從法規(guī)看生物類似藥循證積累的必經(jīng)之路課件

132生物類似藥亟需規(guī)范監(jiān)管法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物類似藥法規(guī)影響深遠132生物類似藥亟需規(guī)范監(jiān)管法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物類1胰島素生物類似藥轉(zhuǎn)為原研胰島素血糖控制更佳、

劑量更低3例使用重組甘精胰島素聯(lián)合餐時胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者，將重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素并根據(jù)血糖控制情況調(diào)整胰島素劑量后，空腹血糖控制更佳、胰島素劑量明顯減少轉(zhuǎn)換治療前后基礎胰島素劑量基礎胰島素劑量（IU）*病例一：轉(zhuǎn)換前4天vs.轉(zhuǎn)換后4天；#病例二：轉(zhuǎn)換前6天vs.轉(zhuǎn)換后4天?病例三：轉(zhuǎn)換前3天vs.轉(zhuǎn)換后6天平均空腹血糖（mmol/L）轉(zhuǎn)換治療前后平均空腹血糖*#?張霞,等.重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素實現(xiàn)血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析.藥品評價2017,14(5):21-26胰島素生物類似藥轉(zhuǎn)為原研胰島素血糖控制更佳、

劑量更低3例2胰島素生物類似藥轉(zhuǎn)為原研胰島素血糖控制更平穩(wěn)重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素后，3例T2DM患者的血糖波動更小，血糖控制更平穩(wěn)張霞,等.重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素實現(xiàn)血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析.藥品評價2017,14(5):21-26病例一病例二重組甘精胰島素與原研甘精胰島素轉(zhuǎn)換治療前后5點/7點血糖譜比較病例三胰島素生物類似藥轉(zhuǎn)為原研胰島素血糖控制更平穩(wěn)重組甘精胰島素等3臨床療效存在差異的原因探討重組甘精胰島素與原研甘精胰島素臨床療效差異的可能原因加強飲食運動教育規(guī)范胰島素注射技術蛋白結構生產(chǎn)工藝免疫原性注射裝置可控因素不可控因素藥物本身的差異行為規(guī)范的影響張霞,等.重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素實現(xiàn)血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析.藥品評價2017,14(5):21-26臨床療效存在差異的原因探討重組甘精胰島素與原研甘精胰島素臨床4此類現(xiàn)象的產(chǎn)生，是必然還是偶然？

生物類似藥與原研藥存在差異的根本原因在于？

此類現(xiàn)象的產(chǎn)生，是必然還是偶然？

生物類似藥與原研藥存在差異5化學仿制藥vs.生物類似藥FDA.WhatareGenericDrugs?AccessedJuly7,2014.(/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMedicineSafely/UnderstandingGenericDrugs/ucm144456.htm)CDE.生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）2015定義對小分子藥物而言與參照藥（一般指原研品）結構完全相同，并具備相同劑型、安全性、強度、給藥途徑、質(zhì)量、療效和適應癥的替代品化學仿制藥1對分子量大、結構復雜的生物制劑而言在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準上市的參照藥具有相似性的治療性生物制品生物類似藥2化學仿制藥vs.生物類似藥FDA.WhatareG6生物制劑仿制難度高，難以和原研藥完全一致RichardO.Dolinar,etal.JDiabetesSciTechnol.2014,8(1):179–185生物制劑分子大且結構復雜生產(chǎn)工藝復雜異構性，且難以塑造化學制劑分子小，化學結構標準標準的生產(chǎn)工藝統(tǒng)一、可預測的結果，容易塑造生物類似藥成分可能不同生物活性可能不同吸收性能有所不同純度差異可能影響免疫原性需要進行藥效學研究建立生物相似性化學仿制藥相同的化學結構相同的生物活性生物利用度會因配方而變化申請批準的藥代動力學研究充分生物制劑仿制難度較高且與原研藥在成分、活性及免疫原性等方面存在較大差異生物制劑仿制難度高，難以和原研藥完全一致RichardO.7生物類似藥的上市需滿足更高標準多種胰島素生物類似藥在相應的生物類似藥法規(guī)頒布之前已投入市場GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431OwensDR,etal.DiabetesTechnolTher2012,14(11):989-896國家胰島素生物類似藥胰島素生物類似藥上市時間生物類似藥法規(guī)頒布時間中國Basalin20052015墨西哥Bonglixan20082011印度Basalog20092011印度Glaritus20092011巴基斯坦Basalin2009？生物類似藥若想在歐盟、美國等高度規(guī)范的市場獲批上市，則必須滿足在生產(chǎn)工藝、PK/PD、療效、安全性等方面的更高標準生物類似藥的上市需滿足更高標準多種胰島素生物類似藥在相應的生8132生物類似藥亟需規(guī)范監(jiān)管法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物類似藥法規(guī)影響深遠132生物類似藥亟需規(guī)范監(jiān)管法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物類9全球生物類似藥法規(guī)的覆蓋越來越全面出于質(zhì)量、療效及安全性等多方面的考慮，眾多國家陸續(xù)頒布生物類似藥或?qū)ｉT針對胰島素生物類似藥的相關法規(guī)HeinemannL,etal.DiabetesTechnolTher.2015,17(7):510-526全球生物類似藥法規(guī)的覆蓋越來越全面出于質(zhì)量、療效及安全性等多10全球?qū)ι镱愃扑幍谋O(jiān)管不斷加強WHO.GUIDELINESONEVALUATIONOFSIMILARBIOTHERAPEUTICPRODUCTS(SBPs)2009；EMA.Guidelineonnon-clinicalandclinicaldevelopmentofsimilarbiologicalmedicinalproductscontainingrecombinanthumaninsulinandinsulinanalogues2014；FDA.GuidanceforIndustry:ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct；FDA.GuidanceforIndustry:QualityConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProteinProduct；CDE.生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則

