疹最常見）

過敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%),病死率5%~10%

胃腸道：常見于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等。阿莫西林（約3%）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（青霉素腦病）——見于高劑量應(yīng)用或腎功能減退患者

局部刺激性：靜脈炎、注射部位疼痛及硬結(jié)抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁(yè)!

2.頭孢菌素類：

過敏反應(yīng)：以皮疹為最常見，亦可見藥熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。過敏性休克較青霉素少見。

胃腸道反應(yīng)：口服制劑較多見（惡心、嘔吐、腹瀉），頭孢哌酮亦較常見。

局部刺激性：肌注時(shí)局部肌肉疼痛

血液系統(tǒng)等：低凝血原酶癥而致出血及戒酒硫樣反應(yīng)（頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢替坦、頭孢美唑）抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁(yè)!

乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶戒酒硫（甲硫四唑環(huán)）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O戒酒硫?yàn)橐胰┟摎涿敢种苿?-)抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁(yè)!近年（2002）一篇耳毒性報(bào)道68例應(yīng)用慶大霉素患者用法用量：80mgim或靜滴每日2次，連用≥5天結(jié)果：18例（26%）發(fā)生聽力下降，主要表現(xiàn)在高頻區(qū)18例聽力損傷者總量平均為1013mg，低于全組平均用量抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁(yè)!大環(huán)內(nèi)酯類抗生素14元環(huán)：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：麥迪霉素、乙酰麥迪霉素（美歐卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本類藥物不良反應(yīng)較輕、嚴(yán)重不良反應(yīng)較少。主要的不良反應(yīng)有:胃腸道反應(yīng)：紅霉素較多見，以惡心、嘔吐、中上腹不適、食欲不振、腹瀉等常見。機(jī)理主要與促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)有關(guān)。新大環(huán)內(nèi)酯類胃腸道反應(yīng)：卡拉霉素10.6%羅紅霉素3.1%,阿齊霉素9.6%；16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素胃腸道反應(yīng)也比紅霉素輕抗菌藥不良反應(yīng)及防治共37頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁(yè)!氟喹諾酮類（沙星類）近年來較廣泛應(yīng)用的人工合成抗菌藥不良反應(yīng)發(fā)生率約10%（有報(bào)道高達(dá)13.8%）主要不良反應(yīng)：消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)