支氣管哮喘七年制

南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院呼吸科TheSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversityTheSecondClinicalMedicalSchoolofNanjingMedicalUniversity姓名沈紅支氣管哮喘bronchialasthma教學(xué)目的與要求了解本病的病因、臨床分型和病理熟悉本病的發(fā)病原理，特別是氣道炎癥學(xué)說掌握本病的臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷及并發(fā)癥掌握常用治療哮喘的兩大類藥物和使用方法：控制性藥物和緩解藥物掌握哮喘急性發(fā)作的處理方法和防治原則了解本病長(zhǎng)期治療方案確定的方法和哮喘病人的教育管理定義支氣管哮喘（bronchialasthma）：氣道的一種慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥性疾病是由炎性細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）、氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞（平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞）和細(xì)胞組分等參與的氣道慢性炎癥。這種炎癥使易感者對(duì)各種激發(fā)因子具有氣道高反應(yīng)性、可逆性氣流受限反復(fù)發(fā)作性的喘息、胸悶、氣急和呼氣性呼吸困難等，可自行緩解或經(jīng)治療緩解。G

IN

AlobalitiativeforSthma(GINA)全球哮喘防治的創(chuàng)議支氣管哮喘一個(gè)全球性的嚴(yán)重健康問題全球哮喘患病率差異大發(fā)病率：1

～30%新西蘭：11%歐洲:13.5%太平洋島嶼：65%全球哮喘患者3億以上死亡率：1.6～36.7/10萬普遍規(guī)律城市高于農(nóng)村兒童多于成人發(fā)達(dá)國(guó)家高于發(fā)展中國(guó)家病程長(zhǎng)中國(guó)發(fā)病率0.5%-5%西藏0.52%,上海重慶3.34%中國(guó)約1500萬病因