（試行）2015；FDA.NonproprietaryNamingofBiologicalProducts-GuidanceforIndustry2017；FDA.ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry.2017FDA2014年7月發(fā)布《證明與參照藥具有生物相似性的科學考慮》、《證明與參照藥具有生物相似性的質(zhì)量考慮》2017年1月發(fā)布《生物制劑的非專利名稱》、《生物類似藥可互換性草案指南》EMA2005年出臺《生物仿制藥指導原則》2014年4月發(fā)布《關于包括重組人胰島素和胰島素類似物在內(nèi)的生物類似醫(yī)藥產(chǎn)品的臨床與非臨床發(fā)展指南》CDE2015年2月發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》WHO2009年發(fā)布《生物類似藥審評指南》全球?qū)ι镱愃扑幍谋O(jiān)管不斷加強WHO.GUIDELINES11綜合篇進階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物相似性綜合篇進階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物相似性12生物類似藥開發(fā)嚴格的階梯式要求FDA、WHO、EMA以及CFDA等權威機構對生物類似藥的申請、審核均提出一系列階梯化要求FDA.GuidanceforIndustry:ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct.2015Lavalle-GonzálezFJ,etal.PostgradMed2014,126(6):81-92；CDE.生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則

（試行）2015生物類似藥開發(fā)的階梯式要求動物研究臨床研究上市后安全監(jiān)測結構與功能研究動物毒性研究、PK/PD研究、免疫原性研究人PK、PD對比研究免疫原性對比研究安全及有效性對比研究藥物警戒生物類似藥開發(fā)嚴格的階梯式要求FDA、WHO、EMA以及CF13案例：Marvel胰島素生物類似藥的上市申請

歷經(jīng)波折仍失敗GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431;HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011May1;5(3):741-754;WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanLongMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/000846;WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanRapidMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/845；RefusalofthemarketingauthorisationforSolumarv(insulinhuman),EMA/765377/20152007200820092010201120122015提交上市申請：Marvel速效胰島素Marvel長效胰島素Marvel30/70預混胰島素Marvel在第120天撤回上市申請：Marvel速效胰島素Marvel長效胰島素Marvel30/70預混胰島素Marvel提交、撤回上市申請：IsomarvSolumarvCombimarvMarvel上市申請遭CHMP否決：Solumarv提交申請的檔案三種產(chǎn)品在24名健康志愿者中的PD單劑量、隨機、交叉鉗夾研究不清楚同一受試者是否參與所有研究PK數(shù)據(jù)來自PD數(shù)據(jù)526例T1DM或T2DM患者的研究6個月雙盲、對比研究以比較三種產(chǎn)品與參照藥6個月開放延長研究（不在檔案中）主要終點：24周時的HbA1c水平擔憂試驗未設盲未抑制內(nèi)源性胰島素無評估鉗夾技術成功的標準無血糖維持情況的相關數(shù)據(jù)擔憂未提供詳細生產(chǎn)過程無法證明用于臨床研究的Solumarv可代表計劃上市的批次案例：Marvel胰島素生物類似藥的上市申請

歷經(jīng)波折仍失敗14Marvel胰島素生物類似藥vs.參照藥GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011May1;5(3):741-754生物類似藥參照藥Marvel速效胰島素Marvel長效胰島素Marvel30/70預混胰島素原研重組常規(guī)人胰島素原研重組中效人胰島素原研重組預混人胰島素Marvel胰島素生物類似藥vs.參照藥Giovanni15被拒原因一：未提供詳細生產(chǎn)工藝人類藥用產(chǎn)品委員會（CHMP）：Marvel公司提交的申請未詳細記錄用于確保產(chǎn)品質(zhì)量的驗證程序（如發(fā)酵、純化、化合物的雜質(zhì)或穩(wěn)定性的測定）GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011May1;5(3):741-754FDA.GuidanceforIndustry:ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct.2015當改變市場上出售的蛋白質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝時，必須通過適當?shù)姆治鰷y試、功能測定和/或動物/臨床研究來評估變化的影響，以證明對安全性或有效性相關的產(chǎn)品特性、劑量、質(zhì)量、純度或效力無不利影響FDAMarvel長效胰島素：未適當描述用于形成低精蛋白鋅晶體的精蛋白特征且未詳細記錄其制造、結晶過程Marvel預混胰島素：未有處方研究表明其30:70混合物的穩(wěn)定性被拒原因一：未提供詳細生產(chǎn)工藝人類藥用產(chǎn)品委員會（CHMP）16被拒原因二：PK/PD數(shù)據(jù)存在缺陷GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011May1;5(3):741-754FDA.GuidanceforIndustry:ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct.2015EMA：PK/PD研究人群可選用正常體重的健康志愿者或1型糖尿病患者。由于健康志愿者具有存在內(nèi)源性胰島素的特點，可考慮抑制內(nèi)源性胰島素或校正測得的血清胰島素濃度以評估內(nèi)源性胰島素FDA：在評估兩種產(chǎn)品的相似性時，PK、PD參數(shù)通常比臨床療效的終點更敏感，除另有規(guī)定外，必須進行PK和PD對比性研究EMA/FDA

PD研究PK研究PD數(shù)據(jù)存在不一致、信息缺失及統(tǒng)計誤差等問題PD研究選擇24名健康男性志愿者進行，靜脈低劑量胰島素輸注時未抑制內(nèi)源性胰島素分泌PK數(shù)據(jù)來自PD研究，未進行獨立的PK對比研究被拒原因二：PK/PD數(shù)據(jù)存在缺陷GiovanniPoli17PK/PD數(shù)據(jù)未顯示生物等效性HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011May1;5(3):741-754；Kuhlmann,Marre.BrJDiabetes&VasDis2010;10:90–97EMA.Guidelineonnon-clinicalandclinicaldevelopmentofsimilarbiologicalmedicinalproductscontainingrecombinanthumaninsulinandinsulinanalogues2015FDA：生物類似藥與參照藥在PD方面具有類似劑量-反應曲線，及相似PK曲線和臨床免疫原性曲線，則可說明兩種產(chǎn)品無臨床差異EMA：PK主要終點指標，90%CI在80%～125%的等效范圍是可接受的FDA/EMAPKPD胰島素（μU/mL）葡萄糖輸注率（mg/kg/min）時間（h）時間（h）相比于參照藥，Marvel速效胰島素未顯示生物等效性，其葡萄糖輸注速率與PD的總AUC在80-125%之間，但第1h的AUC超出45%PK/PD數(shù)據(jù)未顯示生物等效性HeinemannL,et18被拒原因三：有效性數(shù)據(jù)不支持生物相似性納入526例T1DM或T2DM患者進行6個月雙盲、對比研究，以比較Marvel三種胰島素產(chǎn)品與參照藥的療效WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanLongMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/000846

WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanRapidMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/845符合方案的數(shù)據(jù)比例比例（%）中途退出研究的患者比例比例（%）與參照藥的差異可歸因于患者的需求、不依從及藥物不良反應，但所有原因均可能與其耐受性更差相關被拒原因三：有效性數(shù)據(jù)不支持生物相似性納入526例T1DM或19被拒原因四：安全性數(shù)據(jù)缺乏且不支持生物相似性主要安全性數(shù)據(jù)來源于有效性試驗前6個月的雙盲階段WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanLongMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/000846

WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanRapidMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/845產(chǎn)生胰島素IgG抗體不良事件參照藥組試驗組參照藥組試驗組比例（%）T1DM患者的使用安全性產(chǎn)生胰島素IgG抗體不良事件參照藥組試驗組參照藥組試驗組比例（%）T2DM患者的使用安全性非臨床研究以及PK/PD研究結果不確定時，需進行安全、有效性對比研究FDA被拒原因四：安全性數(shù)據(jù)缺乏且不支持生物相似性主要安全性數(shù)據(jù)來20被拒原因五：免疫原性評估不足GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011May1;5(3):741-754FDA.GuidanceforIndustry:ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct.2015CHMP指出，Marvel公司三種胰島素產(chǎn)品針對免疫原性的評估不充足免疫應答性質(zhì)？臨床療效？不良反應？研究人群？至少通過1項臨床研究來比較生物類似藥與參照藥的免疫原性，并基于參照藥，考慮免疫反應的嚴重程度和發(fā)生率FDA被拒原因五：免疫原性評估不足GiovanniPolimen21Marvel胰島素生物類似藥上市申請被拒的原因分析GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431;HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011,5(3):741-754;Kuhlmann,Marre.BrJDiabetes&VasDis2010;10:90–97;WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanLongMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/000846;WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanRapidMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/845Marvel長效胰島素：精蛋白特征、制造、結晶過程？Marvel預混胰島素：穩(wěn)定性？PD數(shù)據(jù)：不一致、信息缺失及統(tǒng)計誤差PK：未進行獨立PK對比研究PK/PD：未顯示生物等效性符合方案的數(shù)據(jù)比例低中途退出研究的患者比例高免疫應答性質(zhì)？臨床療效？不良反應？研究人群？數(shù)據(jù)來源于有效性試驗前6個月的雙盲階段T1DM患者不良事件及胰島素IgG抗體比例高原因分析生產(chǎn)工藝免疫原性PK/PD有效性安全性有效性數(shù)據(jù)不支持生物相似性PK/PD數(shù)據(jù)存在缺陷未提供詳細生產(chǎn)工藝免疫原性評估不足安全性數(shù)據(jù)缺乏且不支持生物相似性Marvel胰島素生物類似藥上市申請被拒的原因分析Giova22因無法提供免疫原性數(shù)據(jù)

曾影響甘精胰島素生物類似藥上市2009年8月，Basalin在哥倫比亞上市申請被退回，其原因是無法提供免疫原性數(shù)據(jù)InstitutoNacionaldeVigilanciadeMedicamentosyAlimentos:Salaespecializadademedicamentosyproductosbiolo′gicosdelacomisio′nrevisora,ActaNo.31.MinisteriodelaProteccio′nSocial,Bogata,Repu′blicadeColombia.2009因無法提供免疫原性數(shù)據(jù)

曾影響甘精胰島素生物類似藥上市20023生物類似藥上市后還需加強藥物警戒GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431FDA.GuidanceforIndustry:ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct.2015穩(wěn)健的上市后安全監(jiān)測是確保生物產(chǎn)品（包括生物仿制治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)品）的安全性和有效性的重要組成部分需考慮上市后的安全性檢測特定產(chǎn)品的安全性和有效性問題咨詢美國FDA確保滿足具體的標準FDA隨用藥患者數(shù)量增加及患者特征的擴充，生物制品安全性的認知發(fā)生改變需進行嚴密的藥物警戒監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)生物類似藥與參照藥間潛在的安全性差異生物類似藥上市后還需加強藥物警戒GiovanniPolim24藥物警戒可及早發(fā)現(xiàn)藥物不良反應生物類似藥須有完善的上市后安全監(jiān)測計劃，為臨床試驗提供必要補充SchellekensH.NephrolDialTransplant2005,20(Suppl6):vi3-vi9；SchellekensH,etal.JImmunotoxicol2006,3(3):123-130Eprex?：α-重組人腎紅細胞生成素；PRCA：純紅細胞再生障礙性貧血20世紀90年代末，在美國以外地區(qū)使用抗貧血藥Eprex?后發(fā)生純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）的患者人數(shù)顯著增加2002-2003年使用Eprex?發(fā)生PRCA的患者人數(shù)美國以外美國美國以外地區(qū)，生產(chǎn)工藝調(diào)整以“促紅素PRCA事件”為例，如進行藥物警戒則可及早發(fā)現(xiàn)不良反應藥物警戒可及早發(fā)現(xiàn)藥物不良反應生物類似藥須有完善的上市后安全25生物相似性結構與功能研究動物毒性研究、PK/PD研究、免疫原性研究人PK、PD對比研究免疫原性對比研究安全及有效性對比研究藥物警戒通過通過通過通過通過通過生物相似性結構與功能研究動物毒性研究、PK/PD研究、免疫原26胰島素生物類似藥在亞洲的使用現(xiàn)狀亞洲糖尿病聯(lián)合評估（JADE）顯示，23.9%的患者接受原研胰島素治療，6.9%的患者接受胰島素生物類似藥治療。使用胰島素生物類似藥的患者主要來自印度、菲律賓、中國和越南使用胰島素生物類似藥患者的HbA1c較原研藥組高0.4%，胰島素劑量也偏高2015ADA1023-PUtilizationofBiosimilarInsulininAsianPatientswithDiabetes-TheJointAsiaDiabetesEvaluation(JADE)ProgramP=0.01胰島素劑量（IU/kg·d）使用原研胰島素與胰島素生物類似藥的劑量比較JADE項目中使用胰島素生物類似藥的患者在不同國家的分布胰島素生物類似藥在亞洲的使用現(xiàn)狀亞洲糖尿病聯(lián)合評估（JADE27綜合篇進階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途可互換性生物相似性綜合篇進階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途可互換性生物相似28生物類似藥的自動替換性存在爭議化學仿制藥：與原研藥結構相同，結構簡單，歐美監(jiān)管機構允許藥劑師自主替換，無需通知開處方的醫(yī)生生物類似藥：不同機構對此考慮不同DowlatHA,etal.DiabetesObesity&Metabolism,2016,18(8):737-746GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431EMA不支持生物類似藥的自動替換FDA對生物類似藥的可互換性提出明確要求FDA認為生物制品可替代參照藥生物類似藥的自動替換性存在爭議化學仿制藥：與原研藥結構相同，29FDA最新發(fā)布

