dx-ptpb04v.0oseqctdna無創(chuàng)個體化診療基因檢測報告模板

感謝信 的工作態(tài)度完成了您Oseq?-ctDNA無創(chuàng)化診療 們衷心感謝您選擇的 88種化療、靶向藥物相關(guān)的變異情況，為您和制定靶點明確、腫瘤具有高度的異質(zhì)性，不同腫瘤的變異情況各不相同，DNA(ctDNA)，無、無風險，在您治療的不同時期為您制定全面、化的用您的健康是最大的心愿，祝愿您早日康復！ 醫(yī)感謝信您好！感謝您選用華大醫(yī)學Oseq?-ctDNA無創(chuàng)化診療基腫瘤具有高度的異質(zhì)性，給臨床治療帶來了極大的，不僅在治療藥物的選擇上十分，同時也是造成抗藥性的重要原因。傳統(tǒng)的檢測方式需要取得腫瘤組織，采樣，不具有普適性。而本檢測采用血液為檢測對象，可以靈敏、準確的從腫瘤細胞游離DNA（ctDNA）中檢測分析出循環(huán)腫瘤DNA的變異情況，并據(jù)此推該檢測立足科學研究前沿進展，從藥物作用機制出發(fā)，化的 醫(yī)送樣信 檢測結(jié) 重 報告附 重 其它重 變異解 OSEQ- 列 OSEQTM-CT與藥物關(guān)系列 OSEQTM-CTDNA檢測癌種（部分）靶向藥物解 甲 OSEQTM-CTDNA檢測遺傳性腫瘤及相 送樣信：：：出生年月 ：醫(yī)院送 ：臨床病理結(jié)果及分期取樣部位樣本類型：血漿/血細送檢醫(yī)院送檢科室送檢醫(yī)生：樣本日期報告日期檢測內(nèi)對委托人血漿和血液的DNA樣本中與腫瘤密切相關(guān)的508個編碼區(qū)進行高通量分析與靶向藥物相關(guān)的變異，給予用藥提示分析與化療藥物相關(guān)的變異，給予用藥提示RNA水平。 擴 臨床II/III議MET擴增 **本次報告結(jié)果只對送檢樣本負責，所得結(jié)論均來自目前世界上最前沿的科學研究進展。**本檢測報告僅為受檢者相關(guān)疾病的臨床、治療、監(jiān)測提供參考。具體醫(yī)學問題，請詢相關(guān)**血漿中循環(huán)DNA來源于病發(fā)部位細胞入血液,并非所有病變細胞的突變都能入血液中,因此血漿中可檢測到檢測者 審核者 報告日期藥MET一項臨床Ⅰ期研究顯示，2名具有MET擴增的目前該藥物在肝癌中正在進行臨床3期試驗：ofCabozantinib(XL184)vsPlaceboinSubjectsWithHepatocellularCarcinomaHaveReceivedPriorSorafenib酶抑制劑，選擇性抑制VEGFR2VEGFR刺激的內(nèi)皮細胞分化和EGFR、RET、MET等酪氨酸激2012年11月FDA批準卡博替尼臨床研究顯示具有MET擴增的非小細胞肺癌患者對克唑替尼可能敏（216232652014非小細胞肺癌 NCT01576406:HepaticImpairmentStudyForCrizotinibInAdvancedCancerPatient克唑替尼是靶向ALK/MET的小以ATP競爭的方式，結(jié)合并抑制克唑替尼還抑制MET激酶，阻斷FDA于2011年批準克唑替尼用于治療ALK藥受檢者藥物療效臨床解Tivantinibc-Met藥。起始劑量為240mg，兩次。在肝細胞癌的治療中，單獨用藥和聯(lián)合索拉Armando等報告了肝細胞生長因子(HGF)受體c-Met抑制劑tivantinib二線治療晚期肝c-Mettivantinib治療的TTP是2.7個月，而安慰劑組只有1.4個月(P=0.03);對c-Met高表達者，tivantinib治療組OS期為7.2個月，安慰劑組為3.8個月(HR=0.38，P=0.01)。目前全球性的Ⅲ期臨床研究正在開展CarcinomaWhoHaveBeenTreatedWithOnePriorTherapy. 重重拷貝數(shù)擴藥位等鉑（鉑類化合物藥物敏感性可能較低，毒副作用風險可能（甲氨蝶呤3（藥物敏感性可能較高，耐藥風險可能較低3（3paaxeland（環(huán)磷酰胺藥物敏感性可能較低，毒副作用風險可能3-3藥物敏感性可能較高，毒較（伊立替康（依托泊苷4relatedsubstances（蒽環(huán)類（卡培他濱為基礎化療（5-fu（5-fu或卡培他濱(氟嘧（吉西他濱34藥（可能較高/較低/居中/-（可能較高/較低/居中/-順—卡—————————*"-"未有研究或現(xiàn)有研究結(jié)論不一名稱均采用NCBI-Gene里的命名（OfficialSymbolrs號：NCBI里對所有提交的snp進行分類考證之后，都會給出一個rs號，也可稱作參考snp，并給出snp的具體信level的劃分：依據(jù)PharmGKBLevel1A：注釋基于被醫(yī)學會認可的指南或經(jīng)某些重大衛(wèi)生系統(tǒng)的認可；Level1B：注釋基于多項有統(tǒng)計顯著的研究；NA：無level劃分療效（毒副作用風險較低或藥物敏感性較高/毒副作用風險較高或藥物敏感性較低）綜合判斷原則：當大于7%變異結(jié)果支持（毒副作用風險較低或藥物敏感性較高/毒副作用風險較高或藥物敏感性較低，即對檢測結(jié)果標注為：毒副作用風險較低或藥物敏感性較高/毒副作用風險較高或藥物敏感性較低。此處檢測結(jié)果不具有臨床醫(yī)囑性質(zhì)，臨床醫(yī)師參考，直接用藥依據(jù)對受檢者的血液樣本進序，并對遺傳性腫瘤相關(guān)進行變異分析，沒有檢測到遺傳性腫瘤相關(guān)致病變此檢測結(jié)果并不能排除受檢者罹患遺傳性腫瘤的風險，不排除在檢測范圍之外存在其他未知致病突變的可能，以上解讀基于目前對遺傳性腫瘤相關(guān)致病的了解認識。 屬酪氨酸激酶生長因子受體成員，間該樣本檢出 (SFMetHGF/SF-該患者檢測到MET擴增變異，該內(nèi)信號系統(tǒng)。HGF激活可使Met的兩個MET從而促進細胞的增殖、，腺管和分支結(jié)構(gòu)胞表型以及躲避機體免疫形成，血管生成以及腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。的存活，浸潤和侵襲能力，可能與疾病的的過表達在乳腺、、甲狀腺、胰腺、胃、肝肺、腦、、內(nèi)膜等多種的腫瘤細胞系均有該樣本檢出該患者檢測到TP53第249位氨基酸錯義突變，該位點在COSMIC數(shù)據(jù)庫中有36次記載，在多種中被檢測到能的蛋白，DNA損傷會誘導P53蛋白的表達，使得細胞周期阻滯而進行DNA修復或者凋亡，因此，TP53功能的缺失會導致?lián)p傷的細胞繼續(xù)生長，引起癌前性細胞或惡性細胞的克隆增TP53在約90%的SCLC和約50%的NSCLCTP53第249號子位于序列特異DNA結(jié)合域，是TP53的結(jié)構(gòu)域變絕大多數(shù)都影響了DNA（該樣本檢出的錯義突變此突變可能對功能有重該患者檢測到EPHA3第363位氨基酸錯義突變，該位點在COSMIC中暫未記載。該變異位點位于蛋白胞EPHA3編碼蛋白酪氨酸激酶肝配蛋白受體亞，受體與配體的結(jié)合從而調(diào)控細胞間癌中不同程度的發(fā)生突變，其中EPHA3區(qū)，功能該變異可能有害，對高頻變異位點，揭示該變異在肺癌的發(fā)生展中起重要作用該樣本檢出該患者檢測到DOCK2第442位氨基酸錯義突變，該位點在COSMIC數(shù)據(jù)庫DOCK2編碼胞質(zhì)蛋白2，屬于CDM蛋白家族成員之一。通過RAC活化，它在造血細胞中缺乏該，在淋巴細胞遷移與回巢中嚴重。該樣本檢出該患者檢測到NR3C1第366位氨基酸錯義突變，該變異位點在Cosmic庫中暫無記載，功能可能有害，可能 激活后通過與核內(nèi)靶上的一段特定DNA序列結(jié)合從而調(diào)控的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮各種生物學效對功能有重要影響該樣本檢出人表皮生長因子受體，原癌c-erbB1的表該患者檢測到EGFR第12位氨基酸錯義突變，該變異位點在Cosmic產(chǎn)物，屬于受體酪氨酸激酶成員。EGFR主徑，包括MPAK，PI3KJNK路等，誘導細胞增殖，分化等。