受宿主因素和環(huán)境因素雙重影響遺傳：過敏體質(zhì)atopy

家族史40%外因：……病因環(huán)境因素包括有：吸入物塵螨、花粉、真菌、動(dòng)物毛屑二氧化硫、氨氣感染：細(xì)菌、病毒、原蟲、寄生蟲食物：魚、蝦、蛋、奶藥物：心得安、阿斯匹林等氣候變化、運(yùn)動(dòng)、妊娠等發(fā)病機(jī)制變態(tài)反應(yīng)學(xué)說神經(jīng)-受體失衡學(xué)說氣道炎癥學(xué)說其他機(jī)制免疫反應(yīng)學(xué)說變應(yīng)原特異性體質(zhì)T淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞合成特異性IgE肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞高親合性的IgE受體(FcεR1)，免疫反應(yīng)學(xué)說變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體上述細(xì)胞合成并釋放多種活性介質(zhì)（LTs、PAF、ECF）平滑肌收縮、粘液分泌增加、微血管滲漏和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。速發(fā)型哮喘反應(yīng)（IAR）：吸入變應(yīng)原同時(shí)立即發(fā)生反應(yīng)、15-30min達(dá)高峰、2h后恢復(fù)正常。哮喘發(fā)病機(jī)制炎癥細(xì)胞LTs、PAF、ECF外周募集免疫細(xì)胞肥大細(xì)胞、嗜堿/嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血小板炎癥介質(zhì)/細(xì)胞因子組胺、前列腺素（PG）、LTC4、LTD4、LTB4、中性粒細(xì)胞趨化因子（NCF-A）、血栓素（TX）、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化酶（EPO）、嗜酸性粒細(xì)胞神經(jīng)毒素（EDN）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、粘附分子（AMs）嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）、主要堿基蛋白（MBP）、白三烯（LT）、血小板活化因子（PAF）Th1/Th2失衡Th1分泌IL2、INF-γ減少;Th2分泌IL4、IL5、IL13增多IL4、IL13、GM-CSF促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE氣道炎癥學(xué)說LAR炎癥細(xì)胞炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子氣道炎癥學(xué)說遲發(fā)型哮喘反應(yīng)（LAR）：吸入變應(yīng)原6h發(fā)病、持續(xù)數(shù)天。氣道粘膜上皮細(xì)胞破壞、微血管滲漏、粘膜水腫、腺體分泌增加氣道高反應(yīng)性（AHR）為氣道對(duì)各種刺激因子出現(xiàn)過強(qiáng)/過早的收縮反應(yīng)，是哮喘患者發(fā)生發(fā)展的另一個(gè)重要因素氣道慢性炎癥是導(dǎo)致AHR的重要機(jī)制之一，炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子氣道上皮損害，上皮下神經(jīng)末梢裸露氣道高反應(yīng)AHR有家族傾向、受遺傳因素影響AHR是哮喘患者的共同病理生理特點(diǎn)出現(xiàn)AHR并不都是哮喘，還有其他因素：長(zhǎng)期吸煙、接觸臭氧、病毒性上感、COPD腎上腺素能神經(jīng)α受體、膽堿能神經(jīng)的M1和M3受體及非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經(jīng)的P物質(zhì)受體等興奮時(shí)可引起氣道平滑肌收縮、口徑縮小腎上腺素能神經(jīng)的β受體、膽堿能神經(jīng)的M2受體及非腎上腺素能神經(jīng)非膽堿能（NANC）神經(jīng)的VIP受體等興奮時(shí)使氣道平滑肌松弛、口徑變大神經(jīng)-受體失衡學(xué)說其他機(jī)制感染病毒感染，鼻竇炎藥物阿司匹林哮喘：阿司匹林過敏-哮喘-鼻息肉，Samter’ssyndrom運(yùn)動(dòng)水分和熱量大量喪失遺傳多基因遺傳11q13、5q31-22胃食管反流（GER）心理因素病理慢性脫屑性嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎氣道上皮下炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)纖毛倒伏剝離、基底膜露出、杯狀細(xì)胞增殖氣道粘膜下組織水腫血管通透性增加支氣管腔內(nèi)分泌物貯留支氣管平滑肌痙攣肌層增厚炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、粘液腺增生、基底膜增厚、支氣管平滑肌增生纖維化，氣道重塑早期表現(xiàn)為氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（粘膜腫脹、充血、分泌物增多、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、平滑肌痙攣），氣道平滑肌痙攣等可逆性的病理改變支氣管壁增厚，支氣管腔內(nèi)形成粘液栓(含有大量的嗜酸性粒細(xì)胞和Curchmann螺旋體)，通氣功能明顯降低哮喘病程愈長(zhǎng)，氣道阻塞的可逆性愈小，“氣道重塑”也越明顯?？尚纬勺枞苑螝饽[、肺源性心臟病病理正常的支氣管黏膜異常的支氣管黏膜正常狀態(tài)與阻塞狀態(tài)下的細(xì)支氣管剖面正常細(xì)支氣管阻塞細(xì)支氣管正常狀態(tài)與阻塞狀態(tài)下的呼吸道示意圖正常狀態(tài)阻塞狀態(tài)Mucouspluginfatalasthma臨床表現(xiàn)發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難。季節(jié)性，日輕夜重發(fā)作性胸悶和咳嗽?？人宰儺愋韵人允俏ㄒ坏陌Y狀。運(yùn)動(dòng)性哮喘運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)胸悶和呼吸困難。重癥時(shí)伴有端坐呼吸、發(fā)紺。哮喘可自行緩解或應(yīng)用支氣管舒張劑緩解。臨床表現(xiàn)（Clinicalfeatures）Signs：

wheezingsoundprolongedexpiratorysoundtachycardiaparadoxicalpulsescyanosisnote---silentchest臨床表現(xiàn)望診：胸部成過度充氣狀聽診：廣泛的哮鳴音伴呼氣音延長(zhǎng)。輕癥或極嚴(yán)重哮喘者可聽不到哮鳴音嚴(yán)重哮喘者：心率增快、奇脈、胸腹反常運(yùn)動(dòng)和發(fā)紺。血液檢查發(fā)作時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞增高并感染時(shí)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞增高痰液檢查嗜酸性粒細(xì)胞尖棱結(jié)晶（charcort-leyden結(jié)晶體）粘液栓（Curschmann螺旋體）哮喘透明珠（laennec珠）痰凃片革蘭染色痰培養(yǎng)及藥敏FeNO呼吸功能檢查1秒鐘用力呼氣量（FEV1）,FEV1%---可靠1秒鐘用力呼氣量占肺活量比值(FEV1/FVC%)最大呼氣中期流速（MMEF

