藥品不良反應(yīng)課件

藥物不良反應(yīng)

Adversedrugreaction藥物不良反應(yīng)

Adversedrugreaction1第一節(jié)概述(introduction)第一節(jié)概述2“海豹肢畸形”嬰兒“海豹肢畸形”嬰兒3一、基本概念1.藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction,

ADR)

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，排除用藥過量、用藥不當(dāng)所致的藥物反應(yīng)一、基本概念1.藥物不良反應(yīng)(adversedrugre42.藥物不良事件(adversedrugevent,ADE)

藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。2.藥物不良事件(adversedrugevent,A53.非預(yù)期不良反應(yīng)(unanticipatedadversereaction)

為藥物的一種不良反應(yīng)，其性質(zhì)和嚴(yán)重程度與藥品說明書或上市批文不一致，或根據(jù)藥物的特性無法預(yù)料的不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)課件6二、不良反應(yīng)的分類A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類B）據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類二、不良反應(yīng)的分類A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類7A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類A型藥物不良反應(yīng)（量變型異常）B型藥物不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類A型藥物不良反應(yīng)（量變型8A型不良反應(yīng)（量變型異常）

與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量的增加而加重。一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。

A型不良反應(yīng)（量變型異常）與藥物的劑量有直接關(guān)系9B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）

與藥物劑量無關(guān)，發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測，用一般的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。

B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）與藥物劑量無關(guān)，發(fā)生率10Table1CharacteristicofADRoftwotypesTypeA-typeB-typeSignificanceofsymbolaugmentedbizzareDosedependabilityrelatedunrelatedFrequencyofappearancecommonuncommonMortalitylowhighDiscoverperiodbeforegoingtothemarketaftergoingtothemarketPredictabilitypredictableunpredictableAlterationofdosescheduledecrementordiscontinuationdiscontinuationTable1CharacteristicofADR11B)據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類1.sidereaction

2.toxicreaction3.residualeffect4.idiosyncraticreaction5.allergicreaction6.withdrawlreaction7.specialtoxicity

B)據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類1.sidereaction121.副反應(yīng)（sidereaction）

藥物在治療劑量時(shí)與治療目的無關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)。2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）

藥物劑量過大或用藥時(shí)間過長對機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒（acutetoxicity），長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（chronictoxicity）。

1.副反應(yīng)（sidereaction）133.后遺效應(yīng)（residualeffect）

停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)。4.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）/特異反應(yīng)性（idiosyncrasy）

藥物引起的一類遺傳學(xué)性異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個(gè)體。3.后遺效應(yīng)（residualeffect）145.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）/過敏反應(yīng)（hypersensitivereaction）

機(jī)體因事先致敏而對某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應(yīng)。6.停藥反應(yīng)/撤藥反應(yīng)（withdrawlreaction）

指突然停藥后原有疾病加劇。5.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）/過敏反應(yīng)157.特殊毒性(specialtoxicity)

致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突變作用（mutagenesis）是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細(xì)胞的表達(dá)所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。7.特殊毒性(specialtoxicity)16C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類1.副反應(yīng)(sideeffect)2.不良事件(adverseevent)3.不良反應(yīng)(adversereaction)4.意外不良反應(yīng)(unexpectedadversereaction)5.信號(signal)C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類1.副反應(yīng)(sideeffec17第二節(jié)藥物不良反應(yīng)的原因（Reasons）第二節(jié)藥物不良反應(yīng)的原因18一、發(fā)生A型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素

藥物動(dòng)力學(xué)因素藥效學(xué)因素

患者的個(gè)體差異藥物因素一、發(fā)生A型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素19藥動(dòng)學(xué)因素－－吸收（absorption）

吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過程。大多數(shù)藥物口服后在小腸被吸收。非脂溶性藥物在小腸吸收不完全，個(gè)體差異大，如用藥不當(dāng)可引起A型不良反應(yīng)。藥動(dòng)學(xué)因素－－吸收（absorption）吸收20胍乙啶的劑量范圍是10mg~100mg/d，但吸收率可從3%～27%不等，較高的劑量給予吸收率較高的患者即可造成A型不良反應(yīng)。胍乙啶的劑量范圍是10mg~100mg/d，但吸21藥動(dòng)學(xué)因素－－分布（distribution）