在許多實體腫瘤中存在EGFRPMID：21926191.Cabozantinib(XL184),anovelMETandVEGFR2inhibitor,simultaneouslysuppressesmetastasis,angiogenesis,andtumorgrowth.PMID：21623265.Activityofcrizotinib(PF02341066),adualmesenchymal-epithelialtransition(MET)andanaplasticlymphomakinase(ALK)inhibitor,inanon-smallcelllungcancerpatientwithdenovoMETamplification.NCT01755767：StudyofTivantinibinSubjectsWithInoperableHepatocellularCarcinomaWhoHaveBeenTreatedWithOnePriorTherapy.NCT01576406：HepaticImpairmentStudyForCrizotinibInAdvancedCancerNCT0190842：StudyofCabozantinib(XL184)vsPlaceboinSubjectsWithHepatocellularCarcinomaWhoHaveReceivedPriorSorafenib(CELESTIAL).Oseq- 列GenelistforBGIOseqA5BCCDEFGHIJKLMNNKX2-NKX3-PRSTUVWXYZOseqTM-ct與藥物關(guān)系列相癌內(nèi)抵抗的（HR+患者 用于既往接受化療的晚期軟組織肉瘤患者HER2赫賽汀(曲妥珠單抗)對多發(fā)性骨髓瘤的一線藥體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期或加速期用于治療HER2治療致死性血液疾病以及的藥合用地塞（Dexamethaone）治療已經(jīng)接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者用于治療晚期轉(zhuǎn)移性或不能切除的黑色素瘤BRAFV600檢測呈陽性的患者））與氟尿嘧啶聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌與干擾素- 一線治療晚期和/或轉(zhuǎn)移性腎細胞(CML)，以及對既往TKI治療耐藥或不耐受的費城適用于髓質(zhì)型甲狀復發(fā)或耐藥的濾泡性型淋巴（B細胞非霍奇金淋巴瘤B、C和D亞型）的治療）療方法包括伊馬替尼的CML患者急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡果KRAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者與吉西他濱聯(lián)用作為晚期胰的一線治療擴散或生長的晚期NSCLC患者的治療用于通過經(jīng)FDA受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21（L858R）替用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2過度表達的，既往接受過索用于甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)治療不能手術(shù)的晚期腎細胞治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的肝細胞適用于治療中間或高危骨髓纖維化,包括性骨髓纖維化，真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化和性血小板OseqTM-ct癌種（部分）靶向藥物解易瑞沙（Gefitinib、特羅凱易瑞沙、特羅凱是一類靶向GFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，該類藥物通過阻斷表皮生長因子受體（EGFR）的激酶活性而抑制其磷酸化和下游信號傳導，從而起到抗腫瘤作用，抑制腫瘤細胞的增生、分化同時也能增加化療和放療的抗腫瘤療效。2003年FDA年 臨床試驗表明易瑞沙和特羅凱僅對10-30%的NSCLC有顯著療效。進一步的研究發(fā)現(xiàn)EGFR,BRAF等突變與NSCLC靶向治療的療效具有相關(guān)性，EGFR突變陽性的患者對藥物敏感。因此，EGFR,BRAF突變對于指導NSCLC臨床用藥具有重要的參考價值。人表皮生長因子受體，原癌c-erbB1的表達產(chǎn)物，屬于受體酪氨酸激酶成員。EGFR主要位于細胞膜表誘導細胞增殖，分化等。在許多實體腫瘤中存在EGFR的突變或異常表達。臨床研究表明EGFR突變陽性（18號外顯子突變、19號外顯子缺失、21號外顯子突變）的患者對EGFR-TKI敏感（23344264而野生型患者基本無效(23883922)；20號外顯子的突變（T790M為主，突變）與EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥性相關(guān)(22263058)；KAS是細胞內(nèi)信號傳導通路中重要的“開關(guān)”,也是與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系最為密切，且與抗腫瘤藥物療效相關(guān)。研究顯示，KRAS突變陽性時（KAS突變與GFR突變一般相互排斥，會導致GF-KIs內(nèi)源性耐藥。 BRAF為原癌,編碼絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉(zhuǎn)導因子，參與調(diào)控細例的BRAF突變，66%惡性黑色素瘤和15％的結(jié)腸癌中BRAF存在體細胞錯義突變。大約80-90%的BRAF突變發(fā)生在15號外顯子的1799核苷酸上，T突變?yōu)锳，導致其編碼的谷氨酸由纈氨酸取代(V600E)。突變后的BRAF研究發(fā)現(xiàn),BRAF突變的患者接受EGFR-TKI藥物治療的有效率低。而且，BRAFV600E突變可導致部分及（12068308、19238210）因此檢測腫瘤患者BRAF突變情況對于指導EGFR-TKI的靶向用藥有重要意義除此之外,EGFR下游的PIK3CA、PTEN等，其突變也可能引起EGFR-TKI的耐藥；MET的擴增或是表達量上升均可能導致腫瘤產(chǎn)生藥物抗性(19632948、17909038、 、043828)。ALKMETATPALKFDA2011ALKALK重排發(fā)生于3%-7%的NSCLC，見于非吸煙的較年輕患者，通常與EGFR或KRAS突變的發(fā)生互相排斥。目前已有多種類型的ALK融合被報導，以EML4-ALK為主（20979469。EML4-ALK融合可見于多種腫瘤，例如間變性大細胞淋巴瘤、成神經(jīng)細胞瘤和NSCLC等。根據(jù)EML4斷裂點的不同，EML4-ALK融合至少有10種。EML4-ALK融合通過融合伴侶的胞外螺旋結(jié)構(gòu)域，使兩個EML4-ALK分子的激酶區(qū)相互結(jié)合，形成穩(wěn)定的二聚體，通過自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3臨床研究表明，EML4-ALK融合與EGFR-TKI的耐藥性相關(guān)（19667264。與標準的化療相比，對于ALKNSCLC（7.7月vs3.0（23724913。ALK1-2年內(nèi)出現(xiàn)克唑替尼耐藥，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復發(fā)進展較為常見。ALK激酶區(qū)域的突變及ALK融合拷貝數(shù)增加與克唑替尼的繼發(fā)性耐藥相關(guān)（21030459。除此之外，信號旁路的激活（如EGFR信號通路）與克唑替尼的繼發(fā)性耐藥相關(guān)（23344087。ROS1重排發(fā)生于約2%的肺癌患者中。與ALK融合類似，多發(fā)生于非吸煙的較年輕患者，且與EGFR或KRAS突變的發(fā)生互相排斥。ROS1重排包括：SLC34A2-ROS1,CD74-ROS1,EZR-ROS1等。臨床研究顯示，ROS1重排對克唑替尼敏感（22919003）。 指南中亦，ROS1突變陽性的患者可使用克唑替尼（ MET是肝細胞生長因子（HGF）的受體，由原癌c-Met編碼，是一種酪氨酸激酶受體，MET信號通路在小細胞肺癌患者對克唑替尼可能敏感（21623265，201非小細胞肺癌 指南中，當患者具有驅(qū)動的變異如：MET擴增，可考慮使用克唑替尼。（ 西妥昔單抗是靶向EGFR的單克隆抗體類藥物，可與細胞表面的EGF受體特異性結(jié)合，并競爭性阻斷EGF和其FDA于2004年批準西妥昔單抗單用或與伊立替康聯(lián)用于表皮生長因子（EGF）受體過度表達的，對以伊立替康 臨床指南中明確在使用西妥昔單抗（或帕尼單抗）前，必須檢測RAS的狀態(tài)，僅野生的發(fā)生發(fā)展關(guān)系最為密切，且與抗腫瘤藥物療效相關(guān)。RAS要作用。正常情況下，RAS蛋白通過GDP/GTP之間的轉(zhuǎn)換來實現(xiàn)下游信號通路的調(diào)控。而突變的RAS蛋白不依賴信號的刺激，處于與GTP持續(xù)結(jié)合的狀態(tài)，導致下游的信號通路異?；钴S，從而促進細胞的生長與增值。非小細胞肺癌統(tǒng)計顯示，約25%的患者攜帶KRAS突變。