《證明生物類似藥與參照藥具有可互換性的考慮》FDA.ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry.2017與參照藥具生物相似性在任何適用的患者中可預期產(chǎn)生與參照藥相同的臨床結果對于單個患者需多次使用生物產(chǎn)品，在和參照藥交替或轉(zhuǎn)換使用時，安全性和療效降低的風險應不大于使用參照藥且無交替或轉(zhuǎn)換的情況滿足以上3點，F(xiàn)DA將確定該生物產(chǎn)品與參照藥是可互換的FDA最新發(fā)布

《證明生物類似藥與參照藥具有可互換性的考慮》30證明生物類似藥可互換性的要點01研究終點04適應征外推05給藥途徑02研究設計03研究人群生物類似藥可互換性的證明需建立在臨床循證證據(jù)逐步積累的基礎上，且基于生物類似藥的特征，應進行逐案審核FDA鼓勵申辦方早日與其討論產(chǎn)品開發(fā)計劃FDA.ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry.2017證明生物類似藥可互換性的要點證明生物類似藥可互換性的要點01研究終點04適應征外推05給31生物類似藥可互換性的證明——研究終點對于胰島素類產(chǎn)品而言，HbA1c用于檢測潛在的臨床相關性差異通常不夠敏感DowlatHA,etal.DiabetesObesity&Metabolism,2016,18(8):737-746FDA.ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry.2017FDA產(chǎn)品開發(fā)早期即可對PK/PD檢測方法進行開發(fā)和驗證生物學相關的PD檢測方法，應盡量快捷敏感除了考察PK/PD外，如有免疫原性和安全性方面的考察數(shù)據(jù)更好主要終點：藥物交替使用后對PK/PD的影響免疫原性評估次要終點：HbA1c胰島素劑量低血糖發(fā)生率體重變化生物類似藥可互換性的證明——研究終點對于胰島素類產(chǎn)品而言，H32生物類似藥可互換性的證明——轉(zhuǎn)換研究FDA.ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry.2017導入期A：參照藥；B：擬可互換品轉(zhuǎn)換組（ABAB）非轉(zhuǎn)換組（A）隨機化階段轉(zhuǎn)換研究設計圖（A）樣本大小基于PK結論進行考慮，受試者間AUCtau或Cmax的變異是主要考慮因素轉(zhuǎn)換次數(shù)/時間導入期時間充足轉(zhuǎn)換組每個產(chǎn)品至少單獨暴露兩次（即至少3次轉(zhuǎn)換）最后一次轉(zhuǎn)換至少三個或以上半衰期PK采樣最后一次轉(zhuǎn)換后，停用參照藥至少3個半衰期后進行采樣研究分析主要終點：PK數(shù)據(jù)次要終點：安全性、免疫原性、有效性轉(zhuǎn)換研究設計與分析的注意事項生物類似藥可互換性的證明——轉(zhuǎn)換研究FDA.Conside33生物類似藥可互換性的證明——綜合研究若想用一個試驗來同時證明相似性和可互換性，可采用綜合的兩個階段研究設計FDA.ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry.2017第一階段A：參照藥；B：擬可互換品第二階段參照藥組（A）擬可互換品組（B）ABB主要終點綜合研究設計圖生物類似藥可互換性的證明——綜合研究若想用一個試驗來同時證明34生物類似藥可互換性的證明——研究人群DowlatHA,etal.DiabetesObesity&Metabolism,2016,18(8):737-746FDA.ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry.2017FDA參與轉(zhuǎn)換研究的人群應足夠敏感，以檢測出轉(zhuǎn)換后PK/PD、常見不良事件和免疫原性的差異FDA推薦申辦方在可互換性試驗中使用病人進行試驗，在使用健康人群試驗時需權衡優(yōu)缺點，對于特定方案可以在試驗進行之前和FDA進行討論證明生物類似藥可互換性的研究，在轉(zhuǎn)換風險較高的患者中進行較為理想，如1型糖尿病或使用胰島素治療的2型糖尿病患者生物類似藥可互換性的證明——研究人群DowlatHA,35生物類似藥可互換性的證明——其他要點FDA對證明生物類似藥可互換性的研究條件及給藥途徑也作了相應的要求FDA.ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry.2017研究條件申辦方應盡量采用有助于支持適應癥外推的條件下進行試驗給藥途徑如原研藥具有多個給藥途徑，應采用最敏感的給藥途徑進行試驗，以評估給藥途徑可能引起的免疫原性生物類似藥可互換性的證明——其他要點FDA對證明生物類似藥可36綜合篇進階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途命名原則注射裝置可互換性生物相似性綜合篇進階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途命名原則可互換性37FDA最新發(fā)布《生物制劑的非專利名稱》FDA.NonproprietaryNamingofBiologicalProducts-GuidanceforIndustry2017舉例：共享核心名稱replicamab的產(chǎn)品專利名稱：replicamab-cznm；replicamab-hjxf以“核心名稱+四個小寫字母后綴”的形式命名原研生物制劑、相關生物制劑、生物類似藥的非專利名稱FDA可在不良事件自發(fā)報告、藥物警戒結算及索賠記錄中作為確定具體產(chǎn)品的關鍵要素，保障患者用藥安全FDA最新發(fā)布《生物制劑的非專利名稱》FDA.Nonpro38FDA對隨機后綴命名規(guī)則的建議FDA建議的隨機后綴命名規(guī)則FDA.NonproprietaryNamingofBiologicalProducts-GuidanceforIndustry2017后綴應滿足以下條件：唯一的不帶含義的四個小寫字母中需至少有三個不同非專利的以連字符連在核心名稱后面沒有限制其使用的法律阻礙后綴不應該是：虛假或具誤導性，如對療效和安全性作出虛假陳述除連接后綴和核心名稱的連字符外，還包含數(shù)字和其它符號包含或暗示任何成分名稱或核心名稱與已上市的產(chǎn)品名稱相似，或容易被誤認為是已上市產(chǎn)品的名稱暗示或類似許可證持有人姓名與其它FDA制定的非專利名后綴十分相似的名稱FDA對隨機后綴命名規(guī)則的建議FDA建議的隨機后綴命名規(guī)則F39FDA對生物類似藥注射裝置的考慮注射裝置的制造商須對其安全性負責，有義務對注射裝置相關的所有投訴或不良事件進行跟蹤、記錄和調(diào)查KramerI,SauerT:BrJDiabetesVascDis2010;10:163–171;HeinemannL,etal.DiabetesTechnolTher2017,19(2):79-84GuidanceforIndustryandFDAStaff:TechnicalConsiderationsforPen,Jet,andRelatedInjectorsIntendedforUsewithDrugsandBiologicalProducts.2013申請上市的生物類似藥，若儲存于注射裝置中，將被視為是一個整體產(chǎn)品，但在一定情況下，注射裝置可能需要單獨申請FDA產(chǎn)品標簽劑量刻度及清晰度儲存劑量準確性處理生物類似藥注射裝置的嚴格要求FDA對生物類似藥注射裝置的考慮注射裝置的制造商須對其安全性40生物類似藥胰島素筆變異系數(shù)大、注射壓力高目標劑量在5IU時，甘精仿制藥胰島素筆較原研甘精胰島素筆的變異系數(shù)有更大趨勢在不同注射速度時，甘精仿制藥胰島素筆的穩(wěn)定注射壓力顯著高于原研甘精胰島素筆FriedrichsA,etal.JDiabetesSciTechnol2013,7(5):1346-1353不同胰島素筆變異系數(shù)變異系數(shù)（%）注：CS、SS為原研胰島素筆，GL為甘精仿制藥胰島素筆平均穩(wěn)定注射壓力（N）不同注射速度的穩(wěn)定注射壓力6U/s10U/s*表示與CS(6U/s)之間的差異，p<0.05；?表示與SS(6U/s)之間的差異，p<0.05；?表示與CS(10U/s)之間的差異，

