生物利用與生物等效性生物藥劑學(xué)課件

生物利用度與生物等效性

生物利用度與生物等效性1生物利用度生物利用度(bioavailability,BA)是指藥物吸收進(jìn)入大循環(huán)的速度與程度。生物利用度可分絕對生物利用度與相對生物利用度絕對生物利用度是以靜脈注射制劑為參比標(biāo)準(zhǔn),通常用于原料藥及新劑型的研究相對生物利用度則是劑型之間或同種劑型不同制劑之間的比較研究,一般是以吸收最好的劑型或制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)。生物利用度生物利用度(bioavailability,BA)2意義它是藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo),是新藥開發(fā)與研究的基本內(nèi)容藥典及部頒標(biāo)準(zhǔn)收載的藥物,改變劑型而不改變給藥途徑,測定生物利用度有更重要的意義,可以免作臨床驗證。有些藥物臨床指標(biāo)不夠明確而生物利用度的測定更顯重要。意義它是藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo),是新藥開發(fā)與研究的基本內(nèi)容3AUCTmaxCmax藥物血藥濃度-時間曲線下的面積AUC與藥物吸收總量成正比,因此它代表藥物吸收的程度。達(dá)峰時Tmax表示吸收的速度。而峰濃度Cmax是與治療效果及毒性水平有關(guān)的參數(shù),也與藥物吸收數(shù)量有關(guān)。Cmax太大,超過最小毒性濃度,則能導(dǎo)致中毒。若Cmax達(dá)不到有效濃度,則無治療效果AUCTmaxCmax藥物血藥濃度-時間曲線下的面積4生物利用與生物等效性生物藥劑學(xué)課件5絕對生物利用度絕對生物利用度6相對生物利用度相對生物利用度7生物等效性.在相同實驗條件下,給予相同劑量的藥劑等效制劑,它們吸收的速度與程度沒有明顯差別的產(chǎn)品叫生物等效產(chǎn)品。當(dāng)吸收速度的差別沒有臨床上的意義時,某些藥物制劑其吸收程度相同而速度不同,也可認(rèn)為生物等效。生物等效性.在相同實驗條件下,給予相同劑量的藥劑等效制劑,它8藥劑等效性藥劑等效性是指同一藥物相同劑量制成同一劑型,但非活性成分不一定相同,在含量、純度、含量均勻度、崩解時間、溶出速率符合同一規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的制劑。藥劑等效性藥劑等效性是指同一藥物相同劑量制成同一劑型,但非活9生物等效性與藥劑等效性不同二者的主要區(qū)別藥劑等效性沒有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況生物利用度或生物等效性的研究,反映了藥物制劑的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),對臨床療效提供直接的證明生物等效性與藥劑等效性不同二者的主要區(qū)別10目前實際要求進(jìn)行生物利用度的藥物主要有(1)新開發(fā)的藥物產(chǎn)品,特別是口服制劑。(2)改變劑型的產(chǎn)品(3)改變處方與工藝的產(chǎn)品(仿制產(chǎn)品)。目前實際要求進(jìn)行生物利用度的藥物主要有(1)新開發(fā)的藥物產(chǎn)11以下幾類藥物,進(jìn)行生物利用度研究更有必要1.預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物2.治療指數(shù)窄的藥物3.水溶性低的藥物4.溶解速度慢的藥物5.有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥物6.有特殊理化性質(zhì)的藥物7.賦形劑比例高的產(chǎn)品以下幾類藥物,進(jìn)行生物利用度研究更有必要1.預(yù)防與治療嚴(yán)重疾12預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物這類藥物的質(zhì)量對治療效果影響較大,生物利用度上的差別,有時會帶來嚴(yán)重的后果。預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物這類藥物的質(zhì)量對治療效果影響較大,生13治療指數(shù)窄的藥物治療指數(shù)是毒性濃度與有效濃度的比值治療指數(shù)窄的藥物制劑如苯妥英鈉，若生物利用度不一致,過高可能引起中毒,過低可能達(dá)不到治療濃度治療指數(shù)窄的藥物治療指數(shù)是毒性濃度與有效濃度的比值14水溶性低的藥物例如水溶解度低于5mg/ml的,此類藥物溶解少,如果劑型設(shè)計不當(dāng)或制劑處方設(shè)計不好,均能影響生物利用度。水溶性低的藥物例如水溶解度低于5mg/ml的,此類藥物溶解少15溶解速度慢的藥物溶解速度慢的藥物,用法定方法在30min內(nèi)溶解少于50%的藥物。也就是在整個吸收過程中,溶解速度是限速步驟,藥物劑型因素對這類藥物制劑生物利用度有顯著的影響溶解速度慢的藥物溶解速度慢的藥物,用法定方法在30min內(nèi)溶16有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥物。此類制劑若設(shè)計不好，常造成生物利用度低通常需包衣或制成特殊劑型有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥物。此類制劑若設(shè)計不好17有特殊理化性質(zhì)的藥物如多晶型藥物,溶劑化物、粒度影響吸收的藥物有特殊理化性質(zhì)的藥物如多晶型藥物,溶劑化物、粒度影響吸收的藥18賦形劑比例高的產(chǎn)品如賦形劑與活性成分之比為5:1的情況。因為賦形劑多,有時對主藥會產(chǎn)生一定的影響賦形劑比例高的產(chǎn)品如賦形劑與活性成分之比為5:1的情況。因為19免做生物等效性試驗的藥物有些國家市售非處方藥物:其中包括維生素類的保健用品;經(jīng)有關(guān)主管部門批準(zhǔn)免作臨床試驗的新的非處方復(fù)方制劑;長期使用后安全系數(shù)大的處方藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘幏剿幬锩庾錾锏刃栽囼灥乃幬镉行﹪沂惺鄯翘幏剿幬?其中包括20評價(測定)生物利用度的方法.血藥濃度法尿藥濃度數(shù)據(jù)法評價(測定)生物利用度的方法.血藥濃度法21梯形法梯形法22積分法積分法23尿藥濃度數(shù)據(jù)法（7個半衰期）尿藥濃度數(shù)據(jù)法（7個半衰期）24生物利用度(生物等效性)的實驗設(shè)計研究對象試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑分析方法的指標(biāo)與要求單劑量給藥計劃單劑量試驗結(jié)果處理生物利用度的計算多次給藥計劃結(jié)果處理結(jié)果統(tǒng)計分析生物利用度(生物等效性)的實驗設(shè)計研究對象25)研究對象一般在人體內(nèi)進(jìn)行。應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者,受試者應(yīng)在各種條件一致的情況下進(jìn)行。(個別毒性大的藥物如抗癌藥,可以采用動物)受試者選擇條件:年齡一般18~40歲,男性,體重為標(biāo)準(zhǔn)體重,受試者應(yīng)經(jīng)過肝、腎功能及心電圖等項檢查,試驗前停用一切藥物,試驗期間,禁忌煙酒。受試者人數(shù),可考慮12例。國外一般用24例。新藥研究到底選用多少例,應(yīng)根據(jù)衛(wèi)生行政部門頒布的指導(dǎo)原則的規(guī)定確定,不得隨意制訂。)研究對象一般在人體內(nèi)進(jìn)行。應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者,受26試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑試驗制劑應(yīng)是中試以上規(guī)模生產(chǎn)出來的,國外規(guī)定為大生產(chǎn)批量的10%或10萬片以上的規(guī)模。絕對生物利用度研究,需選擇靜脈注射劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。相對生物利用度或生物等效性的研究,可選用已批準(zhǔn)上市的、質(zhì)量優(yōu)良的同類劑型或相關(guān)劑型產(chǎn)品為參比制劑。應(yīng)該說明,上述已批準(zhǔn)上市系指國內(nèi)經(jīng)批準(zhǔn)上市與國外產(chǎn)品經(jīng)我國衛(wèi)生部門批準(zhǔn)在我國上市的產(chǎn)品試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑試驗制劑應(yīng)是中試以上規(guī)模生產(chǎn)出來的,國27分析方法的指標(biāo)與要求

測定方法要求專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高、精密、靈敏的分析方法。要求絕對回收率不低于70%,日內(nèi)、日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD%)小于10%,濃度很低(如ng水平),也可小于15%或20%并提供分析方法的最低檢測濃度。分析方法的指標(biāo)與要求

測定方法要求專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高、精密、28單劑量給藥計劃

如試驗制劑與參比制劑兩種進(jìn)行比較則采用雙處理、兩周期隨機(jī)交叉試驗設(shè)計兩周期間稱洗凈期,一般相當(dāng)藥物10個半衰期,通常一周

給藥劑量一般應(yīng)與該制劑臨床治療劑量一致,且被試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)制劑總劑量應(yīng)相等。如非臨床治療劑量,應(yīng)提供劑量設(shè)置的足夠依據(jù)。若劑量不等應(yīng)說明原因?qū)Ψ蔷€性動力學(xué)的藥物要用兩個不同劑量進(jìn)行試驗單劑量給藥計劃

