基因突變及其效應(yīng)課件

基因突變及其效應(yīng)

第一節(jié)

基因突變

1、突變(mutution)

（1）染色體畸變(chromosomeaberration)，即染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目的改變；（2）基因突變(genemutation)。突變是指遺傳物質(zhì)(DNA序列)發(fā)生了改變。廣義的突變可以分為兩類：生殖細(xì)胞突變體細(xì)胞突變2.突變的時期生殖細(xì)胞突變(germlinemutation)：突變發(fā)生在生殖細(xì)胞的DNA中。當(dāng)突變的細(xì)胞形成合子的時候，這種突變就可以來傳遞給下一代。新生突變（denovomutation）：減數(shù)分裂時發(fā)生生殖腺嵌合（gonadalmosaicism）：有絲分裂時發(fā)生體細(xì)胞突變(somaticmutation)：突變發(fā)生在體細(xì)胞中。突變的細(xì)胞只能在體細(xì)胞中傳遞，不能傳給下一代，如癌癥。突變發(fā)生在減數(shù)分裂的不同時期，例如精原（卵原）母細(xì)胞、初級性母細(xì)胞、或者次級性母細(xì)胞，其產(chǎn)生突變的生殖細(xì)胞的數(shù)目是不同的。生殖細(xì)胞突變的頻率比體細(xì)胞突變的頻率高，主要是因為生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時對外界具有較高的敏感性。突變熱點

(hotspotsofmutation)是指DNA分子的某些部位的突變頻率大大高于平均數(shù)，這些部位稱為突變熱點。雖然理論上來說，DNA分子的每一個堿基都可以發(fā)生突變，但是實際上并非如此，因為有突變熱點的存在，說明突變的部位并不是完全隨機(jī)分布的。

突變熱點生物各世代以相對穩(wěn)定的頻率發(fā)生的基因突變稱為靜態(tài)突變（staticmutation）。突變頻率一般在10-6左右。根據(jù)突變涉及DNA序列中核苷酸的多少，可分為點突變（pointmutation）和片段突變（fragmentmutation）一靜態(tài)突變堿基替換:指一個堿基對被另一個不同的堿基對所替換，為DNA分子中單個堿基的改變。轉(zhuǎn)換(transition)：同類堿基之間的替換，即嘌呤取代嘌呤、嘧啶取代嘧啶。顛換(tranversion)：不同類堿基之間的替換，即嘌呤取代嘧啶、嘧啶取代嘌呤。（一）堿基替換由此可以產(chǎn)生4種不同的轉(zhuǎn)換和8種不同的顛換。但是自然界中的突變，轉(zhuǎn)換多于顛換。堿基突變會導(dǎo)致蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)中氨基酸組成的改變而影響蛋白質(zhì)和酶的生物活性及其功能。堿基替換發(fā)生在編碼區(qū)可出現(xiàn)的效應(yīng)：

由于密碼子具有兼并性，因此，單個堿基置換后，使mRNA上改變后的密碼子與改變前的密碼子所編碼的氨基酸保持不變，肽鏈中出現(xiàn)同一氨基酸。故同義突變并不產(chǎn)生突變效應(yīng)。（1）同義突變

（same-senseorsynonymousmutation

）DNA中：GCGCCAmRNA中：CGCCGU

轉(zhuǎn)錄精氨酸精氨酸翻譯堿基替換發(fā)生在編碼區(qū)可出現(xiàn)的效應(yīng)：

指DNA分子中核苷酸置換后改變了mRNA上的遺傳密碼，從而導(dǎo)致合成的多肽鏈中的一個氨基酸被另一個氨基酸所取代，這種突變稱為錯義突變。此時在該氨基酸前后的氨基酸不改變，錯義突變的結(jié)果可以使多肽鏈喪失原有功能。（2）錯義突變(missensemutation)UAUGCCAAAUUGAAACCA酪丙賴亮賴脯UAUGCCACAUUGAAACCA酪丙蘇亮賴脯正常順序突變后的順序單個堿基置換導(dǎo)致編碼正常氨基酸的密碼子被替換為終止密碼子（UAG、UAA、UGA），這種突變稱為無義突變。多肽鏈將提前終止合成，形成一條不完整的多肽鏈，所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)（或者酶）大都失去活性，或者喪失正常功能。（3）無義突變(non-sensemutation)堿基替換發(fā)生在編碼區(qū)可出現(xiàn)的效應(yīng)：

