風(fēng)濕免疫病相關(guān)骨質(zhì)疏松課件

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科陶怡風(fēng)濕免疫病

與骨質(zhì)疏松骨密度(70%)骨質(zhì)量(30%)+骨強(qiáng)度骨質(zhì)疏松損害骨強(qiáng)度增加骨折的危險(xiǎn)性SlideModified:

on:9/4/20038:44:06AMSL3Rev:47on:9/25/20036:38:58PMSL1Rev:128Review:WPDF#forglobalkit:LX200308c(LiXie090403)ReviewerMemo:Source:seereferenceinnotesMemo:madetitleactivetense15Aug03-MR

modifiednotes15Aug03-MRAdaptedfromNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosis.JAMA2001骨質(zhì)疏松癥的定義以骨強(qiáng)度受損，導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性升高為特征的骨骼疾病。骨強(qiáng)度主要反映了骨密度和骨質(zhì)量?jī)蓚€(gè)方面的綜合特征。=SilvaMJ,GibsonLJ.Bone.1997;21:191-910%骨密度的丟失10%骨密度的丟失縱向骨小梁變細(xì)水平骨小梁的喪失20%強(qiáng)度降低

70%強(qiáng)度降低結(jié)構(gòu)的完整性與強(qiáng)度正常的骨小梁骨質(zhì)疏松

嚴(yán)重骨質(zhì)疏松

正常CourtesyDr.A.Boyde骨質(zhì)疏松的危害骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)1.無(wú)聲無(wú)息：等到嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或骨折才被發(fā)現(xiàn)2.女性比男性多3.隨著年齡增加，患病率增加香港中文大學(xué)骨質(zhì)疏松癥研究組骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素風(fēng)濕病相關(guān)的骨質(zhì)疏松引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因很多，包括：風(fēng)濕免疫病內(nèi)分泌代謝疾病腎臟疾病消化道疾病藥物（糖皮質(zhì)激素等）風(fēng)濕病繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的一種繼發(fā)骨質(zhì)疏松的常見(jiàn)風(fēng)濕免疫病類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合征皮肌炎混合性結(jié)締組織病2005年，中國(guó)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南風(fēng)濕病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病率疾病OP發(fā)病率類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎絕經(jīng)后女性23.2-55.7%絕經(jīng)前女性18.5-50.55%男性5.3-18%強(qiáng)直性脊柱炎25-50%系統(tǒng)性紅斑狼瘡15-23%中國(guó)人口普查7.01%（9000萬(wàn)人口）8.27%（1075萬(wàn)人口）T細(xì)胞和RANKL是聯(lián)系骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間

最重要的兩個(gè)因素免疫細(xì)胞、骨髓微環(huán)境和骨細(xì)胞存在緊密的聯(lián)系免疫細(xì)胞活性影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞對(duì)骨礦化和吸收的調(diào)控樹(shù)突細(xì)胞和破骨細(xì)胞，來(lái)源于共同骨髓前體細(xì)胞，均由一系列炎癥因子、轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)控骨與免疫系統(tǒng)的聯(lián)系骨免疫破骨:IL-1、IL-6、TNF-a破骨前體細(xì)胞增生促進(jìn)已分化破骨細(xì)胞活化IL-1：RA關(guān)節(jié)炎癥和破壞細(xì)胞因子對(duì)OPG系統(tǒng)的影響目前認(rèn)為許多細(xì)胞因子和激素都是通過(guò)對(duì)OPG/RANK/RANKL的調(diào)控而影響活性O(shè)C的數(shù)量。在穩(wěn)態(tài)下，RANKL與OPG與平衡保持著活性O(shè)C數(shù)量的穩(wěn)定一個(gè)或多個(gè)上游因子的變化，將導(dǎo)致RANKL與OPG平衡破壞，導(dǎo)致活化OC數(shù)量增多或減少促進(jìn)RANKL表達(dá)的細(xì)胞因子有：IL-1，IL-6、IL-11，IL-17，TNF-α促進(jìn)OPG表達(dá)抑制RANKL表達(dá)的細(xì)胞因子：IL-12，IL-18，TGF-β、BMP-2、雌激素風(fēng)濕免疫病導(dǎo)致骨密度下降ClinRheumatol(2003)22:213-217風(fēng)濕免疫病人骨形成標(biāo)志物