如試驗制劑與參比制劑兩種進(jìn)行比較則采用雙處理29具體方案受試者禁食10h后,早晨空腹時以200ml水將藥吞服,服藥后4h時統(tǒng)一食譜的標(biāo)準(zhǔn)餐。整個采樣時間至少3~5個半衰期。如果藥物半衰期未知,采樣需持續(xù)到血藥濃度為峰濃度的1/10~1/20。具體方案受試者禁食10h后,早晨空腹時以200ml水將藥吞服30采樣安排:根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果進(jìn)行,一個完整的口服血藥濃度一時間曲線,應(yīng)包括吸收相、平衡相與消除相。服藥前采樣一次,吸收相與平衡相各采樣3次,消除相采樣4~8次,總數(shù)11~15次。對個別藥物,若采樣次數(shù)較少,應(yīng)說明理由采樣安排:根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果進(jìn)行,一個完整的口服血藥濃度一時間曲31單劑量試驗結(jié)果處理列出試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑每一個受試的血藥濃度與時間的原始數(shù)據(jù),同時計算平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,列表并作圖計算每受試者生物利用度或生物等效性有關(guān)參數(shù),并求出平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,列表單劑量試驗結(jié)果處理列出試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑每一個受試的血藥32AUCo-t用梯形法計算。T1/2=0.693/K。Cmax、Tmax通過實驗數(shù)據(jù)直接求出,或用拋物線法求得。AUCo-t用梯形法計算。33生物利用度的計算絕對生物利用度與相對生物利用度：用藥時曲線下面積的數(shù)據(jù)進(jìn)行計算。生物利用度的計算絕對生物利用度與相對生物利用度：用藥時曲線下34多次給藥計劃(多劑量給藥計劃緩釋、控釋制劑除進(jìn)行單劑量試驗外,還要求進(jìn)行多次給藥試驗多次給藥同樣采用交叉試驗設(shè)計,洗凈期一周,受試者選擇、人數(shù)、制劑、分析方法等研究條件與單劑量法相同,緩釋、控釋制劑按設(shè)計要求給藥(如每天一次或二次),若參比制劑為普通速釋制劑,則按臨床常規(guī)方法給藥(如每天二次或三次)；多次給藥計劃(多劑量給藥計劃緩釋、控釋制劑除進(jìn)行單劑量試驗35具體方案連服一定時間，不少于待測藥物7個半衰期后,開始測定谷濃度,至少測三次,以確證達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)穩(wěn)態(tài)后至少要測定一個劑量間隔的血藥濃度-時間曲線,特別要注意測定給藥前(0時間)與劑量間隔末(τ時間)的血藥濃度,其他采樣時間可參考單劑量實驗安排,以便求得生物利用度

最好能測定達(dá)穩(wěn)態(tài)后全天服藥的血藥濃度-時間曲線,特別對那些在一天內(nèi)吸收與處置容易發(fā)生節(jié)律變化的藥物。具體方案連服一定時間，不少于待測藥物7個半衰期后,開始測定谷36多劑量試驗的結(jié)果處理實驗數(shù)據(jù)整理與單劑量試驗相同。然后計算每一個受試者生物利用度或生物等效性有關(guān)參數(shù),并求出平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,列表。多劑量試驗的結(jié)果處理實驗數(shù)據(jù)整理與單劑量試驗相同。37平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度38體內(nèi)外相關(guān)性研究一旦這種關(guān)系建立后,就可能用體外試驗代替體內(nèi)試驗,即用體外溶出或釋放試驗結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示。同時,也可用于篩選處方,保證制劑產(chǎn)品體內(nèi)外性能的一致性

體內(nèi)外相關(guān)性研究39體內(nèi)外相關(guān)性有三種情況整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系。單點相關(guān)

體內(nèi)外相關(guān)性有三種情況整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)40整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系

具有這種相關(guān)關(guān)系·其體外溶出曲線，和體內(nèi)整個吸收曲線存在相關(guān)關(guān)系,這是最高水平的相關(guān)系。體內(nèi)吸收曲線可通過Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得。整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系41生物利用與生物等效性生物藥劑學(xué)課件42體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系。這一相關(guān)的方法主要是利用統(tǒng)計矩分析原理,可以將體外平均溶出時間和體內(nèi)平均滯留時間或體內(nèi)平均溶出時間進(jìn)行比較。如:a：體外平均溶出時間對體內(nèi)平均溶出時間B：體外平均溶出時間對體內(nèi)平均滯留時間C：體外溶出速度常數(shù)對體內(nèi)吸收速度常數(shù)體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系。這一43為單點相關(guān)關(guān)系某一溶出時間點,如T50%、T90%,和某一藥動學(xué)參數(shù)如AUC、Cmax或tmax存在相關(guān)關(guān)系。可有以下三種情況（1）某一特定時間點體外溶出量和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間相關(guān)性。(2)體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時間與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。(3〉體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性為單點相關(guān)關(guān)系某一溶出時間點,如T50%、T90%,和某一藥44某一特定時間點體外溶出量和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間相關(guān)性如a:時間t時的溶出量對AUCB:時間t時的溶出量對CmaxC:時間t時的溶出量對平均滯留時間MRT某一特定時間點體外溶出量和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間相關(guān)性45體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時間與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。a:Tx%對AUCb:Tx%又才Cmaxc:Tx%對MRT體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時間與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。a46體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性

a:溶出速度常數(shù)kd或K。對Cmax或AUCB:MDT體外對Cmax或AUC體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性a:溶出速度常數(shù)k47影響生物利用度的因素劑型的影響藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解肝臟首過作用受試者本身變易的影響影響生物利用度的因素劑型的影響48劑型的影響同種藥物不同劑型,生物利用度往往不同。同種劑型,由于處工藝不同,有時生物利用度也不同產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因,主要劑型的性質(zhì)與處方組成影響藥物的吸收。這個問題是當(dāng)前某些產(chǎn)品質(zhì)量存在的主要問題,應(yīng)通過改進(jìn)劑型設(shè)計和制劑處方加以解決。劑型的影響同種藥物不同劑型,生物利用度往往不同。同種劑型,49藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解某些藥物在胃腸道內(nèi)停留時間較長,易受胃腸內(nèi)微生物或酶的作用而發(fā)生代謝分解,使生物利用度降低。藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解某些藥物在胃腸道內(nèi)停留時間較長,易50肝臟首過作用心得安、利多卡因等藥物均有一定程度的肝臟首過作用首過作用的程度,可以用藥物口服或靜注后得到的曲線下的面積來預(yù)測。肝臟首過作用心得安、利多卡因等藥物均有一定程度的肝臟首過作51受試者本身變異的影響測求生物利用度,應(yīng)進(jìn)行交叉試驗,以消除受試者之間藥物清除率(KV)的變異。但是有時這些研究仍受到受試者本身變異的影響,也就是同一受試者對同次數(shù)所給藥物消除作用不完全相同,藥物消除變異越大,F或Fr估算的標(biāo)準(zhǔn)差也越大。為了減少個體自身差異性的影響,一般假設(shè)分布容積不變,而校正消除速度常數(shù)或半期的差別。這就是半衰期校正法,

受試者本身變異的影響測求生物利用度,應(yīng)進(jìn)行交叉試驗,以消除52研究目的及內(nèi)容臨床前進(jìn)行藥物動力學(xué)研究,目的在于了解新藥在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律及特點,給臨床合理用藥提供參考;其內(nèi)容包括藥物的吸收、分布、排泄、蛋白結(jié)合等。根據(jù)數(shù)學(xué)模型,求算重要的藥物動力學(xué)參數(shù)研究目的及內(nèi)容臨床前進(jìn)行藥物動力學(xué)研究,目的在于了解新藥在53藥物在生物樣品中的分離與測定建立一個專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好、靈敏的測定方法(一)專屬性(二)重現(xiàn)性.(三)靈敏度.(四)標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率(五)分離及測定藥物在生物樣品中的分離與測定建立一個專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性54專屬性