藥物進(jìn)入血液即通過各種生理屏障向不同部位轉(zhuǎn)運(yùn)。器官血流量—心衰時(shí)lidocaine的消除速率下降與血漿蛋白結(jié)合—低蛋白血癥時(shí)phenytoinsodium的游離濃度增加與組織成分的結(jié)合—tetracyline與鈣新生骨的螯合，chloroquine與黑色素的結(jié)合藥動(dòng)學(xué)因素－－分布（distribution）22藥動(dòng)學(xué)因素－－代謝

（metabolism）1）氧化反應(yīng)的速率主要取決于基因遺傳，因此有很大的個(gè)體差異。

藥動(dòng)學(xué)因素－－代謝

（metabolism）1）氧232）酶誘導(dǎo)作用：有些藥物能誘導(dǎo)肝藥酶的氧化作用，使機(jī)體對另一些藥物的代謝加速。3）酶抑制作用：有些藥物能抑制肝藥酶的氧化作用，使機(jī)體對另一些藥物的代謝延緩。2）酶誘導(dǎo)作用：有些藥物能誘導(dǎo)肝藥酶的氧24

4）乙酰化是磺胺類、異煙肼、普魯卡因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙?；锌齑x型(extensivemetabolism,EM)和慢代謝型(poormetabolism,PM)兩種，主要由遺傳因子控制。4）乙酰化是磺胺類、異煙肼、普魯卡因胺和肼苯噠25藥動(dòng)學(xué)因素－－排泄

（excretion）腎臟是最重要的藥物排泄器官。嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，易產(chǎn)生A型藥物不良反應(yīng)。

尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素E的毒性較大，要特別注意。藥動(dòng)學(xué)因素－－排泄

（excretion）腎臟是最重要的藥物26經(jīng)同一機(jī)制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體而發(fā)生競爭性抑制probenecid與對氨水楊酸合用

經(jīng)同一機(jī)制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體而發(fā)生競爭性抑制27藥效學(xué)因素藥物作用靶器官的敏感性增高

疾病狀態(tài)合用藥物

藥效學(xué)因素28患者個(gè)體差異種族性別因素年齡因素生理狀態(tài)血型疾患患者個(gè)體差異種族29藥物因素立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異藥物相互作用

藥物因素立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異30表2合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率合用藥物數(shù)（種）不良反應(yīng)發(fā)生率（％）2-56-1011-1516-20>204.27.424.24045表2合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率合用藥物數(shù)（種）不良反應(yīng)31藥理作用長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細(xì)血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)，瘀斑，出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥

藥理作用32二、發(fā)生B型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素藥物異常性病人異常性二、發(fā)生B型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素藥物異常性33藥物異常性新的劑型藥物有效成份的分解產(chǎn)物

添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑藥物中的雜質(zhì)不恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑藥物異常性新的劑型34病人異常性遺傳異常少數(shù)病人的特異性遺傳素質(zhì)使機(jī)體產(chǎn)生異常藥物反應(yīng)。免疫異常絕大多數(shù)藥物過敏反應(yīng)為B型不良反應(yīng)。病人異常性遺傳異常35第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別（Identification）

第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別36一、識別要點(diǎn)1.藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時(shí)間上應(yīng)有合理的先后關(guān)系（時(shí)序性）2.符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性3.有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道

一、識別要點(diǎn)1.藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時(shí)間上應(yīng)有合理374.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng)

撤藥的過程即為去激發(fā)。減量則可看作是一種部分去激發(fā)。去激發(fā)后反應(yīng)強(qiáng)度減輕，有利于因果關(guān)系的判斷。

4.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng)385.再激發(fā)（rechallenge）反應(yīng)

再次給患者用藥，以觀察可疑的藥物不良反應(yīng)是否再現(xiàn)，從而驗(yàn)證藥物與藥物不良反應(yīng)間是否存在因果關(guān)系。

5.再激發(fā)（rechallenge）反應(yīng)396.病人用藥史

病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)7.應(yīng)用安慰劑

在應(yīng)用安慰劑后，反應(yīng)是否仍然發(fā)生

6.病人用藥史40二、不良反應(yīng)的可能度我國《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》將藥物與藥物不良反應(yīng)間的相關(guān)性分為5個(gè)等級：definiteprobablepossibledoutfulimpossible二、不良反應(yīng)的可能度我國《藥品不良41表3藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不可能合理的時(shí)間順序是是是是否已知的藥物反應(yīng)類型是是是否否去激發(fā)可以改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現(xiàn)是不明不明不明否反應(yīng)可用其他因素解釋否否難以判定難以判定是表3藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不42第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測（Monitoring）第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測43一、監(jiān)測的意義

藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物上市后研究的重要內(nèi)容，是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)的重要方法。一、監(jiān)測的意義藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物上市后研究的重44二、監(jiān)測報(bào)告系統(tǒng)

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心藥物不良反應(yīng)專家咨詢委員會省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心二、監(jiān)測報(bào)告系統(tǒng)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心45三、監(jiān)測方法自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測重點(diǎn)藥物監(jiān)測速報(bào)制度記錄聯(lián)結(jié)隊(duì)列研究病例對照研究

三、監(jiān)測方法自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)46自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)

(Spontaneousreportingsystem)由國家或地區(qū)設(shè)立專門的藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心，負(fù)責(zé)收集、整理、分析由醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)自發(fā)呈報(bào)的藥物不良反應(yīng)報(bào)告，并反饋相關(guān)信息。

優(yōu)點(diǎn)是簡單易行、監(jiān)測覆蓋面大，不足之處在于有漏報(bào)現(xiàn)象。監(jiān)測方法自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)

(Spontaneousrepo47重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測

（intensivehospitalmonitoring）

重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測系指定有條件的醫(yī)院，報(bào)告不良反應(yīng)和對藥品不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測研究。監(jiān)測方法重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測

（intensivehospitalmon48重點(diǎn)藥物監(jiān)測

（intensivemedicinesmonitoring）

重點(diǎn)藥物監(jiān)測主要是對一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)察，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。監(jiān)測方法重點(diǎn)藥物監(jiān)測

（intensivemedicinesmo49速報(bào)制度

（expeditedreporting）

許多國家要求制藥企業(yè)對其產(chǎn)品有關(guān)的藥物不良反應(yīng)作出“迅速報(bào)告”。

監(jiān)測方法速報(bào)制度

（expeditedreporting）50記錄聯(lián)結(jié)

（recordedlinkage）

通過一種獨(dú)特方式把分散在不同數(shù)據(jù)里的相關(guān)信息（如出生、婚姻、住院史等）聯(lián)結(jié)起來，以發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件的方法。監(jiān)測方法記錄聯(lián)結(jié)

（recordedlinkage）51隊(duì)列研究

（cohortstudy）將人群按是否使用某藥物分為暴露組與非暴露組，然后對兩組人群都同樣地追蹤隨訪一定時(shí)期，觀察在這一時(shí)期內(nèi)兩藥物不良事件的發(fā)生率，從而驗(yàn)證因果關(guān)系的假設(shè)。監(jiān)測方法隊(duì)列研究

（cohortstudy）將52病例對照研究

（case-controlstudy）

通過調(diào)查一組發(fā)生了某種藥物不良事件的人群（病例）和一組未發(fā)生該藥物不良事件的人群（對照），了解過去有無使用過（或暴露于）某一可疑藥物的歷史，然后比較兩組暴露于該藥物的百分比（暴露比），以驗(yàn)證該藥物與這種藥物不良事件間的因果關(guān)系。監(jiān)測方法病例對照研究

（case-controlstudy）53第五節(jié)藥物不良反應(yīng)的防治原則（Preventionandcure）

第五節(jié)藥物不良反應(yīng)的防治原則54A、Preventiveprincipleenhanceprecautionaryawarenessofthepatient；comprehendthecasehistory,drugallergyhistoryandmedicationhistoryofthepatient；masterdirection,dosage,indicationandcontraindication,performindividualizationaladministration；combinemedication;keepaclosewatchandadjustdoseschedulepromptly;personnelonmedicineshouldstrengthenlevelofexpertise,elevateprofessionalethicsA、Preventiveprincipleenhance55B、Therapeuticprinciple1.withdraworchangemedicine2.taketherapeuticregimenaccordingtothepatient’sconditionB、Therapeuticprinciple1.withd56decreasedrugabsorption（gastriclavage,emetic,catharsis,etc.)acceleratedrugexcretion（diureticagent,alterPHvalueofbodyfluid，hemodialysis,etc.)decreasedrugabsorption（gastr57applymedicationtosaveNaloxone－morphinism,protamine－h(huán)eparin,fragmentofdigibind－poisoningbydigoxin，atropine－toxicreactionofcarpiline