p<0.05；§表示與SS(10U/s)之間的差異，p<0.05生物類似藥胰島素筆變異系數(shù)大、注射壓力高目標劑量在5IU時41132生物類似藥亟需規(guī)范監(jiān)管法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物類似藥法規(guī)影響深遠132生物類似藥亟需規(guī)范監(jiān)管法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物類42生產(chǎn)企業(yè)：需確保生物類似藥的相似性及安全性SFDA.仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案（征求意見稿）CDE.生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則

（試行）2015RichardO.Dolinar,etal.JDiabetesSciTechnol.2014,8(1):179–185HeinemannL,etal.DiabetesTechnolTher2017,19(2):79-84藥品生產(chǎn)企業(yè)是開展生物類似藥質(zhì)量一致性評價的主體高表達細胞株和細胞發(fā)酵工藝的開發(fā)蛋白純化工藝、過程控制建立可靠的質(zhì)量標準對產(chǎn)品或注射裝置的投訴或不良事件進行跟蹤、記錄及調(diào)查全面開展與被仿制藥的對比研究解決影響內(nèi)在質(zhì)量的關鍵問題實現(xiàn)與被仿制藥在內(nèi)在物質(zhì)和臨床療效方面的一致技術開發(fā)質(zhì)量把關安全跟蹤生產(chǎn)企業(yè)：需確保生物類似藥的相似性及安全性SFDA.仿制藥43臨床醫(yī)生：需合理使用生物類似藥DowlatHA,etal.DiabetesObesMetab.2016,18(8)737-46HeinemannL,HomePD,HompeschM,DiabetesObesMetab.2015,17(10)911-8生物類似藥應僅在明確說明風險和獲益，并征得患者同意的情況下使用1英國糖尿病協(xié)會建議在沒有較好臨床原因的情況下不要改用生物類似藥1在未證明可互換性前，需根據(jù)臨床判斷及臨床經(jīng)驗來決定是否使用1如在急診、住院或旅行時需改用生物類似藥，應注意降低胰島素劑量，并頻繁監(jiān)測血糖以實現(xiàn)血糖達標且不增加低血糖風險1轉(zhuǎn)換治療時，應考慮使用的注射裝置對患者依從性及療效的影響1,2臨床醫(yī)生：需合理使用生物類似藥DowlatHA,eta44患者：生物類似藥法規(guī)的不斷完善為其提供醫(yī)療保障法規(guī)的不斷完善及對生物類似藥安全性要求的提高，在保證療效及降低藥費的同時，更為患者獲得安全可靠的醫(yī)療提供了保障DowlatHA,etal.DiabetesObesMetab.2016Aug;18(8)737-46HeinemannL,HomePD,HompeschM,DiabetesObesMetab.2015;17(10)911-8質(zhì)量、療效及可信度是患者考慮生物類似藥的重要因素患者應在與保健專業(yè)人員協(xié)商后決定是否使用生物類似藥治療，并記錄與換用新產(chǎn)品相關的不良反應患者：生物類似藥法規(guī)的不斷完善為其提供醫(yī)療保障法規(guī)的不斷完善45總結鑒于生物制劑的復雜性，全球?qū)ι镱愃扑幍谋O(jiān)管不斷加強，F(xiàn)DA對其生物相似性提出階梯化要求，為生物類似藥的發(fā)展提供指引生物類似藥可互換性的證明需建立在臨床循證證據(jù)逐步積累的基礎上，F(xiàn)DA從研究終點、研究設計、研究人群、適應癥外推以及給藥途徑等方面提出證明可互換性的具體要求生物類似藥法規(guī)影響深遠。臨床醫(yī)生應謹慎對待生物類似藥，沒有較好臨床原因或未證明可互換性之前避免換用；患者應與醫(yī)護人員協(xié)商后決定是否使用，并記錄相關不良反應總結鑒于生物制劑的復雜性，全球?qū)ι镱愃扑幍谋O(jiān)管不斷加強，F(xiàn)46ThanksThanks47132生物類似藥亟需規(guī)范監(jiān)管法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物類似藥法規(guī)影響深遠132生物類似藥亟需規(guī)范監(jiān)管法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物類48胰島素生物類似藥轉(zhuǎn)為原研胰島素血糖控制更佳、