KRAS變異與吸煙史相關(guān)，與KRAS野生型患者相比，突變攜帶者具有更短的生存時間，與患者的不良預后相關(guān)。臨床研究顯示，具有KRAS突變的NSCLC患阿法替尼,靶向EGFR/HER2小分子酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，作為第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，可同時抑制EGFR和HER2兩種受體，共價結(jié)合EGFR、HER2的激酶區(qū)域，不可逆的抑制酪氨酸激酶的自磷2013年7月15號，F(xiàn)DA批準用于EGFR G/H2，人表皮生長因子受體成員，屬于受體酪氨酸激酶。通過受體與配體結(jié)合，或受體間形成同源或異源二聚物，誘導酪氨酸激酶活化，從而引起細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應，導致下游信號分子的激活，刺激細胞的增殖、分化及腫瘤的形成。臨床研究表明，EGFR突變陽性(18號外顯子突變G719、19號外顯子缺失，21號外顯子L858R、L861突變)的患者對阿法替尼敏感（FDA、22452895；HER2外顯子20號激酶區(qū)域突變與第一代EGFR-TKI的性耐藥相關(guān)（16843263，但具有該突變的患者對阿法替尼敏感（23610105。同時，HER2過表達的非小細胞肺癌細胞系對阿法替尼敏感。（17311002；臨床Ⅱ期實驗結(jié)果顯示爭對既往接受過曲妥珠單抗或化療的HER2陽性乳腺（22418700VEGF汀能與VEGF結(jié)合從而使VEGF不能與它的受體FLT-1和KDR在內(nèi)皮細胞表面結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細胞增殖和新的2004年2月26日獲得FDA的批準，是第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥。阿瓦斯汀單藥或聯(lián) 血管內(nèi)皮生長因子（VGF，是血管內(nèi)皮細胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，體內(nèi)與生長因子受體(VGF)結(jié)合，誘導血管新生。血管生成是實體瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移的必要條件，抑制腫瘤細胞誘導的血管生成已成為近年來尋找新型抗腫瘤藥物的重要研究方向。 :4056索拉是一種針對絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶受體的多激酶抑制劑，抑制腫瘤細胞的生長和增殖，促進細胞亡FDA于2005年12月批準晚期腎細胞癌；FDA于2007FDA于2014年1月批準用于局部復發(fā)、轉(zhuǎn)移、有進展的分化型甲狀PDGFR－β索拉具有雙重抗腫瘤效應，既通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管形成來間接抑制腫瘤生長。GFA與DGB編碼細胞表面血小板生長因子的酪氨酸激酶受體，這些生長因子參與細胞有絲，生長等生命過程。特發(fā)性嗜酸性細胞增多綜合征，體細胞和性胃腸道間質(zhì)瘤，以及各種其他腫瘤與這兩種的突變有關(guān)。DGAV56D、DIMH842-845DL突變患者對索拉菲尼敏感；D842V、V561D+D842V突變患者對索拉菲尼耐藥（22665524。索拉菲尼對DGB681I有效，對DGBD85V療效不顯著（17545544KIT編碼人類同源原癌c-kit，這種蛋白是一個3型跨膜受體MGF（肥大細胞生長因子，也被稱為干細胞因子。KIT突變與胃腸道間質(zhì)腫瘤，肥大細胞病，急性髓細胞性白血病等相關(guān)。研究表明KITD816V/H突變患者對索拉菲尼耐藥（22665524另外體外實驗表明，索拉菲尼對KITT670I有效，對KITD816V突變療效不FLT3編碼一種受體酪氨酸激酶，激活的受體激酶能夠磷酸化和激活多個細胞凋亡信號相關(guān)的細胞因子，參與骨髓中造血細胞的增殖、分化和凋亡，F(xiàn)LT3持續(xù)激活突變可能導致急性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病。有3名患者出現(xiàn)耐藥性，蘇尼替尼換藥治療，患者均顯示了較好的反應。索拉菲尼治療前后患者樣本檢測顯示，治療后檢測到FLT3F691L，D835H/Y。提示該變異與索拉菲尼繼發(fā)性耐藥相關(guān)，而蘇尼替尼能有效克服。研究表明MCL1過表達和FBXW7缺陷的腫瘤細胞系對索拉菲尼敏感（21368833。另外也可對RAF/MEK/ERK信號通的激酶產(chǎn)生抑制作用，阻滯腫瘤生長增殖及血管形成。體外實驗表明，BARFD594G、G469E、V600E突（18794803阿瓦斯?。ㄘ惙ブ閱慰梗┦且环N靶向VEGF的人源抗體，它與VEGF結(jié)合從而使VEGF不能與它的受體Flt-1和KDR在內(nèi)皮細胞表面結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細胞增殖和新的腫瘤血管形成?？陕?lián)合順鉑及氟尿嘧啶類（5-FU或卡陪他2009年7月FDA批準用于腎細胞癌的治療；2004年2月FDA程有關(guān)。VGF介導了許多生理性和病理性的血管生成，在組織血管增生時，其表達也增強。貝伐單抗以VEGF為靶點，與內(nèi)源性的VGF競爭性結(jié)合VEGF受體，抑制內(nèi)皮細胞的有絲，減少新生血管的生成，從而阻斷腫瘤生長所需的血氣和其它營養(yǎng)供應，抑制腫瘤的生長，發(fā)揮抗腫瘤作用。不僅如此，貝伐單抗對VGF的抑制作用還能促使腫瘤血管向正?；较虬l(fā)展，從而重建腫瘤血絡。腫瘤血絡的這種結(jié)構(gòu)改變直接結(jié)果就是可以使腫瘤組織的血管更通暢、更豐富，從而也更利于化療藥物進入腫瘤，使其更有效地發(fā)揮抗腫瘤作用。另外，VEGF-D、PIGF上調(diào)和貝伐單抗耐藥相關(guān)，在耐藥性腫瘤中，F(xiàn)GF2和FGFR3上調(diào)，抑制FGFR能夠引FZD4、CX3CL1、CCL5的過表達，能夠調(diào)節(jié)FGF2的表達增高，從而對VEGFR抑制劑貝伐單抗產(chǎn)生耐藥；FLT1某些突變會導致預后差維羅菲尼（Vemurafenib、達拉菲尼（Dabrafenib、曲美替尼維羅菲尼、達拉菲尼，BRAF激酶抑制劑，可有效結(jié)合胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸（BRAF；曲美替尼，小分子MEK1和MEK2激酶制劑，可逆結(jié)合促激活蛋白激酶（MEK；BRAF,MEK均為MAPK通路中重要的信號分子，藥物結(jié)合可有效阻斷細胞內(nèi)MAPK信號轉(zhuǎn)導途徑，抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡。2011年8月FDA批準維羅菲尼用于治療由BRAF（V600E）突變引起的黑素瘤，尤其是不可切除的和晚期轉(zhuǎn)移BRAFMEK2014年1月批準Dabrafenib與trametinib聯(lián)合使用治療不可切除的、或轉(zhuǎn)移性的具有V600E或V600K突變的 臨床研究表明，BRAF突變對BRAF抑制劑及MEK抑制劑具有明顯的指導意義BRAF為原癌,編碼絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉(zhuǎn)導因子，參與調(diào)控細胞的生長、分化和凋亡等。研究表明，在多種人類中，如惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌等，均存在不同比例的BRAF突變，66%惡性黑色素瘤和15％的結(jié)腸癌中BRAF存在體細胞錯義突變。大約80-90%的BRAF突變發(fā)生在15號外顯子的1799核苷酸上，T突變?yōu)锳，導致其編碼的谷氨酸由纈氨酸取代(V600E)。突變后的BRAF激酶處于持續(xù)活化狀態(tài)，使細胞持續(xù)增殖，從而演化為癌細胞。臨床研究表明，BRAFV600E突變患者對BRAF抑制劑敏感。FDA亦，Vemurafenib、Dabrafenib、Trametinib僅適用于BRAFV600突變患者（FDA、20054438、 356324。部分患者在使用維羅一段時間后，會出現(xiàn)耐藥，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)是因為拷貝數(shù)增加或過表達導致，并且可以通過增加劑量來緩解甲 凡德他尼（vandetanib、卡博替尼2011年4月FDA批準凡德他尼用于治療不可切除，晚期或者轉(zhuǎn)移性的有癥狀或進展的骨髓樣甲狀。