必須證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物。專屬性

必須證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物。55重現(xiàn)性用RSD%表示藥物加入生物樣品中反復(fù)測定的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差,在實際所用標(biāo)準(zhǔn)曲線(至少四個濃度)范圍內(nèi),日內(nèi)變異系數(shù)爭取達(dá)到5%以內(nèi),但不能越過10%或20%(ng水平)。.重現(xiàn)性用RSD%表示56靈敏度一般以ng(或ug/ml)生物樣品表示。要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度或者能檢測出Cmax的1/10濃度。靈敏度57)標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率1.要指明藥物的化學(xué)純度。2.要制備藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻漿等中的標(biāo)準(zhǔn)曲線,每條標(biāo)準(zhǔn)曲線在應(yīng)用濃度范圍內(nèi),最少包含四個藥物濃度;并指出其相關(guān)系數(shù)。3、要注意不同組織的空白干擾及回收率可能不同，絕對回收率低于70％。)標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率1.要指明藥物的化學(xué)純度。58分離及測定1.根據(jù)實驗室條件,首選先進(jìn)的HPLC、GC等分離方法,以及紫外、熒光等測定方法2.用放射性核素標(biāo)記藥物,在用前要進(jìn)行純度檢查,放化純度要〉95%。定位標(biāo)記要指明標(biāo)記位置。盡量不用以曝射制備的非定位3H標(biāo)記物。3.放射免疫法和酶標(biāo)免疫法具有一定特異性,靈敏度高,但原藥與其代謝產(chǎn)物或內(nèi)源性物質(zhì)常有交叉反應(yīng),需提供證據(jù),說明其特異性。4.生物檢定法常能反映藥效學(xué)本質(zhì),一般特異性較差,最好用特異性高的方法予以對比、證明,否則要加以說明。分離及測定1.根據(jù)實驗室條件,首選先進(jìn)的HPLC、GC等分離59動物選擇與注意事項必須采用成年、健康動物。常用動物為大鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。首選動物與性別盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用動物一致。盡量在清醒狀態(tài)下進(jìn)行。動物進(jìn)實驗室應(yīng)飼養(yǎng)3~5d再開始實驗。給藥途徑要選擇擬在臨床上用的途徑(如有特殊情況,要加以說明動物選擇與注意事項必須采用成年、健康動物。常用動物為大鼠、60藥物動力學(xué)參數(shù)測定血藥濃度-時間曲線(藥-時曲線)藥-時曲線與數(shù)據(jù)處理實驗報告材料藥物動力學(xué)參數(shù)測定血藥濃度-時間曲線(藥-時曲線)61血藥濃度-時間曲線1.給藥后取血時間應(yīng)注意到下列三個相的時間點分布,先做預(yù)試,摸索各自范圍,靜脈注射:分布相、平衡相和消除相。血管外給藥,吸收相、平衡相和消除相。實驗觀察期不小于3個半衰期2.口服給藥,一般在給藥前禁食12h。研究口服給藥,不宜選用兔和反芻動物如羊等。3.最好從同一動物多次采樣,盡量避免用多只動物合并樣品。4、劑量的選擇：在有效安全范圍內(nèi)，要選擇三種劑量血藥濃度-時間曲線1.給藥后取血時間應(yīng)注意到下列三個相的時間62藥時曲線及數(shù)據(jù)處理1.要提出描述血-藥時程的數(shù)學(xué)表達(dá)式,并確定其參數(shù),對線性房室模型,一般要提供:靜脈注射:T1/2(α)、T1/2(B)、k12、k21、K10、V、Cl、AUC...血管外給藥:Ka、Tl/2、Cl、AUC、V、Cmax、Tmax…非線性過程:常以Michaelis-Menten式表達(dá),要提供Vm及km值。2.在做了靜脈及口服給藥后,可計算原料藥的絕對生物利用度。3.如用電子計算機(jī)處理數(shù)據(jù),應(yīng)指出所用程序名稱。藥時曲線及數(shù)據(jù)處理1.要提出描述血-藥時程的數(shù)學(xué)表達(dá)式,并確63實驗報告材料1.每只動物、每個時間點的原始數(shù)據(jù)、均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)誤或標(biāo)準(zhǔn)差。2.比較曲線擬合計算值與觀測值的符合程度。實驗報告材料64藥物的分布選用大鼠或小鼠做分布試驗較為方便。選擇一個劑量(一般以治療劑量為宜)后,、至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨髓肌等組織的分布。特別注意藥物在靶器官(包括藥效學(xué)與毒理學(xué))的分布。以藥-時曲線作參考,選2-3個時間點分別代表分布相(或吸收相)、平衡相和消除相的藥物分布消除相的組織分布必須包括在內(nèi))。每個時間點的組織,必須有至少5只動物的數(shù)據(jù)。藥物的分布選用大鼠或小鼠做分布試驗較為方便。65藥物的排泄1.尿和糞的藥物排泄試驗

2.膽汁排泄:

藥物的排泄1.尿和糞的藥物排泄試驗661、尿和糞的藥物排泄試驗要將動物放入代謝籠內(nèi),給藥后不同時間間隔收集尿或糞全部樣品。記錄尿體積,混勻,取一部分樣品,測定藥物濃度。尿、糞應(yīng)每隔一定時間收集1次,以測定藥物經(jīng)此途徑排泄的速度1、尿和糞的藥物排泄試驗要將動物放入代謝籠內(nèi),給藥后不同時間67

2.膽汁排泄一般用大鼠在麻醉下作膽管插管引流;待動物清醒后,以各種途徑給藥,并以合適的時間間隔分段收集膽汁,進(jìn)行藥物測定。

2.膽汁排泄一般用大鼠在麻醉下作膽管插管引流;待68藥物與血漿蛋白的結(jié)合

研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法很多,如平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、凝膠過濾法、光譜法等其中以平衡透析法最簡單、經(jīng)濟(jì),但較費時,一般約需24h方達(dá)平衡,最好置冷室進(jìn)行,以免藥物或蛋白質(zhì)破壞。其它方法各有優(yōu)缺點,根據(jù)所研究藥物的理化性質(zhì)及實驗室條件,均可供選擇使用。藥物與血漿蛋白的結(jié)合