——血清骨鈣素下降ClinRheumatol(2003)22:213-217用或不用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)濕免疫病患者

同樣出現(xiàn)骨密度下降ClinRheumatol(2003)22:213-217RA和SLE通過(guò)多個(gè)途徑引起骨量的流失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細(xì)胞：聚集、分化骨形成骨吸收OxidizedLDL明顯增高骨量丟失SLERAIL-17升高OPG下降對(duì)RANKL的活化TNF-α、IL-1對(duì)破骨細(xì)胞的直接作用破骨細(xì)胞成熟成骨細(xì)胞成熟活化

RA及SLE骨質(zhì)疏松發(fā)病相關(guān)因素RA與SLE骨質(zhì)疏松1、性別2、年齡3、女性絕經(jīng)1、營(yíng)養(yǎng)2、活動(dòng)減少3、疾病活動(dòng)藥物：激素避光（SLE）未使用激素治療的RA患者其骨形成減少是引起全身骨量減少的主要原因疾病活動(dòng)和長(zhǎng)期使用激素引起全身骨量減少的原因是由于骨吸收增加早期活動(dòng)性RA骨轉(zhuǎn)換增加，炎癥控制后可以緩解RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn)RA患者與同年齡性別正常人骨密度和椎體骨折比較RagnhildEetal.ArchInternMed.2004;164:420-425骨密度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)人數(shù)比例SLE繼發(fā)骨質(zhì)疏松的特點(diǎn)骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)不是局部的骨損傷而是全身性的骨量減少，多數(shù)SLE患者都有BMD減少發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5倍SLE骨量丟失的主要因素：系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、活動(dòng)減少、營(yíng)養(yǎng)因素、藥物治療等SLE患者細(xì)胞因子的水平和骨破壞的關(guān)系目前尚不清楚。強(qiáng)直性脊柱炎（AS）繼發(fā)骨質(zhì)疏松AS病變?cè)缙诮M織學(xué)研究顯示，髂骨與肋骨骨形成減慢，血清指標(biāo)提示骨吸收指標(biāo)升高，骨形成指標(biāo)降低在疾病的活動(dòng)期，骨吸收更加明顯AS患者骨代謝的失衡與VitD的代謝有一定關(guān)系疾病晚期關(guān)節(jié)的強(qiáng)直，活動(dòng)嚴(yán)重減少，加重骨質(zhì)疏松中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志2009年11月第15卷第11期AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn)SpAs引起的脊柱骨質(zhì)疏松可單獨(dú)出現(xiàn)，并且可能是骨性關(guān)節(jié)強(qiáng)直的征兆脊柱骨質(zhì)疏松多發(fā)生于脊柱強(qiáng)直之前，提示炎癥損傷比制動(dòng)作用更為重要與RA不同，骨重建異常是AS的發(fā)病特點(diǎn)與附著點(diǎn)周?chē)墓切纬稍黾酉嗝艿氖侨硇怨橇繙p少（脊柱更為明顯），全身性骨量減少可發(fā)生于疾病早期患者的慢性腰背疼痛常常掩蓋脊柱骨質(zhì)疏松引起的椎骨骨折由于韌帶骨贅形成和骨質(zhì)外鈣化，雙能X線檢測(cè)的BMD難以真正評(píng)價(jià)脊柱骨質(zhì)疏松的真實(shí)情況AS病人骨形成標(biāo)志物