臨床研2012年11月FDA批準卡博替尼用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺的治療 遺傳性甲狀相關(guān)。10%-20%的甲狀患者攜帶RET的融合突變，90%的MEN2A甲狀患者攜帶RETC634突變，M918T變異在20-50%的甲狀（MTC>90%的MEN2B）中被檢測到。臨床研究表明，具有RET融合變異或激活突變的甲狀患者對凡德他尼或卡博替尼敏感。(23533264、 、584301)。其 在許多實體腫瘤中存在EGFR的突變、異常表達、MET擴增。研究表明EGFR拷貝數(shù)增加對治療的反應較好（19319137、21095630。MET擴增與cabozantinib藥物靈敏性相關(guān)（16014887等信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。多靶點聯(lián)合作用，殺死腫瘤細胞，減少轉(zhuǎn)移并抑制血管生成，是一種多通道腫瘤信號傳導抑制劑。2005年1220072014年1 義KIT，Ⅲ型酪氨酸激酶，分布于細胞表面，通過與配體SCFKIT蛋白在SCF的參與作用下活化，若KIT發(fā)生突變，KIT蛋白活化不需要配體SCF參與，從而引起腫瘤細胞的持續(xù)增殖，并導致凋亡信號通路的失控。研究表明，KIT外顯子9號突變對伊馬替尼，蘇尼替尼敏感（18955458。細（22665524人血小板衍生生長因子受體（PDGFR）為單鏈跨膜糖蛋白，屬Ⅲ型酪氨酸蛋白激酶，PDGFRA是PDGFR的一種，在促進腫瘤細胞的增殖，侵襲及新血管形成等方面起重要作用。PDGFRA外顯子12及外顯子18突變的患者對伊馬替尼，蘇尼替尼，索拉菲尼敏感，但PDGFRA外顯子18的D842V與PDGFRA抑制劑性耐藥相關(guān) 294526FLT3(fms樣酪氨酸激酶-3)是Ⅲ型酪氨酸激酶受體成員，當FLT3配體與FLT3結(jié)合，后者發(fā)生二聚化，酪氨FLT3在惡性血液病如70-100%WEI的急性髓系白血?。ˋML、急性淋巴白血?。ˋLL）表達常增高。多項研究表療效（23969938血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR，體內(nèi)與生長因子(VEGF)結(jié)合，誘導血管新生。血管生成是實體瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移的必要條件，抑制腫瘤細胞誘導的血管生成已成為近年來尋找新型抗腫瘤藥物的重要研究方向。臨床研究表明，（VEGFR2）高表達患者對蘇尼替尼、索拉菲尼敏感（19188183BRAFV600E突變對索拉菲尼敏感。FBXW7缺陷或MCL1過表達與索拉菲尼敏感性相關(guān)（21368833瑞戈是一種多激酶抑制劑，結(jié)合并抑制表皮生長因子受體（VEFGR）2/3，RET，KIT，PDGFR和RAF激酶，導致腫瘤血管生長及細胞分化受抑制。VEGFRs是受體酪氨酸激酶，在腫瘤血管生長過程中起到十分重要的作用，RET，KIT，PDGFR為受體酪氨酸激酶，RAF為絲氨酸/蘇氨酸特異性激酶。2012年9月272013年2月25日批準用于胃腸道腫瘤GIST（伊馬替尼和舒尼替尼治療后耐受的患者BRAF為原癌，編碼絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉(zhuǎn)導因子，參與調(diào)對BRAF（23610528）KRAS屬于Ras成員在MAPK信號通路中起作用是能夠與GDP/GTP結(jié)合并 進GTP酶活性。當KRAS發(fā)生突變時不能被水解酶水解失活，處于持續(xù)激活狀態(tài)，引起RAF/MAPK的上調(diào)，傳遞多種生存通路信號，從而使細胞過度生長、增殖，抵抗EGFR-TKIs的作用。其突變可以導致包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種均明顯優(yōu)于對照組，說明KRAS是否突變對于瑞戈的治療獲益無影響除此之外，瑞戈還可以抑制RET，KIT，PDGFR，VEGFRs和RAF等受體酪氨酸激酶和RAF絲氨酸/蘇氨EGFEGFREGFTGF-α。西妥昔單抗由帶有鼠抗EGFR單抗和人IgG1重鏈與k輕鏈保守區(qū)組成。2004年2月FDA批準用于治療EGFR合競爭抑制GF或其他配體的結(jié)合，抑制GFR的過表達。多項研究證明，GFR的多種突變，如790M/S468R或者低表達會導致西妥昔單抗用藥耐藥（23266614；23049743；24219403，GFR表達上調(diào)會提高西妥昔單抗用藥敏感性（24269963NRAS與KRAS類似，容易在12，13，61號子發(fā)生變異，研究發(fā)現(xiàn)，NRAS突變型的晚期結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗無效。KRAS突變，如12號、61號、146號子上的突變可能降低腫瘤細胞對西妥昔單抗的敏感型應答相關(guān)性顯示HER2重復（amplification）特異的出現(xiàn)在西妥昔單抗耐藥亞型有研究表明TGF-α過表達，PIK3CA點突變，PTEN失活，IGF1-R上調(diào)和HER2/HER3高表達等都會導致西妥貝伐單抗是一種靶向VEGF的人源抗體，它與VEGF結(jié)合從而使VEGF不能與它的受體Flt-1和KDR在內(nèi)皮細2009年7月FDAVGF由某些腫瘤細胞，通過與血管內(nèi)皮上的相應受體結(jié)合促進內(nèi)皮細胞增殖，同時可增加血管通透性使內(nèi)皮細胞遷移，誘導腫瘤血管生成，維持腫瘤的繼續(xù)生長，是目前發(fā)現(xiàn)的最血管生成因子，與諸多生理及病理過程有關(guān)。貝伐單抗以VEGF為靶點，與內(nèi)源性的VGF競爭性結(jié)合VGF受體，抑制內(nèi)皮細胞的有絲，減少新生生，阻瘤所血和營，制的，抗作。如，貝伐單對VGF的抑制作用還能促使腫瘤血管向正?；较虬l(fā)展，從而重建腫瘤血絡。腫瘤血絡的這種結(jié)構(gòu)改變直接結(jié)果就是可以使腫瘤組織的血管更通暢、更豐富，從而也更利于化療藥物進入腫瘤，使其更有效地發(fā)揮抗腫瘤作用。另外，VEGF-D、PIGF上調(diào)和貝伐單抗耐藥相關(guān)，在耐藥性腫瘤中，F(xiàn)GFR2和FGFR3上調(diào)，抑制FGFR能夠引起對貝伐單抗活性的恢復，因此FGFR上調(diào)引起腫瘤對貝伐單抗耐藥；耐藥細胞中，通過ERK所產(chǎn)生的下游PLCg2、FZD4、CX3CL1、CCL5的過表達，能夠調(diào)節(jié)FGF2的表達增高，從而對VEGFR抑制劑貝伐單抗產(chǎn)生耐藥；FLT1某些突變會導致預后差。（24092775；22608783）EGFR，2006年9月27日批準用于治療表達EGFR酶活性。當KRAS發(fā)生突變時不能被水解酶水解失活，處于持續(xù)激活狀態(tài)，引起RAF/MAPK的上調(diào)，傳遞多種生存通路信號，從而使細胞過度生長、增殖，抵抗EGFR-TKIs的作用。其突變可以導致包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤。FDA相關(guān)指南顯示攜有KRAS子突變的患者不可使用帕尼單抗治療（20100961；17470858；18316791及（20619739；19001320；2010096119223544索拉菲尼（Sorafenib索拉是一種針對絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶受體的多激酶抑制劑，抑制腫瘤細胞的生長和增殖，促進細胞亡FDA于2005年12FDA于2007年11FDA于2014年1月批準用于局部復發(fā)、轉(zhuǎn)移、有進展的分化型甲狀 PDGFR－β索拉具有雙重抗腫瘤效應，既通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，又可通過抑制VEGFRGFA與DGB編碼細胞表面血小板生長因子的酪氨酸激酶受體，這些生長因子參與細胞有絲，生長等生命過程。特發(fā)性嗜酸性細胞增多綜合征，體細胞和性胃腸道間質(zhì)瘤，以及各種其他腫瘤與這兩種的突變有關(guān)。DGAV56D、DIMH842-845DL突變患者對索拉菲尼敏感；D842V、V561D+D842V突變患者對索拉菲尼耐藥（22665524。索拉菲尼對DGB681I有效，對DGBD85V療效不顯著（17545544KIT編碼人類同源原癌c-kit，這種蛋白是一個3型跨膜受體MGF（肥大細胞生長因子，也被稱為干細胞因子。