applymedicationtosave58

salvagehypersensitivityreactionofdrugsalvageallergicshock(adrenine,keeprespiratorytracteasyandsmooth,inhaleoxygen,etc.);salvagehypersensitivityofskinandmucosa(antiallergicdrugs,glucocorticoid,partlytherapyofskin,etc.)salvagehypersensitivityreac591.WhatisADR,ADE,unanticipatedadversereaction？2.HowabouttypesofADR?3.WhatisthedifferencebetweenA-typeandB-typeofADR?4.WhatcauseADR？5.HowtoidentifyADR？6.HowtomonitorADR？7.HowtopreventandcureADR？1.WhatisADR,ADE,unanticipa60藥物不良反應(yīng)

Adversedrugreaction藥物不良反應(yīng)

Adversedrugreaction61第一節(jié)概述(introduction)第一節(jié)概述62“海豹肢畸形”嬰兒“海豹肢畸形”嬰兒63一、基本概念1.藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction,

ADR)

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，排除用藥過量、用藥不當(dāng)所致的藥物反應(yīng)一、基本概念1.藥物不良反應(yīng)(adversedrugre642.藥物不良事件(adversedrugevent,ADE)

藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。2.藥物不良事件(adversedrugevent,A653.非預(yù)期不良反應(yīng)(unanticipatedadversereaction)

為藥物的一種不良反應(yīng)，其性質(zhì)和嚴(yán)重程度與藥品說明書或上市批文不一致，或根據(jù)藥物的特性無法預(yù)料的不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)課件66二、不良反應(yīng)的分類A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類B）據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類二、不良反應(yīng)的分類A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類67A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類A型藥物不良反應(yīng)（量變型異常）B型藥物不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類A型藥物不良反應(yīng)（量變型68A型不良反應(yīng)（量變型異常）

與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量的增加而加重。一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。

A型不良反應(yīng)（量變型異常）與藥物的劑量有直接關(guān)系69B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）

與藥物劑量無關(guān)，發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測，用一般的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。

B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）與藥物劑量無關(guān)，發(fā)生率70Table1CharacteristicofADRoftwotypesTypeA-typeB-typeSignificanceofsymbolaugmentedbizzareDosedependabilityrelatedunrelatedFrequencyofappearancecommonuncommonMortalitylowhighDiscoverperiodbeforegoingtothemarketaftergoingtothemarketPredictabilitypredictableunpredictableAlterationofdosescheduledecrementordiscontinuationdiscontinuationTable1CharacteristicofADR71B)據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類1.sidereaction

2.toxicreaction3.residualeffect4.idiosyncraticreaction5.allergicreaction6.withdrawlreaction7.specialtoxicity

B)據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類1.sidereaction721.副反應(yīng)（sidereaction）

藥物在治療劑量時(shí)與治療目的無關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)。2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）

藥物劑量過大或用藥時(shí)間過長對機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒（acutetoxicity），長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（chronictoxicity）。

1.副反應(yīng)（sidereaction）733.后遺效應(yīng)（residualeffect）

停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)。4.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）/特異反應(yīng)性（idiosyncrasy）

藥物引起的一類遺傳學(xué)性異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個(gè)體。3.后遺效應(yīng)（residualeffect）745.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）/過敏反應(yīng)（hypersensitivereaction）

機(jī)體因事先致敏而對某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應(yīng)。6.停藥反應(yīng)/撤藥反應(yīng)（withdrawlreaction）

指突然停藥后原有疾病加劇。5.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）/過敏反應(yīng)757.特殊毒性(specialtoxicity)

致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突變作用（mutagenesis）是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細(xì)胞的表達(dá)所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。7.特殊毒性(specialtoxicity)76C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類1.副反應(yīng)(sideeffect)2.不良事件(adverseevent)3.不良反應(yīng)(adversereaction)4.意外不良反應(yīng)(unexpectedadversereaction)5.信號(signal)C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類1.副反應(yīng)(sideeffec77第二節(jié)藥物不良反應(yīng)的原因（Reasons）第二節(jié)藥物不良反應(yīng)的原因78一、發(fā)生A型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素