研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法很多,如平69血漿蛋白結(jié)合的百分?jǐn)?shù)計算。如按各種透析法進(jìn)行實驗,應(yīng)按下式計算藥物與血漿蛋白結(jié)合的百分?jǐn)?shù)。結(jié)合百分?jǐn)?shù)={1-（濾出液(自由形)濃度/總濃度）}×100％血漿蛋白結(jié)合的百分?jǐn)?shù)計算。如按各種透析法進(jìn)行實驗,應(yīng)按下式計70注意事項:(1)藥物與血漿蛋白結(jié)合程度受很多因素影響,如血漿pH、血漿濃度、藥物濃度等。血漿pH應(yīng)固定為7.4,至少選擇三個血藥濃度(包括有效濃度在內(nèi))進(jìn)行實驗。(2)必須證明藥物與半透膜本身有無結(jié)合,應(yīng)做對照予以校正。(3)可被血漿轉(zhuǎn)化的藥物,要加少量酶抑制劑,以終止其轉(zhuǎn)化。注意事項:(1)藥物與血漿蛋白結(jié)合程度受很多因素影響,如血漿71總結(jié)通過全面實驗觀察,要對該藥在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點做綜合性論述。包括吸收、分布、消除的特點,自尿、糞、膽汁的排泄情況,有無蛋白結(jié)合,結(jié)合百分?jǐn)?shù),有無積蓄,在什么器官或組織積蓄,積蓄程度等。如首次發(fā)現(xiàn)的新藥,應(yīng)對藥物的主要去向做探討,以免積蓄中毒。總結(jié)通過全面實驗觀察,要對該藥在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點做綜72治療藥物監(jiān)測在藥物動力學(xué)中的應(yīng)用治療藥物監(jiān)測（IDM)是近年來臨床藥學(xué)發(fā)展較快的一個新領(lǐng)域也是藥物動力學(xué)應(yīng)用的一個方面。它是以藥物動力學(xué)與藥效學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo),借助先進(jìn)分析技術(shù)與電子計算機(jī)手段檢測血藥濃度,探討藥物在體內(nèi)的過程,使給藥方案個體化,治療藥物監(jiān)測在藥物動力學(xué)中的應(yīng)用治療藥物監(jiān)測（IDM)是近年73主要工作協(xié)助醫(yī)師選擇藥物設(shè)計給藥方案評價患者對藥物治療的反應(yīng)確定是否需要進(jìn)行血藥濃度測定測定血液或其它體液中的藥物濃度對血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物動力學(xué)評價必要時重新調(diào)整給藥方案繼續(xù)血藥濃度監(jiān)測當(dāng)患者由于其它因素導(dǎo)致治療效果較差時，能夠推薦特殊處理方法主要工作協(xié)助醫(yī)師選擇藥物74下列情況需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測1、給予同一劑量后個體差異大的藥物2、具非線性動力學(xué)特征的藥物3、治療指數(shù)小、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物4、毒性反應(yīng)不易識別，用量不當(dāng)或用量不足的臨床反應(yīng)難以識別的藥物5、患者胃腸道、肝、腎疾病，影響藥物吸收、代謝、排泄下列情況需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測1、給予同一劑量后個體差異大的藥物756、常規(guī)劑量下沒有看到療效，測血藥濃度有助于分析原因7、常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)8、懷疑由于合并用藥而出現(xiàn)的異常反應(yīng)9、診斷和外理藥物過量或中毒10、為確定新藥的群體給藥方案，進(jìn)行臨床藥動學(xué)研究6、常規(guī)劑量下沒有看到療效，測血藥濃度有助于分析原因76建立靈敏的血藥濃度或其他體液濃度的測定方法這是治療藥物監(jiān)測的前提,若方法不準(zhǔn),則可導(dǎo)致錯誤的結(jié)果,常用的方法有高效液相.色譜法,熒光偏振免疫法、酶免疫法等,其中以高效液相色譜法與熒光偏振免疫法為常用。在測定一個藥物的血藥濃度時,首先對方法進(jìn)行確證,測定三個濃度的回收率及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD%,同時要求出方法的靈敏度即最低檢測濃度與檢測限。建立靈敏的血藥濃度或其他體液濃度的測定方法這是治療藥物監(jiān)測的77IDM與臨床診斷在治療過程中,有時病人癥狀增多,是病情加重還是藥物中毒需診斷清楚,否則帶來嚴(yán)重的效果。某癲癇病人,連續(xù)服用苯妥英鈉,發(fā)作仍不能控制,經(jīng)采血分析監(jiān)測,患者苯妥英鈉血藥濃度40mg/L,正常治療范圍應(yīng)為10-2Omg/mL,故患者確系苯妥英鈉中毒,于是停服苯妥英鈉,后癥狀緩解IDM與臨床診斷在治療過程中,有時病人癥狀增多,是病情加重還78IDM與給藥方案IDM的核心是個體化給藥,藥物的療效不是完全由劑量決定,而是由血藥濃度決定的,由劑量到血藥濃度受到許多因素的影響,尤其是病人的生理、病理因素的影響,因此要根據(jù)病人情況用藥即個體化給藥。而個體化給藥關(guān)鍵是獲得個體參數(shù),多次采血可以求出病人藥動力學(xué)參數(shù),但臨床不易接受,近年來關(guān)于群體藥動學(xué)的發(fā)展,為這問題的解決提出辦法在臨床取1-2個點,然后將此數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)上得到的該藥物的群體參數(shù)混合運算,即可得到個體的藥動學(xué)參數(shù),可依此計算給藥劑量、間隔時間、制訂個體給藥方案。IDM與給藥方案IDM的核心是個體化給藥,藥物的療效不是完全79IDM與有效安全用藥合理用藥要保證安全有效,治療藥物監(jiān)測是保證某些藥物安全有效的重要手段,患者慶大霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果,慶大霉素有效血藥濃度為11~8mg/L,血藥濃度過高將會帶來嚴(yán)重毒副反應(yīng),兩次給藥間隔時間太短,會使血藥濃度升高，故應(yīng)進(jìn)行調(diào)整,避免了嚴(yán)重不良后果IDM與有效安全用藥合理用藥要保證安全有效,治療藥物監(jiān)測是保80IDM與中毒急救TDM能及時準(zhǔn)確對中毒物進(jìn)行定性與定量監(jiān)測,有針對性地采取救治措施,提高救治的成功率。某醫(yī)院有一患者吞服大量安眠藥,但具體藥名不詳,采血用多種安眠藥為外標(biāo)進(jìn)行定量分析,速可眠呈陽性反應(yīng),血藥濃度高達(dá)34mg/l,進(jìn)行血透析,再次采取血進(jìn)行.監(jiān)測,速可眠血濃下降至11.5mg/L,患者自主呼吸恢復(fù),次日神志恢復(fù)IDM與中毒急救TDM能及時準(zhǔn)確對中毒物進(jìn)行定性與定量監(jiān)測,81給藥方案設(shè)計給藥方案就是為治療提供藥物劑量和給藥間隔的一種計劃表,以達(dá)到合理用藥的目的

給藥方案設(shè)計給藥方案就是為治療提供藥物劑量和給藥間隔的一種計82根據(jù)半衰期確定給藥方案1.確定給藥間隔時間:2.負(fù)荷劑量加倍根據(jù)半衰期確定給藥方案1.確定給藥間隔時間:83確定給藥間隔時間一般選用τ=T1/2,這種辦法對多數(shù)藥物是適用的,此方案不會在體內(nèi)造成積累,故用藥較安全但一些殺菌性抗菌藥如利福平、青霉素等,因抗菌效力及其后續(xù)殺菌作用與藥物血漿峰濃度有關(guān),故可將每次用量加大而給藥次數(shù)減少,一些半衰期較短的藥物,一般應(yīng)參照半衰期長短在一天內(nèi)多次給藥,不能簡化為一次給藥,否則劑量將大大增加,而使毒性增加。有些半衰期特別長的藥物按半衰期給藥,血藥濃度波動太大,所以,將總劑量分次服用,比較安全。確定給藥間隔時間一般選用τ=T1/2,這種辦法對多數(shù)藥物是適84負(fù)荷劑量加倍關(guān)于負(fù)荷劑量為維持量的2倍,其原理已討論過。當(dāng)采用T=T1/2給藥,用首次劑量加倍法可收到迅速控制病情之效,如抗菌藥(磺胺、土霉素）用于控制感染,苯妥英鈉用于控制心律失常等,都可用首次劑量加倍法。負(fù)荷劑量加倍關(guān)于負(fù)荷劑量為維持量的2倍,其原理已討論過。85根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制訂給藥方案對某一藥物制劑,其k、V或cl、F基本上恒定,只能通過調(diào)節(jié)Xo或τ,以達(dá)到治療所需平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的目的。如果藥物治療血藥濃度范圍很窄,且半衰期很短,為了不使血藥濃度波動太大,給藥次數(shù)可頻繁一些,可超過每天4次,但這類藥物最好采用緩釋劑型。根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制訂給藥方案對某一藥物制劑,其k、V或c86根據(jù)最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案根據(jù)最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案87例例88與腎衰病人的劑量調(diào)整腎是機(jī)體調(diào)整體液和電解質(zhì)平衡，排除代謝廢物和藥物的重要器官腎功能減退不僅影響體內(nèi)體液和電解質(zhì)平衡，而且會引起機(jī)體生理和代謝功能的變化，改變藥物的分布和蛋白結(jié)合以及藥物消除，進(jìn)而改變藥物動力學(xué)性質(zhì)和藥效學(xué)對于治療指數(shù)較小的藥物，如不進(jìn)行劑量調(diào)整，有可能發(fā)生藥物中毒等不良反應(yīng)。與腎衰病人的劑量調(diào)整腎是機(jī)體調(diào)整體液和電解質(zhì)平衡，排除代謝廢89方法1、根據(jù)患者的藥物清除率和消除速度常數(shù)調(diào)整劑量2、Wagner法3、Ritschel一點法4、重復(fù)一點法方法1、根據(jù)患者的藥物清除率和消除速度常數(shù)調(diào)整劑量90緩釋與控釋制劑的藥物動力學(xué)研究緩釋與控釋制劑的意義緩釋與控釋制劑的藥物動力學(xué)研究緩釋與控釋制劑的意義91緩釋、控釋制劑的定義《中國藥典》對緩釋、控釋制劑的定義已有明確規(guī)定:緩釋制劑指口服藥物在規(guī)定溶劑中,按要求緩慢地非恒速釋放,且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少1次或用藥間隔時間有所延長的制劑?？蒯屩苿┲缚诜幬镌谝?guī)定溶劑中,按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放,且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔時間有所延長的制劑。緩釋、控釋制劑的定義《中國藥典》對緩釋、控釋制劑的定義已有92生物利用與生物等效性生物藥劑學(xué)課件93緩釋、控釋制劑的特點.1.對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物.可以減少服藥次數(shù),如普通制劑每天3次,制成緩釋或控釋制劑改為每天1次。這樣可以大大提高病人服藥的順應(yīng)性,使用方便。特別適用于需要長期服藥的慢性疾病的患者2、使血藥濃度平穩(wěn),避免峰谷現(xiàn)象,有利于降低藥物的毒副作用。緩釋、控釋制劑的特點.1.對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物.94緩釋、控釋制劑的類型1.骨架片:有親水凝膠骨架片(含胃內(nèi)滯留漂浮片)、蠟質(zhì)骨架片、不溶性骨架片）2.緩釋或控釋顆粒(或微囊)壓制片3.緩釋或控釋膠囊(內(nèi)含小丸或顆粒或小片)4.滲透泵控釋片-5.透皮給藥系統(tǒng)6.避孕給藥系統(tǒng)、植入劑、眼用控釋膜劑.7.脈沖式給藥系統(tǒng)與自調(diào)式給藥系統(tǒng)緩釋、控釋制劑的類型1.骨架片:有親水凝膠骨架片(含胃內(nèi)滯95緩釋、控釋制劑的設(shè)計藥物的選擇設(shè)計要求緩、控制劑的劑量計算緩控制劑藥物動力學(xué)模擬設(shè)計緩、控制劑的處方與工藝設(shè)計緩釋、控釋制劑的設(shè)計藥物的選擇96藥物的選擇緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期較短的藥物,如T1/2=2-8h半衰期小于1h或大于24h的,一般不宜制成緩釋、控釋制劑。其他如劑量很大的、藥效甚劇的以及溶解吸收很差的藥物,劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物,一般也不宜制成緩釋或控釋制劑?？咕仡愃幬?由于其抗菌效果依賴于峰濃度,故一般不宜制成緩釋、控釋制劑。藥物的選擇緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期較短的藥物,如T1/97設(shè)計要求,.1、生物利用度(bioavailability):緩釋控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80%-120%的范圍內(nèi)2、若該藥物吸收部位主要在胃與小腸,宜設(shè)計每12h服1次,若藥物在大腸也有一定吸收,則可考慮設(shè)計24小時服1次。3.峰濃度與谷濃度之比應(yīng)等于或小于普通制劑,制劑血藥濃度平穩(wěn)。設(shè)計要求,.1、生物利用度(bioavailability)98緩釋、控釋制劑的劑量計算關(guān)于緩釋、控釋制劑的劑量,一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量可采用藥物動力學(xué)方法進(jìn)行計算,但涉及因素很多,如人種因素,計算結(jié)果,僅供參考緩釋、控釋制劑的劑量計算關(guān)于緩釋、控釋制劑的劑量,一般根據(jù)99緩釋、控釋制劑體外、體內(nèi)評價