KIT突變與胃腸道間質(zhì)腫瘤，肥大細胞病，急性髓細胞性白血病等相關(guān)。KITD816V/H突變患者對索拉菲尼耐藥（22665524，體外實驗也表明，索拉菲尼對KITT670I有效，對KITD816V突變療效不顯著（17545544FLT3編碼一種受體酪氨酸激酶，激活的受體激酶能夠磷酸化和激活多個細胞凋亡信號相關(guān)的細胞因子，參與骨髓中造血細胞的增殖、分化和凋亡，F(xiàn)LT3持續(xù)激活突變可能導致急性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病。有3名患者出現(xiàn)耐藥性，蘇尼替尼換藥治療，患者均顯示了較好的反應。索拉菲尼治療前后患者樣本檢測顯示，治療后檢測到FLT3F691L，D835H/Y提示該變異與索拉菲尼繼發(fā)性耐藥相關(guān)，而蘇尼替尼能有效克（22504140、23969938研究表明MCL1過表達和FBXW7缺陷的腫瘤細胞系對索拉菲尼敏感（21368833。另外也可對或伊馬替尼治療后復發(fā)和晚期腎細胞癌（RCC。FDA20061FDA于2011年5月批準用于不可手術(shù)切除，晚期或轉(zhuǎn)移性的分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)腫瘤 舒尼替尼是廣泛受體酪氨酸激酶抑制劑，包括血小板源性生長因子受體（PDGFRαPDGFR、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1，VEGFR2VEGFR3、干細胞因子受體（KIT）fms3（Flt3，集落刺激因子1（CSF-1R）和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（RET。這些激酶參與腫瘤生長，病理性血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)VEGF的主要功能是調(diào)解誘導內(nèi)皮細胞增殖，與細胞生長、遷移、增殖密切相關(guān)，其受體EGFR1VEGFR2、VEGFR3）是參與VEGF信號級聯(lián)的重要成員。在RCC患者中可觀察到舒尼替尼對VEGF和sVEGFR2持續(xù)的藥物效應，VEGF平均水平明顯升高，而sVEGFR2水平呈劑量相關(guān)性降低，后者在治療停止2周后回升至基線水平，這提示VEGFR2過表達的患者對舒尼替尼較為敏感。（16330672）FLT3編碼一種受體酪氨酸激酶，激活的受體激酶能夠磷酸化和激活多個細胞凋亡信號相關(guān)的細胞因子，參與骨髓中造血細胞的增殖、分化和凋亡，F(xiàn)LT3持續(xù)激活突變可能導致急性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病。FLT3后檢測到FLT3F691L，D835H/Y提示該變異與索拉菲尼繼發(fā)性耐藥相關(guān)，而蘇尼替尼能有效克服（23969938）GFA與DGB編碼細胞表面血小板生長因子的酪氨酸激酶受體，這些生長因子參與細胞有絲，生長等生命過程。特發(fā)性嗜酸性細胞增多綜合征，體細胞和性胃腸道間質(zhì)瘤，以及各種其他腫瘤與這兩種的突GA12（14645423DGFAD842V突變無效，舒尼替尼對DGAD42VV56D突變無效（22294526KIT野生型不敏感。對伊AT/Drug（22665524貝伐單抗又稱為阿瓦斯汀是重組的人源化單克隆抗體，是第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥。它gG1抗體能與人血管內(nèi)皮生長因子（VGF結(jié)合并防止其與內(nèi)皮細胞表面的受體（Flt-1和KD）結(jié)合阻滯腫瘤內(nèi)皮細胞增殖和新生血管形成。FDA20042FDA5療FDA20097FDAα貝伐單抗耐藥細胞中，通過ERK信號通路所產(chǎn)生的下游PLCg2、FZD4、CX3CL1、CCL5的過表達，能夠調(diào)節(jié)FGF2的表達增高，從而對VEGFR抑制劑貝伐單抗產(chǎn)生耐藥（24092775。液腺瘤、胰腺導管和結(jié)腸癌等。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS12號子突變c.35G>A對FIr-B/Fox聯(lián)合治療的結(jié)直（24247407帕唑帕尼是一種血管表皮生長因子受體（VGFR）酪氨酸激酶抑制劑，作用于三個亞型：VEGF-1VGF-2和VGF-3。血管內(nèi)皮生長因子是一種細胞刺激新血管生成的化學信號。實體瘤需要血液供應否則無法生長，因此多數(shù)實體瘤表達VGF從而生長和轉(zhuǎn)移。FDA于2009FDA于2012VEGFR3）是參與VEGF信號級聯(lián)的重要成員。帕唑帕尼對VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3高表達或陽性敏感（24082917、22174596FLT3編碼一種受體酪氨酸激酶，激活的受體激酶能夠磷酸化和激活多個細胞凋亡信號相關(guān)的細胞因子，參與骨髓中造血細胞的增殖、分化和凋亡，F(xiàn)LT3持續(xù)激活突變可能導致急性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病。帕唑帕尼對FLT3Asp835Tyr、Ile836del、Ile836MetArg突變敏感（22261812、2406720。與胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合，產(chǎn)生的蛋白藥物復合物能夠抑制mTOR的活性。在腫瘤治療上，mTOR活性的抑制會導致腫瘤細胞G1期停滯。隨著mTOR活性的抑制，其對p70S6k和S6核酸蛋白磷酸化作用的能力也隨之受到阻斷，它們均為PI3K/AKT信號通路中，mTOR的下游作用因子。FDA于20072mTOR編碼的蛋白是磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶的成員。這些成員介導細胞的應激反應，如DNA損傷和營養(yǎng)缺陷。這種蛋白質(zhì)作為阻滯細胞周期的靶標和介導FKBP12-雷帕霉素復合物的免疫抑制作用。mTOR的主要功能是通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的影響細胞生長和增殖。Torisel作為mTOR的抑制劑的一種，在mTOR異常激活時對藥物23977448PTEN、TSC1/TSC2、LKB1、AMPK和NF1失活會導致mTOR信號通路激活，進而可能對mTOR抑制劑敏感（12208757、15937108EverolimusmTOR（PI3K/AKT蛋白質(zhì)，以及轉(zhuǎn)錄）抑制劑。Everolimus與抑免蛋白FK結(jié)合蛋白12（FKBP-12）相結(jié)合，形成一種免疫抑制復合物，能夠結(jié)合并且抑制已經(jīng)激活的mTOR。抑制mTOR的活性可導致T（IL-2，IL-4，IL-15）刺激相關(guān)的增殖的抑制，并且抑制抗體的產(chǎn)生。Everolimus能夠抑制乏氧誘導因子（HIF-1）的表達，F(xiàn)DA于2009FDA于2011年批準用于晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)瘤FDA2012（TSC）相關(guān)的腎血管肌脂肪瘤;FDA于2012年批準用于激素受體陽性，HER2的。藥物相關(guān)mTOR編碼的蛋白是磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶的成員。這些成員介導細胞的應激反應，如DNA損傷和營養(yǎng)缺陷，mTOR主要功能是通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的影響細胞生長和增殖。Everolimus是mTOR抑制劑，在MTOR（24469856RhebLKB1TSC1/2PTEN功能缺失或失活可能對依維莫司敏感（ 22422409另外AMPK和NF1失活會導致mTOR信號通路激活，進而可能對mTOR抑制劑敏感（15937108。PIK3CA激酶域發(fā)生突變的患者使用everolimus更加敏感（20664172；22422409；RPS6K1編碼的S6K1蛋白是mTOR下游重要的效應蛋白，S6K1的磷酸化水平升高是mTOR信號通路激活的指針，研究顯示，S6K1過表達的患者對rapamycin（雷帕霉素）敏感（19332717、14871980HER2過表達赫賽汀能特異結(jié)合于HER2受體胞外段從而阻斷HER2同源二聚體的組激活并干擾HER2與其2010年10月20日，F(xiàn)DA批準赫賽?。