——骨保護(hù)素(OPG)水平下降TheJournalofRheunatology2004;31:11糖皮質(zhì)激素（GC）廣泛用于風(fēng)濕病治療，是風(fēng)濕科醫(yī)生最常用的治療手段長(zhǎng)期使用GC易出現(xiàn)許多并發(fā)癥，其中GIOP最常見(jiàn)GIOP是繼發(fā)骨質(zhì)疏松中的一種，是長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素藥物治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥GIOP是最常見(jiàn)的藥物性骨病,其發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松而居第三位糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松（GIOP）在服用GC的3個(gè)月后，BMD會(huì)出現(xiàn)快速下降，6個(gè)月時(shí)達(dá)到頂峰，然后隨著連續(xù)地服用出現(xiàn)緩慢地、穩(wěn)定地下降即便是在7.5mg/天以下的劑量，椎體和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)都是隨著GC的劑量而上升的大型的META分析表明：無(wú)論是現(xiàn)在服用，還是過(guò)去服用過(guò)GC都會(huì)增加各種骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并且在男女之間沒(méi)有明顯的性別差異風(fēng)濕免疫病患者使用GC加重加快骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展GIOPGIOP發(fā)生率高長(zhǎng)期治療的患者GIOP發(fā)生率高達(dá)30%-50%1沒(méi)有“安全”的最小劑量或最短療程2即使每日口服5mgGC也會(huì)造成骨量下降GC的隔日療法比每日對(duì)骨量丟失沒(méi)有保護(hù)作用皮下注射GC、吸入GC也會(huì)造成骨量丟失WeinsteinRS.NEnglJMed.2011;365(1):62-70..denUylD,BultinkIE,LemsWF.CurrRheumatolRep.2011;13(3):233-40.GC治療初期即出現(xiàn)骨量快速流失糖皮質(zhì)激素在治療最初3個(gè)月骨量流失最為迅速，6個(gè)月時(shí)達(dá)峰值，1年后骨量流失才逐漸減緩1，2BMD降低百分比(%)GC治療時(shí)間(月)1.vanStaaTP,LeufkensHG,CooperC.OsteoporosInt.2002;13(10):777-87.2.GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.研究已表明與口服激素相比較，小劑量吸入激素是相對(duì)安全的，但吸入激素的量>2000μg/天，若干年后同樣會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重OP隔日1次給藥同樣也會(huì)導(dǎo)致OP，隔日給藥并無(wú)益處短期大劑量沖擊治療似乎比持續(xù)性口服激素治療更易于發(fā)生。改變給藥途徑與方法也會(huì)導(dǎo)致OP

FredianiB,etal.JRheumatol,2004,31:1083–1087.GourlayM，etal．ClinRheumatol,2007,26:144-153．GIOP面臨的現(xiàn)狀GIOP診斷率低：糖皮質(zhì)激素治療患者BMD檢查率不足10%GIOP治療率低：糖皮質(zhì)激素治療患者應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松治療的比例為38%GIOP引起的骨折常常不易被發(fā)現(xiàn)，研究顯示：長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的絕經(jīng)后婦女無(wú)癥狀性椎骨骨折發(fā)生率高達(dá)37％GIOP引起骨折的BMD閾值更低：基線BMD是椎體骨折的決定因素糖皮質(zhì)激素應(yīng)用者在任一BMD水平的椎體骨折危險(xiǎn)均明顯高于不使用糖皮質(zhì)激素者繼發(fā)性骨質(zhì)疏松臨床表現(xiàn)與原發(fā)骨質(zhì)疏松相似，早期無(wú)明顯臨床癥狀，后期可出現(xiàn)乏力、骨痛、骨骼變形、身高縮短、骨折部分患者可出現(xiàn)無(wú)菌性骨壞死、與骨丟失有關(guān)的疾病皮質(zhì)醇增多癥特有的體征在GIOP患者多不明顯骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)-4.0-3.5-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