體外釋放度試驗(一)溶出度試驗方法1.轉(zhuǎn)籃法(第一法)2.槳法(第二法)3.小杯法(二)釋放度試驗方法1、可用溶出度測定第一法與第二法的裝置.2、轉(zhuǎn)瓶法3、流室法緩釋、控釋制劑體外、體內(nèi)評價體外釋放度試驗100釋放試驗的介質(zhì)溶出介質(zhì)及pH常用人工胃液、人工腸液,0.1mol/L鹽酸,pH6.8的磷酸緩沖液或pH4~8的緩沖液。個別難溶性藥物可加少量十二烷基硫酸鈉（0.5%以下)、異丙醇、乙醇(濃度10%以下,不得超過30%),最好不用氫醇類的溶出介質(zhì),如要使用應(yīng)提供體內(nèi)外相關(guān)依據(jù)。溶出介質(zhì)的量要能使藥物溶出保持較好的漏槽狀態(tài),一般要求不少于形成藥物飽和溶液的量的3倍,并脫氣。釋放試驗的介質(zhì)溶出介質(zhì)及pH常用人工胃液、人工腸液,0.1m101試驗安排與釋放度標(biāo)準(zhǔn)至少測定三個時間點1、1-2小時，釋放量控制在15％-40％主要考察是否有突釋2、4-6小時，釋放量控制在50％-70％3、7-10小時，釋放量控制在70％以上，此點說明釋藥基本完全試驗安排與釋放度標(biāo)準(zhǔn)至少測定三個時間點102藥物釋入機(jī)制擴(kuò)散作用溶解作用滲透壓作用離子交換作用藥物釋入機(jī)制擴(kuò)散作用103請大家準(zhǔn)備考試請大家準(zhǔn)備考試104生物利用度與生物等效性

生物利用度與生物等效性105生物利用度生物利用度(bioavailability,BA)是指藥物吸收進(jìn)入大循環(huán)的速度與程度。生物利用度可分絕對生物利用度與相對生物利用度絕對生物利用度是以靜脈注射制劑為參比標(biāo)準(zhǔn),通常用于原料藥及新劑型的研究相對生物利用度則是劑型之間或同種劑型不同制劑之間的比較研究,一般是以吸收最好的劑型或制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)。生物利用度生物利用度(bioavailability,BA)106意義它是藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo),是新藥開發(fā)與研究的基本內(nèi)容藥典及部頒標(biāo)準(zhǔn)收載的藥物,改變劑型而不改變給藥途徑,測定生物利用度有更重要的意義,可以免作臨床驗證。有些藥物臨床指標(biāo)不夠明確而生物利用度的測定更顯重要。意義它是藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo),是新藥開發(fā)與研究的基本內(nèi)容107AUCTmaxCmax藥物血藥濃度-時間曲線下的面積AUC與藥物吸收總量成正比,因此它代表藥物吸收的程度。達(dá)峰時Tmax表示吸收的速度。而峰濃度Cmax是與治療效果及毒性水平有關(guān)的參數(shù),也與藥物吸收數(shù)量有關(guān)。Cmax太大,超過最小毒性濃度,則能導(dǎo)致中毒。若Cmax達(dá)不到有效濃度,則無治療效果AUCTmaxCmax藥物血藥濃度-時間曲線下的面積108生物利用與生物等效性生物藥劑學(xué)課件109絕對生物利用度絕對生物利用度110相對生物利用度相對生物利用度111生物等效性.在相同實驗條件下,給予相同劑量的藥劑等效制劑,它們吸收的速度與程度沒有明顯差別的產(chǎn)品叫生物等效產(chǎn)品。當(dāng)吸收速度的差別沒有臨床上的意義時,某些藥物制劑其吸收程度相同而速度不同,也可認(rèn)為生物等效。生物等效性.在相同實驗條件下,給予相同劑量的藥劑等效制劑,它112藥劑等效性藥劑等效性是指同一藥物相同劑量制成同一劑型,但非活性成分不一定相同,在含量、純度、含量均勻度、崩解時間、溶出速率符合同一規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的制劑。藥劑等效性藥劑等效性是指同一藥物相同劑量制成同一劑型,但非活113生物等效性與藥劑等效性不同二者的主要區(qū)別藥劑等效性沒有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況生物利用度或生物等效性的研究,反映了藥物制劑的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),對臨床療效提供直接的證明生物等效性與藥劑等效性不同二者的主要區(qū)別114目前實際要求進(jìn)行生物利用度的藥物主要有(1)新開發(fā)的藥物產(chǎn)品,特別是口服制劑。(2)改變劑型的產(chǎn)品(3)改變處方與工藝的產(chǎn)品(仿制產(chǎn)品)。目前實際要求進(jìn)行生物利用度的藥物主要有(1)新開發(fā)的藥物產(chǎn)115以下幾類藥物,進(jìn)行生物利用度研究更有必要1.預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物2.治療指數(shù)窄的藥物3.水溶性低的藥物4.溶解速度慢的藥物5.有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥物6.有特殊理化性質(zhì)的藥物7.賦形劑比例高的產(chǎn)品以下幾類藥物,進(jìn)行生物利用度研究更有必要1.預(yù)防與治療嚴(yán)重疾116預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物這類藥物的質(zhì)量對治療效果影響較大,生物利用度上的差別,有時會帶來嚴(yán)重的后果。預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物這類藥物的質(zhì)量對治療效果影響較大,生117治療指數(shù)窄的藥物治療指數(shù)是毒性濃度與有效濃度的比值治療指數(shù)窄的藥物制劑如苯妥英鈉，若生物利用度不一致,過高可能引起中毒,過低可能達(dá)不到治療濃度治療指數(shù)窄的藥物治療指數(shù)是毒性濃度與有效濃度的比值118水溶性低的藥物例如水溶解度低于5mg/ml的,此類藥物溶解少,如果劑型設(shè)計不當(dāng)或制劑處方設(shè)計不好,均能影響生物利用度。水溶性低的藥物例如水溶解度低于5mg/ml的,此類藥物溶解少119溶解速度慢的藥物溶解速度慢的藥物,用法定方法在30min內(nèi)溶解少于50%的藥物。也就是在整個吸收過程中,溶解速度是限速步驟,藥物劑型因素對這類藥物制劑生物利用度有顯著的影響溶解速度慢的藥物溶解速度慢的藥物,用法定方法在30min內(nèi)溶120有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥物。此類制劑若設(shè)計不好，常造成生物利用度低通常需包衣或制成特殊劑型有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥物。此類制劑若設(shè)計不好121有特殊理化性質(zhì)的藥物如多晶型藥物,溶劑化物、粒度影響吸收的藥物有特殊理化性質(zhì)的藥物如多晶型藥物,溶劑化物、粒度影響吸收的藥122賦形劑比例高的產(chǎn)品如賦形劑與活性成分之比為5:1的情況。因為賦形劑多,有時對主藥會產(chǎn)生一定的影響賦形劑比例高的產(chǎn)品如賦形劑與活性成分之比為5:1的情況。因為123免做生物等效性試驗的藥物有些國家市售非處方藥物:其中包括維生素類的保健用品;經(jīng)有關(guān)主管部門批準(zhǔn)免作臨床試驗的新的非處方復(fù)方制劑;長期使用后安全系數(shù)大的處方藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘幏剿幬锩庾錾锏刃栽囼灥乃幬镉行﹪沂惺鄯翘幏剿幬?其中包括124評價(測定)生物利用度的方法.血藥濃度法尿藥濃度數(shù)據(jù)法評價(測定)生物利用度的方法.血藥濃度法125梯形法梯形法126積分法積分法127尿藥濃度數(shù)據(jù)法（7個半衰期）尿藥濃度數(shù)據(jù)法（7個半衰期）128生物利用度(生物等效性)的實驗設(shè)計研究對象試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑分析方法的指標(biāo)與要求單劑量給藥計劃單劑量試驗結(jié)果處理生物利用度的計算多次給藥計劃結(jié)果處理結(jié)果統(tǒng)計分析生物利用度(生物等效性)的實驗設(shè)計研究對象129)研究對象一般在人體內(nèi)進(jìn)行。應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者,受試者應(yīng)在各種條件一致的情況下進(jìn)行。(個別毒性大的藥物如抗癌藥,可以采用動物)受試者選擇條件:年齡一般18~40歲,男性,體重為標(biāo)準(zhǔn)體重,受試者應(yīng)經(jīng)過肝、腎功能及心電圖等項檢查,試驗前停用一切藥物,試驗期間,禁忌煙酒。受試者人數(shù),可考慮12例。國外一般用24例。新藥研究到底選用多少例,應(yīng)根據(jù)衛(wèi)生行政部門頒布的指導(dǎo)原則的規(guī)定確定,不得隨意制訂。)研究對象一般在人體內(nèi)進(jìn)行。應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者,受130試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑試驗制劑應(yīng)是中試以上規(guī)模生產(chǎn)出來的,國外規(guī)定為大生產(chǎn)批量的10%或10萬片以上的規(guī)模。絕對生物利用度研究,需選擇靜脈注射劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。相對生物利用度或生物等效性的研究,可選用已批準(zhǔn)上市的、質(zhì)量優(yōu)良的同類劑型或相關(guān)劑型產(chǎn)品為參比制劑。應(yīng)該說明,上述已批準(zhǔn)上市系指國內(nèi)經(jīng)批準(zhǔn)上市與國外產(chǎn)品經(jīng)我國衛(wèi)生部門批準(zhǔn)在我國上市的產(chǎn)品試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑試驗制劑應(yīng)是中試以上規(guī)模生產(chǎn)出來的,國131分析方法的指標(biāo)與要求