ㄇ字閱慰梗┡c鉑和氟尿嘧啶（卡陪他濱或5-氟尿嘧啶）聯(lián)合用藥，用于首次治療HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處。herceptin介導HER2受體的內(nèi)吞和在溶酶體中的降解；活化PTEN阻斷PI3K信號通調(diào)并活化p27kip1從而誘導G1期停滯，抑制腫瘤細胞增殖；促進腫瘤細胞凋亡；抗腫瘤血管生成；ADCC作用；抑制全長HER2受體胞外段的裂解和裂解產(chǎn)物p95的活化；抑制DNA修復；增加化療藥物的細胞毒性；逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對宿主細胞因子HER2高表達患者對赫賽汀敏感，赫賽汀介導HER2受體的內(nèi)吞和在溶酶體中的降解；阻斷信號轉(zhuǎn)導通路過程，抑制細胞過度增殖。HER2的Ile625Val突變導致對赫賽汀的心性增加。腫瘤細胞中有HER4高表達會使赫賽汀赫賽汀能夠活化PTEN阻斷PI3K信號通路，PTEN的缺失或突變導致的PTEN功能異常將使赫賽汀無法正常發(fā)有研究表明EGFR、MUC4等過表達或能夠?qū)е聦召愅∧退?；FCGR2A、FCGR3A突變與赫賽汀藥物阿瓦斯?。ㄘ惙ブ閱慰梗┦且环N靶向VEGF的人源抗體，它與VEGF結(jié)合從而使VEGF不能與它的受體Flt-1和KDR在內(nèi)皮細胞表面結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細胞增殖和新的腫瘤血管形成?？陕?lián)合順鉑及氟尿嘧啶類（5-FU或卡陪他2009年7月FDA批準用于腎細胞癌的治療；2004年2月FDA2VGF由某些腫瘤細胞，通過與血管內(nèi)皮上的相應受體結(jié)合促進內(nèi)皮細胞增殖，同時可增加血管通透性使內(nèi)皮細胞遷移，誘導腫瘤血管生成，維持腫瘤的繼續(xù)生長，是目前發(fā)現(xiàn)的最血管生成因子，與諸多生理及病理過程有關(guān)。VGF介導了許多生理性和病理性的血管生成，在組織血管增生時，其表達也增強。貝伐單抗以VEGF為靶點，與內(nèi)源性的VEGF競爭性結(jié)合VGF受體，抑制內(nèi)皮細胞的絲，減少新生血管的生，從而阻斷腫瘤生長所需的血氣和其它營養(yǎng)供應，抑制腫瘤的生長，發(fā)揮抗腫瘤作用。不僅如此，貝伐單抗對VGF的抑制作用還能促使腫瘤血管向正常化方向發(fā)展，從而重建腫瘤血絡。腫瘤血絡的這種結(jié)構(gòu)改變直接結(jié)果就是可以使腫瘤組織的血管更通暢、更豐富，從而也更利于化療藥物進入腫瘤，使其更有效地發(fā)揮抗腫瘤作用。其另外，VEGF-D、PIGF上調(diào)和貝伐單抗耐藥相關(guān)，在耐藥性腫瘤中，F(xiàn)GF2和FGFR3上調(diào)，抑制FGFR能夠引FZD4、CX3CL1、CCL5的過表達，能夠調(diào)節(jié)FGF2的表達增高，從而對VEGFR抑制劑貝伐單抗產(chǎn)生耐藥；FLT1某些突變會導致預后差舒尼替尼是一種廣泛激酶抑制劑，通過阻斷腫瘤增殖中的多種分子靶標來抑制腫瘤的擴散和增殖，專門用于治療疾病進展和分化良好不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)腫瘤患者以及胃腸道間質(zhì)瘤（GIT或伊馬替尼治療后復發(fā)和晚期腎細胞癌（RCCFDA20061FDA于2011年5月批準用于不可手術(shù)切除，晚期或轉(zhuǎn)移性的分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)腫瘤舒尼替尼特異性的抑制血管生長因子受體（VEGFR）和血小板生長因子受體（PDGFR），除此之外還可以抑VEGF的主要功能是調(diào)解誘導內(nèi)皮細胞增殖，與細胞生長、遷移、增殖密切相關(guān)，其受體EGFR1VEGFR2、VEGFR3）是參與VEGF信號級聯(lián)的重要成員，相關(guān)研究表明舒尼替尼能夠顯著抑制胰細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲（22207048。VEGFR2等血管生長因子受體過表達的患者對舒尼替尼敏感（16330672FLT3編碼一種受體酪氨酸激酶，激活的受體激酶能夠磷酸化和激活多個細胞凋亡信號相關(guān)的細胞因子，參與骨髓中造血細胞的增殖、分化和凋亡，F(xiàn)LT3持續(xù)激活突變可能導致急性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病。研究表明，具有FLT3K663Q突變的AML患者對舒尼替尼敏感（16990784。另外，F(xiàn)LT3-ITD陽性AML患者索拉菲尼治療后檢測到FLT3F691L和D835H/Y突變，該變異可能與索拉菲尼繼發(fā)性耐藥相關(guān)，而蘇尼替尼能有效克生長等生命過程。特發(fā)性嗜酸性細胞增多綜合征，體細胞和性胃腸道間質(zhì)瘤，以及各種其他腫瘤與這兩種的DGA12（14645423DGD842V突變無效，舒尼替尼對DGAD2VV56D突變無效（22294526其 研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼對KIT（22665524Everolimus是一種mTOR（PI3K/AKT信號通路下游的絲蘇氨酸激酶，能夠調(diào)控細胞生長，增殖，能動性，存活白質(zhì)，以及轉(zhuǎn)錄）抑制劑。Everolimus與抑免蛋白FK結(jié)合蛋白12（FKBP-12）相結(jié)合，形成一種免疫抑制復合物，能夠結(jié)合并且抑制已經(jīng)激活的mTOR。抑制mTOR的活性可抑制T淋巴細胞活性以及抗原和細胞因子（IL-2，IL-4，IL-15）激活，并且抑制抗體的產(chǎn)生。Everolimus能夠抑制乏氧誘導因子（HIF-1）的表達，并且降低血管內(nèi)皮生長因（VEGF）的表達。通過抑制mTOR，可以減少腫瘤細胞的增殖，血管生成以及對葡萄糖的攝取。FDA于2009年批準用于腎細胞瘤；FDA于2011年批準用于晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)瘤于FDA于2012年批準用于激素受體陽性，HER2的mTOR參與的信號通相關(guān)的變異，如RPS6KB1編碼的S6K1蛋白是mTOR下游重要的效應蛋白S6K1的磷酸化水平升高是mTOR信號通路激活的指針，研究顯示，S6K1過表達的患者對rapamycin（雷帕霉素）（19332717、14871980。另外文獻，Rheb、LKB1、TSC1/2、 、871980、22422409；AMPK和NF1失活會導致mTOR（15937108PIK3C激酶域發(fā)生突變的患者使用（20664172224224095.10靶向藥物解（Herceptin的胞外域產(chǎn)生高親和性結(jié)合，結(jié)合后曲妥珠單抗誘導ADCC，抵抗腫瘤細胞過表達的HER2。HER2是一種細胞膜表FDA于2006年9月16日批準曲妥珠單抗可聯(lián)合多柔比星環(huán)磷酰胺和紫杉醇用于HER2過表達的治療FDA20101020HER2療指南已明確在用藥前需進行HER2狀態(tài)的評估HER3/ERBB3、HER4/ERBB4，EGFR是原癌c-erbB1的表達產(chǎn)物，都屬于受體酪氨酸激酶。通過受體與配體結(jié)合，或受體間形成同源或異源二聚物，誘導酪氨酸激酶活化，從而引起細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應，導致下游信號分子的激活，刺臨床研究顯示，大約25%-30%的早期具有HER2擴增現(xiàn)象，并因此呈現(xiàn)過表達狀態(tài)，并對Trastuzumab敏感（19859802HER2Ile625Val，具有一個Val型的患者使用Trastuzumab會增加心性風險，而Val/Val、Ile/Ile的患者沒有出現(xiàn)（17693647。HER4表達以及HER4擴增作為使用Trastuzumab治療的患者的預后指標，如果腫瘤細胞中顯示有HER4表達的話，Trastuzumab的相應情況顯示會更加敏感（19624808。此外EGFR過表達或過度激活會引起Trastuzumab耐藥（19859802）在HER2過表達的中，EGFR下游的PTEN缺陷會導致Trastuzumab耐藥（21163703。MUC4高表達也會導致Trastuzumab耐藥（15695389。