+0.5

+1.0T-Score（T值）骨質(zhì)疏松癥正常骨量低骨量(骨量減少)1、世界衛(wèi)生組織（WHO）工作組：基于DXA（雙能X線吸收）測(cè)定，骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)以骨密度值與同性別、同種族健康成年人的骨峰值相比較，低于峰值骨量2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或更多2、分析結(jié)果時(shí)更應(yīng)注重Z值（Z值即為與同年齡、同性別正常人相比較的差值）骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)WHO建議標(biāo)準(zhǔn)：白人女性、BMD、DXA目前男性也采用該標(biāo)準(zhǔn)與健康成人骨峰值比較T值正常BMD>-1SD>-1骨量低下

-2.5SD<BMD-1SD-2.5-1骨質(zhì)疏松癥BMD2.5SD-2.5嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥+至少一處骨折符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)或發(fā)生脆性骨折有過(guò)>3個(gè)月應(yīng)用糖皮質(zhì)激素即可診斷為GIOP有風(fēng)濕病史即可診斷為風(fēng)濕病相關(guān)的繼發(fā)性骨松骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估42542名GIOP患者M(jìn)eta分析，GIOP骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性與骨密度無(wú)明顯相關(guān)性。該研究動(dòng)搖了BMD作為評(píng)價(jià)骨折風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)。*骨密度（BMD）不再被認(rèn)為是唯一可以依賴判斷骨折風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。2008年，F(xiàn)RAX工具推出，通過(guò)12項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)，計(jì)算骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。*KanisJA.Ameta-analysisofpriorcorticosteroiduseandfracturerisk.JBoneMinerRes,2004,19:893-899FRAX中明確的骨折危險(xiǎn)因素年齡：骨折風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而增加性別低骨密度低體重指數(shù)：≤19kg/m2既往脆性骨折史父母髖部骨折接受糖皮質(zhì)激素治療：任何劑量，口服3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間抽煙過(guò)量飲酒是否絕經(jīng)合并其他引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)使用FRAX，計(jì)算得出10年內(nèi)骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)：計(jì)算值<10%中風(fēng)險(xiǎn)：計(jì)算值在10%-20%之間高風(fēng)險(xiǎn)：計(jì)算值>20%或者T<-2.5或者有過(guò)脆性骨折史依靠臨床醫(yī)生的判斷（根據(jù)T值分級(jí)）GC治療明顯提高骨折的風(fēng)險(xiǎn)UseofOralCorticosteroidsandRiskofFracturesJBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000

糖皮質(zhì)激素治療組對(duì)照組校正后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率95%可信區(qū)間入組人數(shù)244,235244,235總計(jì)持續(xù)時(shí)間（年）325,623664,016

病例數(shù)比例(%)病例數(shù)比例(%)非椎骨63952.085951.31.331.29-1.38前臂13380.421900.31.091.01-1.17髖骨10720.311020.21.611.47-1.76椎骨10330.34650.12.602.31-2.92GC劑量越大，骨折風(fēng)險(xiǎn)越高UseofOralCorticosteroidsandRiskofFracturesJBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000校正后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率骨質(zhì)疏松治療理想模式與現(xiàn)狀目標(biāo)：降低骨折風(fēng)險(xiǎn)改善骨質(zhì)量足夠的用藥量各類(lèi)藥物已經(jīng)明確其在提高骨密度的療效為滿足的需求依從性保證足夠的治療防治骨質(zhì)疏松藥物抑制骨吸收的藥物促進(jìn)骨形成的藥物其他的藥物（骨礦化促進(jìn)藥）雙膦酸鹽降鈣素雌激素依普黃酮氟制劑甲狀旁腺激素同化類(lèi)固醇鈣劑VitD及活性代謝物干預(yù)措施椎體BMD股骨近段BMD椎體骨折鈣劑未發(fā)現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)未足夠評(píng)價(jià)鈣+維生素DAbAb預(yù)防作用1-αD3AAb未足夠評(píng)價(jià)鈣三醇AbAb未足夠評(píng)價(jià)HRTAA未足夠評(píng)價(jià)睪酮A未足夠評(píng)價(jià)未足夠評(píng)價(jià)羥乙膦酸鈉AAAa阿侖膦酸鈉AAAa利塞膦酸鈉AAAa帕米膦酸鈉AA未足夠評(píng)價(jià)氯膦酸鈉AA未足夠評(píng)價(jià)降鈣素AbAb未足夠評(píng)價(jià)PTHAA未足夠評(píng)價(jià)氟化物A未發(fā)現(xiàn)未足夠評(píng)價(jià)雷洛昔芬無(wú)資料無(wú)資料無(wú)資料