測定方法要求專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高、精密、靈敏的分析方法。要求絕對回收率不低于70%,日內(nèi)、日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD%)小于10%,濃度很低(如ng水平),也可小于15%或20%并提供分析方法的最低檢測濃度。分析方法的指標(biāo)與要求

測定方法要求專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高、精密、132單劑量給藥計劃

如試驗制劑與參比制劑兩種進(jìn)行比較則采用雙處理、兩周期隨機(jī)交叉試驗設(shè)計兩周期間稱洗凈期,一般相當(dāng)藥物10個半衰期,通常一周

給藥劑量一般應(yīng)與該制劑臨床治療劑量一致,且被試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)制劑總劑量應(yīng)相等。如非臨床治療劑量,應(yīng)提供劑量設(shè)置的足夠依據(jù)。若劑量不等應(yīng)說明原因?qū)Ψ蔷€性動力學(xué)的藥物要用兩個不同劑量進(jìn)行試驗單劑量給藥計劃

如試驗制劑與參比制劑兩種進(jìn)行比較則采用雙處理133具體方案受試者禁食10h后,早晨空腹時以200ml水將藥吞服,服藥后4h時統(tǒng)一食譜的標(biāo)準(zhǔn)餐。整個采樣時間至少3~5個半衰期。如果藥物半衰期未知,采樣需持續(xù)到血藥濃度為峰濃度的1/10~1/20。具體方案受試者禁食10h后,早晨空腹時以200ml水將藥吞服134采樣安排:根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果進(jìn)行,一個完整的口服血藥濃度一時間曲線,應(yīng)包括吸收相、平衡相與消除相。服藥前采樣一次,吸收相與平衡相各采樣3次,消除相采樣4~8次,總數(shù)11~15次。對個別藥物,若采樣次數(shù)較少,應(yīng)說明理由采樣安排:根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果進(jìn)行,一個完整的口服血藥濃度一時間曲135單劑量試驗結(jié)果處理列出試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑每一個受試的血藥濃度與時間的原始數(shù)據(jù),同時計算平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,列表并作圖計算每受試者生物利用度或生物等效性有關(guān)參數(shù),并求出平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,列表單劑量試驗結(jié)果處理列出試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑每一個受試的血藥136AUCo-t用梯形法計算。T1/2=0.693/K。Cmax、Tmax通過實驗數(shù)據(jù)直接求出,或用拋物線法求得。AUCo-t用梯形法計算。137生物利用度的計算絕對生物利用度與相對生物利用度：用藥時曲線下面積的數(shù)據(jù)進(jìn)行計算。生物利用度的計算絕對生物利用度與相對生物利用度：用藥時曲線下138多次給藥計劃(多劑量給藥計劃緩釋、控釋制劑除進(jìn)行單劑量試驗外,還要求進(jìn)行多次給藥試驗多次給藥同樣采用交叉試驗設(shè)計,洗凈期一周,受試者選擇、人數(shù)、制劑、分析方法等研究條件與單劑量法相同,緩釋、控釋制劑按設(shè)計要求給藥(如每天一次或二次),若參比制劑為普通速釋制劑,則按臨床常規(guī)方法給藥(如每天二次或三次)；多次給藥計劃(多劑量給藥計劃緩釋、控釋制劑除進(jìn)行單劑量試驗139具體方案連服一定時間，不少于待測藥物7個半衰期后,開始測定谷濃度,至少測三次,以確證達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)穩(wěn)態(tài)后至少要測定一個劑量間隔的血藥濃度-時間曲線,特別要注意測定給藥前(0時間)與劑量間隔末(τ時間)的血藥濃度,其他采樣時間可參考單劑量實驗安排,以便求得生物利用度

最好能測定達(dá)穩(wěn)態(tài)后全天服藥的血藥濃度-時間曲線,特別對那些在一天內(nèi)吸收與處置容易發(fā)生節(jié)律變化的藥物。具體方案連服一定時間，不少于待測藥物7個半衰期后,開始測定谷140多劑量試驗的結(jié)果處理實驗數(shù)據(jù)整理與單劑量試驗相同。然后計算每一個受試者生物利用度或生物等效性有關(guān)參數(shù),并求出平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,列表。多劑量試驗的結(jié)果處理實驗數(shù)據(jù)整理與單劑量試驗相同。141平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度142體內(nèi)外相關(guān)性研究一旦這種關(guān)系建立后,就可能用體外試驗代替體內(nèi)試驗,即用體外溶出或釋放試驗結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示。同時,也可用于篩選處方,保證制劑產(chǎn)品體內(nèi)外性能的一致性

體內(nèi)外相關(guān)性研究143體內(nèi)外相關(guān)性有三種情況整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系。單點相關(guān)

體內(nèi)外相關(guān)性有三種情況整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)144整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系