FCGR2A和FCGR3A的多態(tài)性與Trastuzumab的有效性相關(guān)（18347005，21109570帕妥珠單抗，商品名為Perjeta，是受體拮抗劑復合物，靶向作用于HER2蛋白的胞外二級結(jié)構(gòu)域，配體和HER2成員的二聚化，包括EGFR，HER3，HER4等，抑制HER信號通路的激活，導致細胞凋亡。參與的信號通路有MAP和PIK3K，此外還調(diào)控抗體依賴的細胞毒性。FDA于2012年6月20日批準帕妥珠單抗可聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性的治療FDA于2013年9娿30日批準帕妥珠單抗可聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER2FDA已要求在用藥前需進行HER2臨床研究已證實，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療，可以明顯延長HER2陽性的轉(zhuǎn)移性患者的無進展生存期，HER2陽性，對帕妥珠單抗敏感；帕妥珠單抗在HER2過表達的胃癌、食管癌、癌等中也有治療效 687784、24097864在癌和腹膜癌的臨床研究中，HER3作為預后監(jiān)測因子，HER3mRNA的低表達顯示對藥物有效。在HER2陽性的中，帕妥珠單抗抑制HER3比抑制EGFR的臨床相關(guān)性更強，和曲妥珠單抗結(jié)合實際，能夠增強組織HER2/HER3信號的活性，抗腫瘤能力增強（ 632642依維莫司是一種mTOR（PI3K/AKT信號通路下游的絲蘇氨酸激酶，能夠調(diào)控細胞生長，增殖，能動性，存活，蛋白質(zhì)，以及轉(zhuǎn)錄）抑制劑。Everolimus與抑免蛋白FK結(jié)合蛋白12（FKBP-12）相結(jié)合，形成一種免疫抑制復合物，能夠結(jié)合并且抑制已經(jīng)激活的mTOR。抑制mTOR的活性可導致T淋巴細胞活性以及抗原和細胞因子（IL-2，IL-4，IL-15）刺激相關(guān)的增殖的抑制，并且抑制抗體的產(chǎn)生。veolimus能夠抑制乏氧誘導因子（HIF-1）的表達，并且降低血管內(nèi)皮生長因子（VGF的表達。通過veolius抑制mOR，可以減少細胞增殖，血管生成以及葡萄糖的攝取。FDA于2009年3月30日批準依維莫司用于舒尼替尼（Sunitinib）或索拉菲尼（Sorafenib）治療失敗的進展期FDA于2011年5月5日批準依維莫司用于晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)瘤（PNET）的治療FDA于2012年7與20日批準依維莫司可聯(lián)合依西美坦用于激素受體陽性，HER2的治療FDA2012829(SEGA于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalianofaaycinMOR是一種型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶蛋白成員，可整合營養(yǎng)、能量及生長因子等多種細胞外信號，參與轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體和細胞凋亡等生物過程，在細胞生長中發(fā)揮極為重要的作用。若其通路失調(diào)，則可能導致細胞異常增殖，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。veolimus是m-OR抑制劑，在MOR異常激活時，藥物敏感（24469856RPS6KB1編碼的S6K1蛋白是mTOR下游重要的效應蛋白，S6K1的磷酸化水平升高是mTOR信號通路激活的指針，研究顯示，S6K1過表達的患者對rapamycin（雷帕霉素）敏感（19332717、14871980。在MTOR信號通路中，Rheb功能獲得性突變、PIK3CA、PTEN、TSC1/TSC2、LKB1、AMPK、NF1和NF2功能缺失或失活會導致MTOR信號通路異常激活，進而可能對m-TOR抑制劑Everolimus敏感；此外具有KRAS13號子突變和BRAF15號子突變的患者使用everolimus缺乏效果（ 22422409。在的臨床研究中，HER2和ESR1陽性，也對everolimus敏感（22461124、24327334人類腫瘤細胞系和異種移植中細胞周期蛋白DFDA于2007年3月13日批準拉帕替尼可聯(lián)合卡培他濱用于HER2過表達的，且既往接受過包括蒽環(huán)類，紫杉FDA于2010您1月20日批準拉帕替尼可聯(lián)合來曲唑用于激素受體陽性和HER2過表達的轉(zhuǎn)移性的治療Lapatinib抑制胞內(nèi)酪氨酸激酶受體EGFR、HER2，F(xiàn)DA批準Lapatinib用于HER2過表達的晚期或轉(zhuǎn)移期乳腺癌患者。臨床前試驗研究表明，攜帶部分HER2（如G309AD769H/Y等的細胞系對trastuzumablapatinib、neratinib敏感，而HER2T798M和del755-759與EGFRT790M和19號外顯子缺失突變類型相似，對lapatinib產(chǎn)（23220880，22046346EGFR下游的PIK3CA、PTEN等功能缺失突變使PI3K信號通路激活，可能會導致lapatinib耐藥，PIK3CA的耐藥突變主要發(fā)生在9號和20號外顯子（ 、676217。此外DQA1*02:01和DRB1*07:01等位與lapatinib肝性反應相關(guān)（21245432，CancerRes2012;72(24Suppl): nrPD10-05.。5.11（HecetinFDA于2006年9月16日批準曲妥珠單抗可聯(lián)合多柔比星環(huán)磷酰胺和紫杉醇用于HER2過表達的治療FDA20101020HER2療指南已明確在用藥前需進行HER2狀態(tài)的評估原癌人類表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER2)，即ERBB-2，是表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的一員，其他3個成員分別為HER1/ERBB1、HER3/ERBB3、HER4/ERBB4，EGFR是原癌c-erbB1的表達產(chǎn)物，都屬于受體酪氨酸激酶。通過受體與配體結(jié)合，或受體間形成同源或異源二聚物，誘導酪氨酸激酶活化，從而引起細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應，導致下游信號分子的激活，刺激臨床研究顯示，大約25%-30%的早期具有HER2擴增現(xiàn)象，并因此呈現(xiàn)過表達狀態(tài)，并對Trastuzumab敏感（19859802HER2Ile625Val，具有一個Val型的患者使用Trastuzumab會增加心性風險，而Val/Val、Ile/Ile的患者沒有出現(xiàn)（17693647。HER4表達以及HER4擴增作為使用Trastuzumab治療的患者的預后指標，如果腫瘤細胞中顯示有HER4表達的話，Trastuzumab的相應情況顯示會更加敏感（19624808。此外EGFR過表達或過度激活會引起Trastuzumab耐藥（19859802）在HER2過表達的中，EGFR下游的PTEN缺陷會導致Trastuzumab耐藥（21163703。MUC4高表達也會導致Trastuzumab耐藥（15695389。FCGR2A和FCGR3A的多態(tài)性與Trastuzumab的有效性相關(guān)貝伐單抗，商品名為阿瓦斯?。ˋvastinVEGF的人源抗體，它與VEGF結(jié)合從而使VEGF它的受體Flt-1和KDR在內(nèi)皮細胞表面結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細胞增殖和新的腫瘤血管形成。FDA于2004年2月26FDA于2006年10月11日批準貝伐單抗可聯(lián)合順鉑和紫杉醇用于不可切除、局部晚期、復發(fā)和轉(zhuǎn)移的非鱗狀、FDA于2009年5月5FDA與2009年7月31血管內(nèi)皮生長因子（VGF，是血管內(nèi)皮細胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，體內(nèi)與生長因子受體(VGF)結(jié)合，誘導血管新生。血管生成是實體瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移的必要條件，抑制腫瘤細胞誘導的血管生成已成為近年來尋找新型抗腫瘤藥物的重要研究方向。（21572547，2009AnnualMeetingoftheASCO :4056）。