注：A:循證醫(yī)學(xué)Ia類(lèi)證據(jù)所引出的推薦等級(jí)；a:不是主要終點(diǎn)；b:資料不一致各類(lèi)干預(yù)措施預(yù)防/減少GC骨丟失和椎體骨折的效能（循證醫(yī)學(xué)推薦級(jí)別）對(duì)于接受GC治療的患者生活方式調(diào)整的建議（2010年ACR指南）生活方式的建議---預(yù)期將開(kāi)始GC治療并計(jì)劃治療≥3個(gè)月建議論據(jù)水平負(fù)重鍛煉C戒煙C避免酒精過(guò)多攝入（每日>2次）C營(yíng)養(yǎng)建議每日補(bǔ)充鈣和維生素DC跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)CDEXA（雙能X線檢測(cè)）C血中25羥基維生素D水平C基線期身高測(cè)點(diǎn)C普遍的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)C對(duì)于開(kāi)始或計(jì)劃5mg/日潑尼松治療的患者，通過(guò)椎體X線影像進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估C鈣1200-1500mg/日A維生素D補(bǔ)充A建議論據(jù)水平考慮連續(xù)的BMD檢查C考慮每年檢查血中25-OH-維生素D水平C每年測(cè)量身高C事件的脆弱性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)C骨質(zhì)疏松藥物依從性評(píng)價(jià)C生活方式的建議---已經(jīng)開(kāi)始接受GC治療≥3個(gè)月背部鍛煉：增加背部肌肉力量上肢和軀干的鍛煉：增加靈活性對(duì)于GC治療的低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)的“絕經(jīng)后婦女”和“≥50歲男性”的建議（2010年ACR指南）建議論據(jù)水平低風(fēng)險(xiǎn)患者利塞膦酸鈉每日潑尼松≧7.5mgA阿侖膦酸鈉每日潑尼松≧7.5mgA唑來(lái)膦酸每日潑尼松≧7.5mgB中風(fēng)險(xiǎn)患者利塞膦酸鈉任何劑量糖皮質(zhì)激素A阿侖膦酸鈉任何劑量糖皮質(zhì)激素A唑來(lái)膦酸每日潑尼松≧7.5mgB高風(fēng)險(xiǎn)患者（任何劑量，無(wú)論GC治療期長(zhǎng)短）利塞膦酸鈉A阿侖膦酸鈉A唑來(lái)膦酸B特立帕肽B絕經(jīng)期女性或≥50歲的男性

預(yù)計(jì)開(kāi)始GC治療≥3個(gè)月，或已經(jīng)進(jìn)行GC治療至少3個(gè)月對(duì)于“絕經(jīng)前婦女”和“50歲以下的男性”的建議（2010年ACR指南）建議推薦級(jí)別糖皮質(zhì)激素治療1-3個(gè)月無(wú)生育計(jì)劃利塞膦酸鈉每日潑尼松≧5mgA阿侖膦酸鈉每日潑尼松≧5mgA唑來(lái)膦酸每日潑尼松≧7.5mgB有生育計(jì)劃缺少足夠推薦依