藥物動(dòng)力學(xué)因素藥效學(xué)因素

患者的個(gè)體差異藥物因素一、發(fā)生A型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素79藥動(dòng)學(xué)因素－－吸收（absorption）

吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過程。大多數(shù)藥物口服后在小腸被吸收。非脂溶性藥物在小腸吸收不完全，個(gè)體差異大，如用藥不當(dāng)可引起A型不良反應(yīng)。藥動(dòng)學(xué)因素－－吸收（absorption）吸收80胍乙啶的劑量范圍是10mg~100mg/d，但吸收率可從3%～27%不等，較高的劑量給予吸收率較高的患者即可造成A型不良反應(yīng)。胍乙啶的劑量范圍是10mg~100mg/d，但吸81藥動(dòng)學(xué)因素－－分布（distribution）

藥物進(jìn)入血液即通過各種生理屏障向不同部位轉(zhuǎn)運(yùn)。器官血流量—心衰時(shí)lidocaine的消除速率下降與血漿蛋白結(jié)合—低蛋白血癥時(shí)phenytoinsodium的游離濃度增加與組織成分的結(jié)合—tetracyline與鈣新生骨的螯合，chloroquine與黑色素的結(jié)合藥動(dòng)學(xué)因素－－分布（distribution）82藥動(dòng)學(xué)因素－－代謝

（metabolism）1）氧化反應(yīng)的速率主要取決于基因遺傳，因此有很大的個(gè)體差異。

藥動(dòng)學(xué)因素－－代謝

（metabolism）1）氧832）酶誘導(dǎo)作用：有些藥物能誘導(dǎo)肝藥酶的氧化作用，使機(jī)體對另一些藥物的代謝加速。3）酶抑制作用：有些藥物能抑制肝藥酶的氧化作用，使機(jī)體對另一些藥物的代謝延緩。2）酶誘導(dǎo)作用：有些藥物能誘導(dǎo)肝藥酶的氧84

4）乙?；腔前奉?、異煙肼、普魯卡因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙?；锌齑x型(extensivemetabolism,EM)和慢代謝型(poormetabolism,PM)兩種，主要由遺傳因子控制。4）乙?；腔前奉?、異煙肼、普魯卡因胺和肼苯噠85藥動(dòng)學(xué)因素－－排泄

（excretion）腎臟是最重要的藥物排泄器官。嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，易產(chǎn)生A型藥物不良反應(yīng)。

尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素E的毒性較大，要特別注意。藥動(dòng)學(xué)因素－－排泄

（excretion）腎臟是最重要的藥物86經(jīng)同一機(jī)制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體而發(fā)生競爭性抑制probenecid與對氨水楊酸合用

經(jīng)同一機(jī)制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體而發(fā)生競爭性抑制87藥效學(xué)因素藥物作用靶器官的敏感性增高

疾病狀態(tài)合用藥物

藥效學(xué)因素88患者個(gè)體差異種族性別因素年齡因素生理狀態(tài)血型疾患患者個(gè)體差異種族89藥物因素立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異藥物相互作用

藥物因素立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異90表2合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率合用藥物數(shù)（種）不良反應(yīng)發(fā)生率（％）2-56-1011-1516-20>204.27.424.24045表2合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率合用藥物數(shù)（種）不良反應(yīng)91藥理作用長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細(xì)血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)，瘀斑，出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥

藥理作用92二、發(fā)生B型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素藥物異常性病人異常性二、發(fā)生B型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素藥物異常性93藥物異常性新的劑型藥物有效成份的分解產(chǎn)物

添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑藥物中的雜質(zhì)不恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑藥物異常性新的劑型94病人異常性遺傳異常少數(shù)病人的特異性遺傳素質(zhì)使機(jī)體產(chǎn)生異常藥物反應(yīng)。免疫異常絕大多數(shù)藥物過敏反應(yīng)為B型不良反應(yīng)。病人異常性遺傳異常95第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別（Identification）

第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別96一、識別要點(diǎn)1.藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時(shí)間上應(yīng)有合理的先后關(guān)系（時(shí)序性）2.符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性3.有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道

一、識別要點(diǎn)1.藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時(shí)間上應(yīng)有合理974.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng)