劑量更低3例使用重組甘精胰島素聯(lián)合餐時胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者，將重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素并根據(jù)血糖控制情況調(diào)整胰島素劑量后，空腹血糖控制更佳、胰島素劑量明顯減少轉(zhuǎn)換治療前后基礎胰島素劑量基礎胰島素劑量（IU）*病例一：轉(zhuǎn)換前4天vs.轉(zhuǎn)換后4天；#病例二：轉(zhuǎn)換前6天vs.轉(zhuǎn)換后4天?病例三：轉(zhuǎn)換前3天vs.轉(zhuǎn)換后6天平均空腹血糖（mmol/L）轉(zhuǎn)換治療前后平均空腹血糖*#?張霞,等.重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素實現(xiàn)血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析.藥品評價2017,14(5):21-26胰島素生物類似藥轉(zhuǎn)為原研胰島素血糖控制更佳、

劑量更低3例49胰島素生物類似藥轉(zhuǎn)為原研胰島素血糖控制更平穩(wěn)重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素后，3例T2DM患者的血糖波動更小，血糖控制更平穩(wěn)張霞,等.重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素實現(xiàn)血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析.藥品評價2017,14(5):21-26病例一病例二重組甘精胰島素與原研甘精胰島素轉(zhuǎn)換治療前后5點/7點血糖譜比較病例三胰島素生物類似藥轉(zhuǎn)為原研胰島素血糖控制更平穩(wěn)重組甘精胰島素等50臨床療效存在差異的原因探討重組甘精胰島素與原研甘精胰島素臨床療效差異的可能原因加強飲食運動教育規(guī)范胰島素注射技術蛋白結構生產(chǎn)工藝免疫原性注射裝置可控因素不可控因素藥物本身的差異行為規(guī)范的影響張霞,等.重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素實現(xiàn)血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析.藥品評價2017,14(5):21-26臨床療效存在差異的原因探討重組甘精胰島素與原研甘精胰島素臨床51此類現(xiàn)象的產(chǎn)生，是必然還是偶然？

生物類似藥與原研藥存在差異的根本原因在于？

此類現(xiàn)象的產(chǎn)生，是必然還是偶然？

生物類似藥與原研藥存在差異52化學仿制藥vs.生物類似藥FDA.WhatareGenericDrugs?AccessedJuly7,2014.(/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMedicineSafely/UnderstandingGenericDrugs/ucm144456.htm)CDE.生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）2015定義對小分子藥物而言與參照藥（一般指原研品）結構完全相同，并具備相同劑型、安全性、強度、給藥途徑、質(zhì)量、療效和適應癥的替代品化學仿制藥1對分子量大、結構復雜的生物制劑而言在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準上市的參照藥具有相似性的治療性生物制品生物類似藥2化學仿制藥vs.生物類似藥FDA.WhatareG53生物制劑仿制難度高，難以和原研藥完全一致RichardO.Dolinar,etal.JDiabetesSciTechnol.2014,8(1):179–185生物制劑分子大且結構復雜生產(chǎn)工藝復雜異構性，且難以塑造化學制劑分子小，化學結構標準標準的生產(chǎn)工藝統(tǒng)一、可預測的結果，容易塑造生物類似藥成分可能不同生物活性可能不同吸收性能有所不同純度差異可能影響免疫原性需要進行藥效學研究建立生物相似性化學仿制藥相同的化學結構相同的生物活性生物利用度會因配方而變化申請批準的藥代動力學研究充分生物制劑仿制難度較高且與原研藥在成分、活性及免疫原性等方面存在較大差異生物制劑仿制難度高，難以和原研藥完全一致RichardO.54生物類似藥的上市需滿足更高標準多種胰島素生物類似藥在相應的生物類似藥法規(guī)頒布之前已投入市場GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431OwensDR,etal.DiabetesTechnolTher2012,14(11):989-896國家胰島素生物類似藥胰島素生物類似藥上市時間生物類似藥法規(guī)頒布時間中國Basalin20052015墨西哥Bonglixan20082011印度Basalog20092011印度Glaritus20092011巴基斯坦Basalin2009？生物類似藥若想在歐盟、美國等高度規(guī)范的市場獲批上市，則必須滿足在生產(chǎn)工藝、PK/PD、療效、安全性等方面的更高標準生物類似藥的上市需滿足更高標準多種胰島素生物類似藥在相應的生55132生物類似藥亟需規(guī)范監(jiān)管法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物類似藥法規(guī)影響深遠132生物類似藥亟需規(guī)范監(jiān)管法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物類56全球生物類似藥法規(guī)的覆蓋越來越全面出于質(zhì)量、療效及安全性等多方面的考慮，眾多國家陸續(xù)頒布生物類似藥或?qū)ｉT針對胰島素生物類似藥的相關法規(guī)HeinemannL,etal.DiabetesTechnolTher.2015,17(7):510-526全球生物類似藥法規(guī)的覆蓋越來越全面出于質(zhì)量、療效及安全性等多57全球?qū)ι镱愃扑幍谋O(jiān)管不斷加強WHO.GUIDELINESONEVALUATIONOFSIMILARBIOTHERAPEUTICPRODUCTS(SBPs)2009；EMA.Guidelineonnon-clinicalandclinicaldevelopmentofsimilarbiologicalmedicinalproductscontainingrecombinanthumaninsulinandinsulinanalogues2014；FDA.GuidanceforIndustry:ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct；FDA.GuidanceforIndustry:QualityConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProteinProduct；CDE.生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則

（試行）2015；FDA.NonproprietaryNamingofBiologicalProducts-GuidanceforIndustry2017；FDA.ConsiderationsinDemonstratingInterchangeabilityWithaReferenceProductGuidanceforIndustry.2017FDA2014年7月發(fā)布《證明與參照藥具有生物相似性的科學考慮》、《證明與參照藥具有生物相似性的質(zhì)量考慮》2017年1月發(fā)布《生物制劑的非專利名稱》、《生物類似藥可互換性草案指南》EMA2005年出臺《生物仿制藥指導原則》2014年4月發(fā)布《關于包括重組人胰島素和胰島素類似物在內(nèi)的生物類似醫(yī)藥產(chǎn)品的臨床與非臨床發(fā)展指南》CDE2015年2月發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》WHO2009年發(fā)布《生物類似藥審評指南》全球?qū)ι镱愃扑幍谋O(jiān)管不斷加強WHO.GUIDELINES58綜合篇進階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物相似性綜合篇進階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物相似性59生物類似藥開發(fā)嚴格的階梯式要求FDA、WHO、EMA以及CFDA等權威機構對生物類似藥的申請、審核均提出一系列階梯化要求FDA.GuidanceforIndustry:ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct.2015Lavalle-GonzálezFJ,etal.PostgradMed2014,126(6):81-92；CDE.生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則