具有這種相關(guān)關(guān)系·其體外溶出曲線，和體內(nèi)整個吸收曲線存在相關(guān)關(guān)系,這是最高水平的相關(guān)系。體內(nèi)吸收曲線可通過Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得。整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系145生物利用與生物等效性生物藥劑學(xué)課件146體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系。這一相關(guān)的方法主要是利用統(tǒng)計矩分析原理,可以將體外平均溶出時間和體內(nèi)平均滯留時間或體內(nèi)平均溶出時間進(jìn)行比較。如:a：體外平均溶出時間對體內(nèi)平均溶出時間B：體外平均溶出時間對體內(nèi)平均滯留時間C：體外溶出速度常數(shù)對體內(nèi)吸收速度常數(shù)體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系。這一147為單點相關(guān)關(guān)系某一溶出時間點,如T50%、T90%,和某一藥動學(xué)參數(shù)如AUC、Cmax或tmax存在相關(guān)關(guān)系?？捎幸韵氯N情況（1）某一特定時間點體外溶出量和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間相關(guān)性。(2)體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時間與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。(3〉體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性為單點相關(guān)關(guān)系某一溶出時間點,如T50%、T90%,和某一藥148某一特定時間點體外溶出量和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間相關(guān)性如a:時間t時的溶出量對AUCB:時間t時的溶出量對CmaxC:時間t時的溶出量對平均滯留時間MRT某一特定時間點體外溶出量和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間相關(guān)性149體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時間與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。a:Tx%對AUCb:Tx%又才Cmaxc:Tx%對MRT體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時間與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。a150體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性

a:溶出速度常數(shù)kd或K。對Cmax或AUCB:MDT體外對Cmax或AUC體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性a:溶出速度常數(shù)k151影響生物利用度的因素劑型的影響藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解肝臟首過作用受試者本身變易的影響影響生物利用度的因素劑型的影響152劑型的影響同種藥物不同劑型,生物利用度往往不同。同種劑型,由于處工藝不同,有時生物利用度也不同產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因,主要劑型的性質(zhì)與處方組成影響藥物的吸收。這個問題是當(dāng)前某些產(chǎn)品質(zhì)量存在的主要問題,應(yīng)通過改進(jìn)劑型設(shè)計和制劑處方加以解決。劑型的影響同種藥物不同劑型,生物利用度往往不同。同種劑型,153藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解某些藥物在胃腸道內(nèi)停留時間較長,易受胃腸內(nèi)微生物或酶的作用而發(fā)生代謝分解,使生物利用度降低。藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解某些藥物在胃腸道內(nèi)停留時間較長,易154肝臟首過作用心得安、利多卡因等藥物均有一定程度的肝臟首過作用首過作用的程度,可以用藥物口服或靜注后得到的曲線下的面積來預(yù)測。肝臟首過作用心得安、利多卡因等藥物均有一定程度的肝臟首過作155受試者本身變異的影響測求生物利用度,應(yīng)進(jìn)行交叉試驗,以消除受試者之間藥物清除率(KV)的變異。但是有時這些研究仍受到受試者本身變異的影響,也就是同一受試者對同次數(shù)所給藥物消除作用不完全相同,藥物消除變異越大,F或Fr估算的標(biāo)準(zhǔn)差也越大。為了減少個體自身差異性的影響,一般假設(shè)分布容積不變,而校正消除速度常數(shù)或半期的差別。這就是半衰期校正法,

受試者本身變異的影響測求生物利用度,應(yīng)進(jìn)行交叉試驗,以消除156研究目的及內(nèi)容臨床前進(jìn)行藥物動力學(xué)研究,目的在于了解新藥在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律及特點,給臨床合理用藥提供參考;其內(nèi)容包括藥物的吸收、分布、排泄、蛋白結(jié)合等。根據(jù)數(shù)學(xué)模型,求算重要的藥物動力學(xué)參數(shù)研究目的及內(nèi)容臨床前進(jìn)行藥物動力學(xué)研究,目的在于了解新藥在157藥物在生物樣品中的分離與測定建立一個專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好、靈敏的測定方法(一)專屬性(二)重現(xiàn)性.(三)靈敏度.(四)標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率(五)分離及測定藥物在生物樣品中的分離與測定建立一個專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性158專屬性

必須證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物。專屬性

必須證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物。159重現(xiàn)性用RSD%表示藥物加入生物樣品中反復(fù)測定的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差,在實際所用標(biāo)準(zhǔn)曲線(至少四個濃度)范圍內(nèi),日內(nèi)變異系數(shù)爭取達(dá)到5%以內(nèi),但不能越過10%或20%(ng水平)。.重現(xiàn)性用RSD%表示160靈敏度一般以ng(或ug/ml)生物樣品表示。要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度或者能檢測出Cmax的1/10濃度。靈敏度161)標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率1.要指明藥物的化學(xué)純度。2.要制備藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻漿等中的標(biāo)準(zhǔn)曲線,每條標(biāo)準(zhǔn)曲線在應(yīng)用濃度范圍內(nèi),最少包含四個藥物濃度;并指出其相關(guān)系數(shù)。3、要注意不同組織的空白干擾及回收率可能不同，絕對回收率低于70％。)標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率1.要指明藥物的化學(xué)純度。162分離及測定1.根據(jù)實驗室條件,首選先進(jìn)的HPLC、GC等分離方法,以及紫外、熒光等測定方法2.用放射性核素標(biāo)記藥物,在用前要進(jìn)行純度檢查,放化純度要〉95%。定位標(biāo)記要指明標(biāo)記位置。盡量不用以曝射制備的非定位3H標(biāo)記物。3.放射免疫法和酶標(biāo)免疫法具有一定特異性,靈敏度高,但原藥與其代謝產(chǎn)物或內(nèi)源性物質(zhì)常有交叉反應(yīng),需提供證據(jù),說明其特異性。4.生物檢定法常能反映藥效學(xué)本質(zhì),一般特異性較差,最好用特異性高的方法予以對比、證明,否則要加以說明。分離及測定1.根據(jù)實驗室條件,首選先進(jìn)的HPLC、GC等分離163動物選擇與注意事項必須采用成年、健康動物。常用動物為大鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。首選動物與性別盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用動物一致。盡量在清醒狀態(tài)下進(jìn)行。動物進(jìn)實驗室應(yīng)飼養(yǎng)3~5d再開始實驗。給藥途徑要選擇擬在臨床上用的途徑(如有特殊情況,要加以說明動物選擇與注意事項必須采用成年、健康動物。常用動物為大鼠、164藥物動力學(xué)參數(shù)測定血藥濃度-時間曲線(藥-時曲線)藥-時曲線與數(shù)據(jù)處理實驗報告材料藥物動力學(xué)參數(shù)測定血藥濃度-時間曲線(藥-時曲線)165血藥濃度-時間曲線1.給藥后取血時間應(yīng)注意到下列三個相的時間點分布,先做預(yù)試,摸索各自范圍,靜脈注射:分布相、平衡相和消除相。血管外給藥,吸收相、平衡相和消除相。實驗觀察期不小于3個半衰期2.口服給藥,一般在給藥前禁食12h。研究口服給藥,不宜選用兔和反芻動物如羊等。3.最好從同一動物多次采樣,盡量避免用多只動物合并樣品。4、劑量的選擇：在有效安全范圍內(nèi)，要選擇三種劑量血藥濃度-時間曲線1.給藥后取血時間應(yīng)注意到下列三個相的時間166藥時曲線及數(shù)據(jù)處理1.要提出描述血-藥時程的數(shù)學(xué)表達(dá)式,并確定其參數(shù),對線性房室模型,一般要提供:靜脈注射:T1/2(α)、T1/2(B)、k12、k21、K10、V、Cl、AUC...血管外給藥:Ka、Tl/2、Cl、AUC、V、Cmax、Tmax…非線性過程:常以Michaelis-Menten式表達(dá),要提供Vm及km值。2.在做了靜脈及口服給藥后,可計算原料藥的絕對生物利用度。3.如用電子計算機(jī)處理數(shù)據(jù),應(yīng)指出所用程序名稱。藥時曲線及數(shù)據(jù)處理1.要提出描述血-藥時程的數(shù)學(xué)表達(dá)式,并確167實驗報告材料1.每只動物、每個時間點的原始數(shù)據(jù)、均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)誤或標(biāo)準(zhǔn)差。2.比較曲線擬合計算值與觀測值的符合程度。實驗報告材料168藥物的分布選用大鼠或小鼠做分布試驗較為方便。選擇一個劑量(一般以治療劑量為宜)后,、至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨髓肌等組織的分布。特別注意藥物在靶器官(包括藥效學(xué)與毒理學(xué))的分布。以藥-時曲線作參考,選2-3個時間點分別代表分布相(或吸收相)、平衡相和消除相的藥物分布消除相的組織分布必須包括在內(nèi))。每個時間點的組織,必須有至少5只動物的數(shù)據(jù)。藥物的分布選用大鼠或小鼠做分布試驗較為方便。169藥物的排泄1.尿和糞的藥物排泄試驗

2.膽汁排泄:

藥物的排泄1.尿和糞的藥物排泄試驗1701、尿和糞的藥物排泄試驗要將動物放入代謝籠內(nèi),給藥后不同時間間隔收集尿或糞全部樣品。記錄尿體積,混勻,取一部分樣品,測定藥物濃度。尿、糞應(yīng)每隔一定時間收集1次,以測定藥物經(jīng)此途徑排泄的速度1、尿和糞的藥物排泄試驗要將動物放入代謝籠內(nèi),給藥后不同時間171

2.膽汁排泄一般用大鼠在麻醉下作膽管插管引流;待動物清醒后,以各種途徑給藥,并以合適的時間間隔分段收集膽汁,進(jìn)行藥物測定。

2.膽汁排泄一般用大鼠在麻醉下作膽管插管引流;待172藥物與血漿蛋白的結(jié)合

研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法很多,如平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、凝膠過濾法、光譜法等其中以平衡透析法最簡單、經(jīng)濟(jì),但較費時,一般約需24h方達(dá)平衡,最好置冷室進(jìn)行,以免藥物或蛋白質(zhì)破壞。其它方法各有優(yōu)缺點,根據(jù)所研究藥物的理化性質(zhì)及實驗室條件,均可供選擇使用。藥物與血漿蛋白的結(jié)合

研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法很多,如平173血漿蛋白結(jié)合的百分?jǐn)?shù)計算。如按各種透析法進(jìn)行實驗,應(yīng)按下式計算藥物與血漿蛋白結(jié)合的百分?jǐn)?shù)。結(jié)合百分?jǐn)?shù)={1-（濾出液(自由形)濃度/總濃度）}×100％血漿蛋白結(jié)合的百分?jǐn)?shù)計算。如按各種透析法進(jìn)行實驗,應(yīng)按下式計174注意事項:(1)藥物與血漿蛋白結(jié)合程度受很多因素影響,如血漿pH、血漿濃度、藥物濃度等。血漿pH應(yīng)固定為7.4,至少選擇三個血藥濃度(包括有效濃度在內(nèi))進(jìn)行實驗。(2)必須證明藥物與半透膜本身有無結(jié)合,應(yīng)做對照予以校正。(3)可被血漿轉(zhuǎn)化的藥物,要加少量酶抑制劑,以終止其轉(zhuǎn)化。注意事項:(1)藥物與血漿蛋白結(jié)合程度受很多因素影響,如血漿175總結(jié)通過全面實驗觀察,要對該藥在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點做綜合性論述。包括吸收、分布、消除的特點,自尿、糞、膽汁的排泄情況,有無蛋白結(jié)合,結(jié)合百分?jǐn)?shù),有無積蓄,在什么器官或組織積蓄,積蓄程度等。如首次發(fā)現(xiàn)的新藥,應(yīng)對藥物的主要去向做探討,以免積蓄中毒?？偨Y(jié)通過全面實驗觀察,要對該藥在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點做綜176治療藥物監(jiān)測在藥物動力學(xué)中的應(yīng)用治療藥物監(jiān)測（IDM)是近年來臨床藥學(xué)發(fā)展較快的一個新領(lǐng)域也是藥物動力學(xué)應(yīng)用的一個方面。它是以藥物動力學(xué)與藥效學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo),借助先進(jìn)分析技術(shù)與電子計算機(jī)手段檢測血藥濃度,探討藥物在體內(nèi)的過程,使給藥方案個體化,治療藥物監(jiān)測在藥物動力學(xué)中的應(yīng)用治療藥物監(jiān)測（IDM)是近年177主要工作協(xié)助醫(yī)師選擇藥物設(shè)計給藥方案評價患者對藥物治療的反應(yīng)確定是否需要進(jìn)行血藥濃度測定測定血液或其它體液中的藥物濃度對血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物動力學(xué)評價必要時重新調(diào)整給藥方案繼續(xù)血藥濃度監(jiān)測當(dāng)患者由于其它因素導(dǎo)致治療效果較差時，能夠推薦特殊處理方法主要工作協(xié)助醫(yī)師選擇藥物178下列情況需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測1、給予同一劑量后個體差異大的藥物2、具非線性動力學(xué)特征的藥物3、治療指數(shù)小、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物4、毒性反應(yīng)不易識別，用量不當(dāng)或用量不足的臨床反應(yīng)難以識別的藥物5、患者胃腸道、肝、腎疾病，影響藥物吸收、代謝、排泄下列情況需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測1、給予同一劑量后個體差異大的藥物1796、常規(guī)劑量下沒有看到療效，測血藥濃度有助于分析原因7、常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)8、懷疑由于合并用藥而出現(xiàn)的異常反應(yīng)9、診斷和外理藥物過量或中毒10、為確定新藥的群體給藥方案，進(jìn)行臨床藥動學(xué)研究6、常規(guī)劑量下沒有看到療效，測血藥濃度有助于分析原因180建立靈敏的血藥濃度或其他體液濃度的測定方法這是治療藥物監(jiān)測的前提,若方法不準(zhǔn),則可導(dǎo)致錯誤的結(jié)果,常用的方法有高效液相.色譜法,熒光偏振免疫法、酶免疫法等,其中以高效液相色譜法與熒光偏振免疫法為常用。在測定一個藥物的血藥濃度時,首先對方法進(jìn)行確證,測定三個濃度的回收率及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD%,同時要求出方法的靈敏度即最低檢測濃度與檢測限。建立靈敏的血藥濃度或其他體液濃度的測定方法這是治療藥物監(jiān)測的181IDM與臨床診斷在治療過程中,有時病人癥狀增多,是病情加重還是藥物中毒需診斷清楚,否則帶來嚴(yán)重的效果。某癲癇病人,連續(xù)服用苯妥英鈉,發(fā)作仍不能控制,經(jīng)采血分析監(jiān)測,患者苯妥英鈉血藥濃度40mg/L,正常治療范圍應(yīng)為10-2Omg/mL,故患者確系苯妥英鈉中毒,于是停服苯妥英鈉,后癥狀緩解IDM與臨床診斷在治療過程中,有時病人癥狀增多,是病情加重還182IDM與給藥方案IDM的核心是個體化給藥,藥物的療效不是完全由劑量決定,而是由血藥濃度決定的,由劑量到血藥濃度受到許多因素的影響,尤其是病人的生理、病理因素的影響,因此要根據(jù)病人情況用藥即個體化給藥。而個體化給藥關(guān)鍵是獲得個體參數(shù),多次采血可以求出病人藥動力學(xué)參數(shù),但臨床不易接受,近年來關(guān)于群體藥動學(xué)的發(fā)展,為這問題的解決提出辦法在臨床取1-2個點,然后將此數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)上得到的該藥物的群體參數(shù)混合運算,即可得到個體的藥動學(xué)參數(shù),可依此計算給藥劑量、間隔時間、制訂個體給藥方案。IDM與給藥方案IDM的核心是個體化給藥,藥物的療效不是完全183IDM與有效安全用藥合理用藥要保證安全有效,治療藥物監(jiān)測是保證某些藥物安全有效的重要手段,患者慶大霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果,慶大霉素有效血藥濃度為11~8mg/L,血藥濃度過高將會帶來嚴(yán)重毒副反應(yīng),兩次給藥間隔時間太短,會使血藥濃度升高，故應(yīng)進(jìn)行調(diào)整,避免了嚴(yán)重不良后果IDM與有效安全用藥合理用藥要保證安全有效,治療藥物監(jiān)測是保184IDM與中毒急救TDM能及時準(zhǔn)確對中毒物進(jìn)行定性與定量監(jiān)測,有針對性地采取救治措施,提高救治的成功率。某醫(yī)院有一患者吞服大量安眠藥,但具體藥名不詳,采血用多種安眠藥為外標(biāo)進(jìn)行定量分析,速可眠呈陽性反應(yīng),血藥濃度高達(dá)34mg/l,進(jìn)行血透析,再次采取血進(jìn)行.監(jiān)測,速可眠血濃下降至11.5mg/L,患者自主呼吸恢復(fù),次日神志恢復(fù)IDM與中毒急救TDM能及時準(zhǔn)確對中毒物進(jìn)行定性與定量監(jiān)測,185給藥方案設(shè)計給藥方案就是為治療提供藥物劑量和給藥間隔的一種計劃表,以達(dá)到合理用藥的目的

給藥方案設(shè)計給藥方案就是為治療提供藥物劑量和給藥間隔的一種計186根據(jù)半衰期確定給藥方案1.確定給藥間隔時間:2.負(fù)荷劑量加倍根據(jù)半衰期確定給藥方案1.確定給藥間隔時間:187確定給藥間隔時間一般選用τ=T1/2,這種辦法對多數(shù)藥物是適用的,此方案不會在體內(nèi)造成積累,故用藥較安全但一些殺菌性抗菌藥如利福