VEGFR1mRAN表達水平對結(jié)直腸癌患者接受貝OseqTM-ct遺傳性腫瘤及相 簡疾位&癌BRCA1是一個抑癌，在1990年由Hall等人首次發(fā)現(xiàn)，并認為其與 80%和40%。BRCA1突變還增加癌患病風險（約2%）。BRCA2于1994年由MichaelStratton等人發(fā)現(xiàn)，與BRCA1一起為、 70%和18%。BRCA2突變增加癌的患病風險約10%、 風險7%CHEK2在調(diào)節(jié)細胞生長中發(fā)揮作用，當細胞DNA受損時CHEK2蛋白被啟動，對受損之處進行修復。當其發(fā)生突變使功能失活時，導致細胞異常生長變?yōu)榘┘毎?。PALB2在2006年就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，其編碼的蛋白質(zhì)有許多功能。其與的關(guān)系在2007年就進行了報導。研究 ，攜帶了PALB2突變的女性在達到70歲以后就會有三分之一患上 的風險。研究發(fā)現(xiàn)，在性胰中，PALB2突變約占1-3%。 TP53是最有名的抑癌之一。從1979年對其研究到現(xiàn)在，發(fā)現(xiàn)約一半的腫瘤都與它的突變有關(guān)。當TP53突變時，容易引起李法美尼綜合征的發(fā)生：性各抑癌PTEN于1997年首次被報導之后即成為研究熱點.PTEN編碼蛋白在細胞生長、凋亡、粘附、遷移、浸潤等方面具有重要作用。當PTEN發(fā)生突變，STK11是一個抑癌，它編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶11。STK11負責調(diào)控細胞正 編碼上皮細胞鈣粘蛋白，主要參與細胞內(nèi)傳遞化學信號等。CDH1 和遺傳性彌漫型胃癌相關(guān)。攜帶CDH1突變的遺傳性彌漫型胃癌患者，超過70%的機會發(fā)展為胃癌。ATM是一種修復DNA的，它的缺失將使受損的DNA無法正確修復，進而導致細胞異常，最終變?yōu)榘┘毎?。ATM突變與、肺癌等多種有密切2BARD1是一種新的抑癌，與BRCA1的N末端相互作用，在和癌3MLH1是錯配修復系統(tǒng)的重要成員之一，對維持組穩(wěn)定起到了很重要的作用。當它發(fā)生突變后，攜帶者一生患結(jié)直腸癌的概率為82%，患內(nèi)膜癌、癌的風險為71%和12%。研究證實，30％-40％的具有胃癌史的家庭攜帶MLH1突MRE11A編碼一個包含708個氨基酸的白，在重組修復、維持端粒長度等方面起重要作用。他與RAD50和NB組成復合體，在維持組穩(wěn)定和抑制腫21993年Fishel等人首次分離到人類MSH2，它主要參與DNA錯配修復。MSH2上的雜合突變導致遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌。MSH2的改變也參與Muir-Torre綜合征和錯配修復綜合征。2MSH6編碼蛋白參與DNA過程中的錯配修復，MSH6蛋白與MSH2蛋白 1MUTYH定位于1p34.1，編碼DNA糖基化酶，參與DNA切除修復，是DNA氧化損傷修復的重要組成部分。當該發(fā)生突變，導致蛋白失活，從而促進腫瘤的發(fā)生。MUTYH突變與瘤肉?。‵AP）相關(guān)，且MUTYH雜合突變會增加1.9倍風險。8NBN又稱nibrin，位于8q21，編碼蛋白是MRE11/RAD50雙鏈損傷修D(zhuǎn)NADNA損傷誘導的檢查點啟動。這個的突變會增加Nijmegen斷裂綜合征和的發(fā)生風險。2PMS1屬于DNA錯配修復中的一員。它能夠與MLH1形成異源二聚體完成修復功能。當這個突變后會導致3型遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HC3)7PMS2MMR)的重要成員之一，它通過與MLH1形成二聚體在DNA修復過程同發(fā)揮作用，對維持組穩(wěn)定起到了很重要的作用。MMR突變導致攜帶者一生患結(jié)直腸癌的概率為82%，患內(nèi)膜癌、癌的風險71%和12%。研究證實，30％到40％的具有胃癌史的家庭攜帶MLH1突變。5RAD50定位于5號，主要負責DNA損傷修復。它通過與MRE11ANBN相互作用共同發(fā)揮功能。當其發(fā)生突變后，細胞DNARAD51C是 2010年研究證明， 胃 編碼上皮細胞鈣粘蛋白，主要參與細胞內(nèi)傳遞化學信號等。CDH1 和遺傳性彌漫型胃癌相關(guān)。攜帶CDH1突變的遺傳性彌漫型胃癌患者，超過70%的機會發(fā)展為胃癌。3MLH1是錯配修復系統(tǒng)的重要成員之一，對維持組穩(wěn)定起到了很重要的作用。當它發(fā)生突變后，攜帶者一生患結(jié)直腸癌的概率為82%，患內(nèi)膜癌、癌的風險為71%和12%。研究證實，30％-40％的具有胃癌史的家庭攜帶MLH1突變21993年Fishel等人首次分離到人類MSH2，它主要參與DNA錯配修復。MSH2上的雜合突變導致遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌。MSH2的改變也參與Muir-Torre綜合征和錯配修復綜合征。2MSH6編碼蛋白參與DNA過程中的錯配修復，MSH6蛋白與MSH2蛋白 7PMS2MMR)的重要成員之一，它通過與MLH1形成二聚體在DNA修復過程同發(fā)揮作用，對維持組穩(wěn)定起到了很重要的作用。MMR突和12%。2PAM存在人類許多上皮組織和腫瘤組織以及干細胞中。在上皮過程中發(fā)揮著重要作用，EPAM在幾乎所有和某些鱗癌中表達。作為一種新型腫瘤標志物，目前發(fā)現(xiàn)可作為肝癌／胃癌／食管鱗癌等早期、治療及預后不良的判斷指標。腎3Latif等人在1993年將VHL定位于3q25-26。VHL為抑癌，它的失活會導致正常的VHL蛋白。VHL突變是VHL綜合征的發(fā)病原因，VHL突變攜帶者在65歲前患病的幾率高達90%。VHL突變還存在于MEN2和副神經(jīng)節(jié)瘤/嗜鉻細胞瘤綜合征（PGL/PCC）等。7MET是一個原癌，它編碼的蛋白屬酪氨酸激酶生長因子受體 在細胞增殖。等過程起重要作用。MET突變導致遺傳性腎 （HPRC，突變攜帶者80歲前發(fā)病的幾率達901FH編碼蛋白為延胡索酸酶，是機體代謝產(chǎn)能的關(guān)鍵酶。研究發(fā)現(xiàn)，約17種FH突變會引起延胡索酸酶缺乏癥，約50種FH突變會導致遺傳性平滑肌肉瘤腎癌（HLRCC。 為BDH綜合征的致病之一，約88%的BDH患者能夠檢測到 突變。BDH綜合征是一種常顯性遺傳皮膚病，約1/200,000，患者會 皮膚、肺部和腎臟的損傷，約25-35%癌BRCA1是一個抑癌，在1990年由Hall等人首次發(fā)現(xiàn)，并認為其與 80%和40%。BRCA1突變還增加癌患病風險（約2%）。BRCA21994年由MichaelStratton等人發(fā)現(xiàn)，與BRCA1一起成為、 70%和18%。BRCA2突變增加癌的患病風險約10%、 風險7%CHEK2在調(diào)節(jié)細胞生長中發(fā)揮作用，當細胞DNA受損時CHEK2蛋白被啟動，對受損之處進行修復。當其發(fā)生突變使功能失活時，導致細胞異常生長變?yōu)榘┘毎?。?是Olufemi等人于1998年從多發(fā)性內(nèi) 是唯一已知突變導致1型多發(fā)性內(nèi) 瘤（MEN1）的，超過1300種MEN1的突變與1型多發(fā)性內(nèi)瘤（MEN1）相關(guān)。MEN1編碼蛋白menim1985TakahashiDNANIH3T3，并命名為RET。1995年P(guān)asini等人首次克隆出原癌RET。目前已發(fā)現(xiàn)25中有害變異導致2型多發(fā)性內(nèi)瘤。同時，RET突變還與甲狀腺狀腺CDKN1B又稱p27KIPI，是一個抑癌，主要功能為阻滯細胞從G1期進入期。研究發(fā)現(xiàn)，CDKN1B多態(tài)性與癌、和4型多發(fā)性內(nèi)甲狀1985TakahashiDNANIH3T3，并命名為RET。1995年P(guān)asini等人首次克隆出原癌RET。目前已發(fā)現(xiàn)25中有害變異導致2型多發(fā)性內(nèi)瘤。同時，RET突變還與甲狀腺狀腺1NTRK1位于chr1q21-22，編碼一種含酪氨酸激酶（TK）的受體——神經(jīng)生1D73又稱為H2，它編碼的蛋白不僅在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，hypepaathyriim-jawtuorynroe腺瘤和纖維骨性頜腫瘤，常有腎、腎錯構(gòu)瘤和Wi腫瘤。MEN1是Olufemi等人于1998年從多發(fā)性內(nèi)腺瘤患者中克隆成功的。MEN1是唯一已知突變導致1型多發(fā)性內(nèi)瘤（MEN1）的，超過1300種MEN1的突變與1型多發(fā)性內(nèi)瘤（M