（試行）2015生物類似藥開發(fā)的階梯式要求動物研究臨床研究上市后安全監(jiān)測結構與功能研究動物毒性研究、PK/PD研究、免疫原性研究人PK、PD對比研究免疫原性對比研究安全及有效性對比研究藥物警戒生物類似藥開發(fā)嚴格的階梯式要求FDA、WHO、EMA以及CF60案例：Marvel胰島素生物類似藥的上市申請

歷經(jīng)波折仍失敗GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431;HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011May1;5(3):741-754;WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanLongMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/000846;WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanRapidMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/845；RefusalofthemarketingauthorisationforSolumarv(insulinhuman),EMA/765377/20152007200820092010201120122015提交上市申請：Marvel速效胰島素Marvel長效胰島素Marvel30/70預混胰島素Marvel在第120天撤回上市申請：Marvel速效胰島素Marvel長效胰島素Marvel30/70預混胰島素Marvel提交、撤回上市申請：IsomarvSolumarvCombimarvMarvel上市申請遭CHMP否決：Solumarv提交申請的檔案三種產(chǎn)品在24名健康志愿者中的PD單劑量、隨機、交叉鉗夾研究不清楚同一受試者是否參與所有研究PK數(shù)據(jù)來自PD數(shù)據(jù)526例T1DM或T2DM患者的研究6個月雙盲、對比研究以比較三種產(chǎn)品與參照藥6個月開放延長研究（不在檔案中）主要終點：24周時的HbA1c水平擔憂試驗未設盲未抑制內(nèi)源性胰島素無評估鉗夾技術成功的標準無血糖維持情況的相關數(shù)據(jù)擔憂未提供詳細生產(chǎn)過程無法證明用于臨床研究的Solumarv可代表計劃上市的批次案例：Marvel胰島素生物類似藥的上市申請

歷經(jīng)波折仍失敗61Marvel胰島素生物類似藥vs.參照藥GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011May1;5(3):741-754生物類似藥參照藥Marvel速效胰島素Marvel長效胰島素Marvel30/70預混胰島素原研重組常規(guī)人胰島素原研重組中效人胰島素原研重組預混人胰島素Marvel胰島素生物類似藥vs.參照藥Giovanni62被拒原因一：未提供詳細生產(chǎn)工藝人類藥用產(chǎn)品委員會（CHMP）：Marvel公司提交的申請未詳細記錄用于確保產(chǎn)品質(zhì)量的驗證程序（如發(fā)酵、純化、化合物的雜質(zhì)或穩(wěn)定性的測定）GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011May1;5(3):741-754FDA.GuidanceforIndustry:ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct.2015當改變市場上出售的蛋白質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝時，必須通過適當?shù)姆治鰷y試、功能測定和/或動物/臨床研究來評估變化的影響，以證明對安全性或有效性相關的產(chǎn)品特性、劑量、質(zhì)量、純度或效力無不利影響FDAMarvel長效胰島素：未適當描述用于形成低精蛋白鋅晶體的精蛋白特征且未詳細記錄其制造、結晶過程Marvel預混胰島素：未有處方研究表明其30:70混合物的穩(wěn)定性被拒原因一：未提供詳細生產(chǎn)工藝人類藥用產(chǎn)品委員會（CHMP）63被拒原因二：PK/PD數(shù)據(jù)存在缺陷GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011May1;5(3):741-754FDA.GuidanceforIndustry:ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct.2015EMA：PK/PD研究人群可選用正常體重的健康志愿者或1型糖尿病患者。由于健康志愿者具有存在內(nèi)源性胰島素的特點，可考慮抑制內(nèi)源性胰島素或校正測得的血清胰島素濃度以評估內(nèi)源性胰島素FDA：在評估兩種產(chǎn)品的相似性時，PK、PD參數(shù)通常比臨床療效的終點更敏感，除另有規(guī)定外，必須進行PK和PD對比性研究EMA/FDA

PD研究PK研究PD數(shù)據(jù)存在不一致、信息缺失及統(tǒng)計誤差等問題PD研究選擇24名健康男性志愿者進行，靜脈低劑量胰島素輸注時未抑制內(nèi)源性胰島素分泌PK數(shù)據(jù)來自PD研究，未進行獨立的PK對比研究被拒原因二：PK/PD數(shù)據(jù)存在缺陷GiovanniPoli64PK/PD數(shù)據(jù)未顯示生物等效性HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011May1;5(3):741-754；Kuhlmann,Marre.BrJDiabetes&VasDis2010;10:90–97EMA.Guidelineonnon-clinicalandclinicaldevelopmentofsimilarbiologicalmedicinalproductscontainingrecombinanthumaninsulinandinsulinanalogues2015FDA：生物類似藥與參照藥在PD方面具有類似劑量-反應曲線，及相似PK曲線和臨床免疫原性曲線，則可說明兩種產(chǎn)品無臨床差異EMA：PK主要終點指標，90%CI在80%～125%的等效范圍是可接受的FDA/EMAPKPD胰島素（μU/mL）葡萄糖輸注率（mg/kg/min）時間（h）時間（h）相比于參照藥，Marvel速效胰島素未顯示生物等效性，其葡萄糖輸注速率與PD的總AUC在80-125%之間，但第1h的AUC超出45%PK/PD數(shù)據(jù)未顯示生物等效性HeinemannL,et65被拒原因三：有效性數(shù)據(jù)不支持生物相似性納入526例T1DM或T2DM患者進行6個月雙盲、對比研究，以比較Marvel三種胰島素產(chǎn)品與參照藥的療效WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanLongMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/000846

WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanRapidMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/845符合方案的數(shù)據(jù)比例比例（%）中途退出研究的患者比例比例（%）與參照藥的差異可歸因于患者的需求、不依從及藥物不良反應，但所有原因均可能與其耐受性更差相關被拒原因三：有效性數(shù)據(jù)不支持生物相似性納入526例T1DM或66被拒原因四：安全性數(shù)據(jù)缺乏且不支持生物相似性主要安全性數(shù)據(jù)來源于有效性試驗前6個月的雙盲階段WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanLongMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/000846

WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanRapidMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/845產(chǎn)生胰島素IgG抗體不良事件參照藥組試驗組參照藥組試驗組比例（%）T1DM患者的使用安全性產(chǎn)生胰島素IgG抗體不良事件參照藥組試驗組參照藥組試驗組比例（%）T2DM患者的使用安全性非臨床研究以及PK/PD研究結果不確定時，需進行安全、有效性對比研究FDA被拒原因四：安全性數(shù)據(jù)缺乏且不支持生物相似性主要安全性數(shù)據(jù)來67被拒原因五：免疫原性評估不足GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011May1;5(3):741-754FDA.GuidanceforIndustry:ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct.2015CHMP指出，Marvel公司三種胰島素產(chǎn)品針對免疫原性的評估不充足免疫應答性質(zhì)？臨床療效？不良反應？研究人群？至少通過1項臨床研究來比較生物類似藥與參照藥的免疫原性，并基于參照藥，考慮免疫反應的嚴重程度和發(fā)生率FDA被拒原因五：免疫原性評估不足GiovanniPolimen68Marvel胰島素生物類似藥上市申請被拒的原因分析GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431;HeinemannL,etal.JDiabetesSciTechnol.2011,5(3):741-754;Kuhlmann,Marre.BrJDiabetes&VasDis2010;10:90–97;WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanLongMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/000846;WITHDRAWALASSESSMENTREPORTFORInsulinHumanRapidMarvel,ProcedureNo.EMEA/H/C/845Marvel長效胰島素：精蛋白特征、制造、結晶過程？Marvel預混胰島素：穩(wěn)定性？PD數(shù)據(jù)：不一致、信息缺失及統(tǒng)計誤差PK：未進行獨立PK對比研究PK/PD：未顯示生物等效性符合方案的數(shù)據(jù)比例低中途退出研究的患者比例高免疫應答性質(zhì)？臨床療效？不良反應？研究人群？數(shù)據(jù)來源于有效性試驗前6個月的雙盲階段T1DM患者不良事件及胰島素IgG抗體比例高原因分析生產(chǎn)工藝免疫原性PK/PD有效性安全性有效性數(shù)據(jù)不支持生物相似性PK/PD數(shù)據(jù)存在缺陷未提供詳細生產(chǎn)工藝免疫原性評估不足安全性數(shù)據(jù)缺乏且不支持生物相似性Marvel胰島素生物類似藥上市申請被拒的原因分析Giova69因無法提供免疫原性數(shù)據(jù)

曾影響甘精胰島素生物類似藥上市2009年8月，Basalin在哥倫比亞上市申請被退回，其原因是無法提供免疫原性數(shù)據(jù)InstitutoNacionaldeVigilanciadeMedicamentosyAlimentos:Salaespecializadademedicamentosyproductosbiolo′gicosdelacomisio′nrevisora,ActaNo.31.MinisteriodelaProteccio′nSocial,Bogata,Repu′blicadeColombia.2009因無法提供免疫原性數(shù)據(jù)

曾影響甘精胰島素生物類似藥上市20070生物類似藥上市后還需加強藥物警戒GiovanniPolimeni,etal.ActaDiabetol.2015,52:423–431FDA.GuidanceforIndustry:ScientificConsiderationsinDemonstratingBiosimilaritytoaReferenceProduct.2015穩(wěn)健的上市后安全監(jiān)測是確保生物產(chǎn)品（包括生物仿制治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)品）的安全性和有效性的重要組成部分需考慮上市后的安全性檢測特定產(chǎn)品的安全性和有效性問題咨詢美國FDA確保滿足具體的標準FDA隨用藥患者數(shù)量增加及患者特征的擴充，生物制品安全性的認知發(fā)生改變需進行嚴密的藥物警戒監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)生物類似藥與參照藥間潛在的安全性差異生物類似藥上市后還需加強藥物警戒GiovanniPolim71藥物警戒可及早發(fā)現(xiàn)藥物不良反應生物類似藥須有完善的上市后安全監(jiān)測計劃，為臨床試驗提供必要補充SchellekensH.NephrolDialTransplant2005,20(Suppl6):vi3-vi9；SchellekensH,etal.JImmunotoxicol2006,3(3):123-130Eprex?：α-重組人腎紅細胞生成素；PRCA：純紅細胞再生障礙性貧血20世紀90年代末，在美國以外地區(qū)使用抗貧血藥Eprex?后發(fā)生純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）的患者人數(shù)顯著增加2002-2003年使用Eprex?發(fā)生PRCA的患者人數(shù)美國以外美國美國以外地區(qū)，生產(chǎn)工藝調(diào)整以“促紅素PRCA事件”為例，如進行藥物警戒則可及早發(fā)現(xiàn)不良反應藥物警戒可及早發(fā)現(xiàn)藥物不良反應生物類似藥須有完善的上市后安全72生物相似性結構與功能研究動物毒性研究、PK/PD研究、免疫原性研究人PK、PD對比研究免疫原性對比研究安全及有效性對比研究藥物警戒通過通過通過通過通過通過生物相似性結構與功能研究動物毒性研究、PK/PD研究、免疫原73胰島素生物類似藥在亞洲的使用現(xiàn)狀亞洲糖尿病聯(lián)合評估（JADE）顯示，23.9%的患者接受原研胰島素治療，6.9%的患者接受胰島素生物類似藥治療。使用胰島素生物類似藥的患者主要來自印度、菲律賓、中國和越南使用胰島素生物類似藥患者的HbA1c較原研藥組高0.4%，胰島素劑量也偏高2015ADA1023-PUtilizationofBiosimilarInsulininAsianPatientswithDiabetes-TheJointAsiaDiabetesEvaluation(JADE)ProgramP=0.01胰島素劑量（IU/kg·d）使用原研胰島素與胰島素生物類似藥的劑量比較JADE項目中使用胰島素生物類似藥的患者在不同國家的分布胰島素生物類似藥在亞洲的使用現(xiàn)狀亞洲糖尿病聯(lián)合評估（JADE74綜合篇進階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途可互換性生物相似性綜合篇進階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途可互換性生物相似75生物類似藥的自動替換性存在爭議化學仿制藥：與原研藥結構相同，結構簡單，歐美監(jiān)管機構允許藥劑師自主替換，無需通知開處方的醫(yī)生生物類似藥：不同機構對此考慮不同DowlatHA,etal.DiabetesObesity&Metabolism,2016,18(8):737-7