撤藥的過程即為去激發(fā)。減量則可看作是一種部分去激發(fā)。去激發(fā)后反應(yīng)強(qiáng)度減輕，有利于因果關(guān)系的判斷。

4.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng)985.再激發(fā)（rechallenge）反應(yīng)

再次給患者用藥，以觀察可疑的藥物不良反應(yīng)是否再現(xiàn)，從而驗(yàn)證藥物與藥物不良反應(yīng)間是否存在因果關(guān)系。

5.再激發(fā)（rechallenge）反應(yīng)996.病人用藥史

病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)7.應(yīng)用安慰劑

在應(yīng)用安慰劑后，反應(yīng)是否仍然發(fā)生

6.病人用藥史100二、不良反應(yīng)的可能度我國《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》將藥物與藥物不良反應(yīng)間的相關(guān)性分為5個(gè)等級：definiteprobablepossibledoutfulimpossible二、不良反應(yīng)的可能度我國《藥品不良101表3藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不可能合理的時(shí)間順序是是是是否已知的藥物反應(yīng)類型是是是否否去激發(fā)可以改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現(xiàn)是不明不明不明否反應(yīng)可用其他因素解釋否否難以判定難以判定是表3藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不102第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測（Monitoring）第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測103一、監(jiān)測的意義

藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物上市后研究的重要內(nèi)容，是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)的重要方法。一、監(jiān)測的意義藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物上市后研究的重104二、監(jiān)測報(bào)告系統(tǒng)

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心藥物不良反應(yīng)專家咨詢委員會省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心二、監(jiān)測報(bào)告系統(tǒng)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心105三、監(jiān)測方法自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測重點(diǎn)藥物監(jiān)測速報(bào)制度記錄聯(lián)結(jié)隊(duì)列研究病例對照研究

三、監(jiān)測方法自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)106自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)

(Spontaneousreportingsystem)由國家或地區(qū)設(shè)立專門的藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心，負(fù)責(zé)收集、整理、分析由醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)自發(fā)呈報(bào)的藥物不良反應(yīng)報(bào)告，并反饋相關(guān)信息。

優(yōu)點(diǎn)是簡單易行、監(jiān)測覆蓋面大，不足之處在于有漏報(bào)現(xiàn)象。監(jiān)測方法自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)

(Spontaneousrepo107重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測

（intensivehospitalmonitoring）

重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測系指定有條件的醫(yī)院，報(bào)告不良反應(yīng)和對藥品不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測研究。監(jiān)測方法重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測

（intensivehospitalmon108重點(diǎn)藥物監(jiān)測

（intensivemedicinesmonitoring）

重點(diǎn)藥物監(jiān)測主要是對一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)察，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。監(jiān)測方法重點(diǎn)藥物監(jiān)測

（intensivemedicinesmo109速報(bào)制度

（expeditedreporting）

許多國家要求制藥企業(yè)對其產(chǎn)品有關(guān)的藥物不良反應(yīng)作出“迅速報(bào)告”。

監(jiān)測方法速報(bào)制度

（expeditedreporting）110記錄聯(lián)結(jié)

（recordedlinkage）

通過一種獨(dú)特方式把分散在不同數(shù)據(jù)里的相關(guān)信息（如出生、婚姻、住院史等）聯(lián)結(jié)起來，以發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件的方法。監(jiān)測方法記錄聯(lián)結(jié)

（recordedlinkage）111隊(duì)列研究

（cohortstudy）將人群按是否使用某藥物分為暴露組與非暴露組，然后對兩組人群都同樣地追蹤隨訪一定時(shí)期，觀察在這一時(shí)期內(nèi)兩藥物不良事件的發(fā)生率，從而驗(yàn)證因果關(guān)系的假設(shè)。監(jiān)測方法隊(duì)列研究

（cohortstudy）將112病例對照研究

（case-controlstudy）

通過調(diào)查一組發(fā)生了某種藥物不良事件的人群（病例）和一組未發(fā)生該藥物不良事件的人群（對照），了解過去有無使用過（或暴露于）某一可疑藥物的歷史，然后比較兩組暴露于該藥物的百分比（暴露比），以驗(yàn)證該藥物與這種藥物不良事件間的因果關(guān)系。監(jiān)測方法病例對照研究

（case-controlstudy）113第五節(jié)藥物不良反應(yīng)的防治原則（Prevention