DNA鏈：TTCATAGTGAUUmRNA鏈：

AAGUAUCACUAA

賴?yán)?/p>

組終止

DNA鏈：TTCATTGTGAUUmRNA鏈：

AAGUAA

賴終止剪切位點GT-AG中的任一堿基發(fā)生置換而導(dǎo)致剪輯和加工異常，不能形成正確的mRNA分子。（5）剪切位點突變

(Splice-sitemutation)GT-----AGPromoterExon1Intron1Exon2Intron2Exon3E1E2E3基因前RNA轉(zhuǎn)錄本成熟RNA

轉(zhuǎn)錄單位

E1E2E3

E1E2E3切除切除

接合

剪切Transcription剪切點GT----------AGGU-

----------AGGU-----AGGU----------AGGU-----AG（6）調(diào)控序列突變

(RNAprocessingmutation)指影響轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和其他基因表達(dá)問題的基因突變，主要發(fā)生于啟動子、增強(qiáng)子、沉默子內(nèi)等。β珠蛋白基因5’啟動子或3’非翻譯區(qū)的突變，會導(dǎo)致β珠蛋白mRNA的成熟及加工后產(chǎn)物數(shù)量急劇下降。（二）小的插入/缺失（indels）

也稱移碼突變(frame-shiftmutation)

是指DNA分子中插入或缺失一個或幾個堿基對，從而使該堿基下游的三聯(lián)體密碼的組合發(fā)生改變，進(jìn)而使其編碼的氨基酸種類和序列發(fā)生變化。移碼突變造成的肽鏈延長或者縮短，取決于移碼后終止密碼子推后或者提前出現(xiàn)。CATTGGGACACCTGTACCAGTAACCCTGTGGACATGGT

CAT

AT

TCACCTGTACCAGTA

TA

AGTGGACATGGT

CAT

TCACCTGTACCA

GTA

AGTGGACATGGT(1)(2)

正常(1)插入2對

(2)插入4對插入/缺失非3的倍數(shù)：后面整個密碼組合改變插入/缺失3的倍數(shù)：多/少幾個密碼，后面不改變一類介于一個或幾個堿基變異與細(xì)胞遺傳學(xué)變異之間的一大類變異，又稱結(jié)構(gòu)變異，常以1Kb為界.可為缺失、重復(fù)或復(fù)雜性改變。可累及一個，多個或部分基因，也可完全位于基因外的部位.

缺失重復(fù)重排（二）、片段突變動態(tài)突變又稱為不穩(wěn)定三核苷酸重復(fù)序列突變，是基因組中串聯(lián)重復(fù)的三核苷酸序列隨著世代的傳遞而拷貝數(shù)逐代累加的突變方式。二動態(tài)突變脆性X綜合征（fragileXsyndrome）是一個發(fā)現(xiàn)由于動態(tài)突變導(dǎo)致的遺傳病FraX在5’端非編碼區(qū)有一段不穩(wěn)定的DNA序列，由（CGG）n三核苷酸重復(fù)序列構(gòu)成。正常人：n=6-60前突變：n=60-200無臨床表現(xiàn)，攜帶者全突變：n=230以上表現(xiàn)出癥狀，重復(fù)越長癥狀越重。脆性x綜合征中重度智力低下、頭大、方額、長臉、大耳朵、大睪丸。此外還有：（CTG）n三核苷酸突變：強(qiáng)直性肌萎縮（CAG）n

三核苷酸突變：Huntington舞蹈癥第三節(jié)、基因突變的后果1.

變異后果輕微，對機(jī)體不產(chǎn)生可察覺的效應(yīng)。從進(jìn)化的角度來看，這種突變稱為中性突變。例如酶的各種的多態(tài)性。2.產(chǎn)生遺傳易感性

(geneticsusceptibility)。3.造成正常人體生物化學(xué)組成的遺傳學(xué)差異。這種差異一般對人體沒有影響。例如血清蛋白的類型、ABO

血型，HLA

的不同類型和各種同工酶型。但是在某種情況下也會發(fā)生嚴(yán)重的后果，例如不同血型間輸血、不同HLA

型將的同種移植產(chǎn)生排斥反應(yīng)等等。4.可能給個體的生育能力和生存帶來一定的好處。例如，HbS這個突變基因就是如此。

HbAHbA

正常個體；HbSHbS

致死；

HbAHbS