），25%-50%肺活量時(shí)的最大呼氣流量（MEF25%、MEF50%）呼氣峰流速（PEF）、PEF%

----方便用力肺活量(FVC)、功能殘氣量（FRC）、殘氣量(RV)、肺總量(TLC)、RV/TLC支氣管激發(fā)試驗(yàn)（BPT）BPT只適用于FEV1＞70%的患者BPT陽性：FEV1下降≥20%支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1較用藥前增加12%或以上，且其絕對(duì)值增加200ml或以上；PEF較治療前增加60L/min或增加≥20%。特意性變應(yīng)原的檢查血清特異性IgE增高變應(yīng)原檢測(cè)試驗(yàn)：皮膚變應(yīng)原檢測(cè)血清變應(yīng)原檢測(cè)胸部X線檢查兩肺透亮度增加、呈過度充氣狀態(tài)緩解期無異常肺紋理增加炎性浸潤(rùn)陰影肺不張、氣胸、縱隔氣腫動(dòng)脈血?dú)夥治鯬aO2、PaCO2

正常、pH正常PaO2、PaCO2、pH、呼堿PaO2、PaCO2

、pH、呼酸PaO2、代酸診斷診斷反復(fù)發(fā)作的喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽+多有誘因發(fā)作期雙肺哮鳴音、呼氣延長(zhǎng)上述癥狀可自行緩解或經(jīng)治療緩解除外其他疾病引起的喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽符合上述4條診斷當(dāng)無明顯喘息和體征者：氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性。支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性呼氣峰流速（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動(dòng)率≥20%。符合一條分型咳嗽型哮喘(coughvariantasthma，CVA)”，頑固性咳嗽咳嗽、胸悶有季節(jié)性，或伴有過敏性鼻炎或家族史肺功能試驗(yàn)性治療分型運(yùn)動(dòng)性哮喘藥物性哮喘心因性哮喘職業(yè)性哮喘白天癥狀夜間癥狀重度持續(xù)中度持續(xù)輕度持續(xù)間隙發(fā)作每天有癥狀，危及生命大發(fā)作，活動(dòng)受限

每天有癥狀發(fā)作時(shí)影響日常活動(dòng)2-6次／周但<1次／天<1次／周頻繁>1次／周>2次／月≤2次／月≤60%預(yù)計(jì)值變異率>30%60－79%預(yù)計(jì)值變異率>30%≥80%預(yù)計(jì)值變異率20-30%≥80%預(yù)計(jì)值變異率<20%慢性哮喘分級(jí)GINA2005分級(jí)中以最重一項(xiàng)為準(zhǔn)FEV1或PEF4321分級(jí)-嚴(yán)重程度

非急性發(fā)作期哮喘控制水平的分級(jí)分級(jí)-控制水平急性發(fā)作期：是指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生或加劇，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原等刺激物或治療不當(dāng)所致；慢性持續(xù)期：每周均有不同頻度和或不同程度地出現(xiàn)癥狀臨床緩解期：癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，維持三個(gè)月以上支氣管哮喘的分期

哮喘急性發(fā)作的病情嚴(yán)重度的分級(jí)病因?qū)W診斷詢問病史變應(yīng)原檢測(cè)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：有一定危險(xiǎn)性體外實(shí)驗(yàn)：安全，但費(fèi)時(shí)、繁瑣鑒別診斷心源性哮喘喘息性支氣管炎支氣管肺癌嗜酸性粒細(xì)胞肺浸潤(rùn)癥心源性哮喘有高血壓、冠心病、風(fēng)心病等病史發(fā)作性咳嗽、喘、咳粉紅色泡沫痰兩肺廣泛濕啰音和哮鳴音左心室大，心率增快、奔馬律胸部X線見肺淤血征糾正心衰治療后喘息可緩解心源性哮喘鑒別診斷（differentialdiagnosis)COPD

發(fā)病年齡個(gè)人或家族過敏史主要臨床特征喘息型COPD多見于中、老年常無緩解期也有癥狀，急性期加重，單純支氣管舒張劑治療往往效果不佳，需積極控制呼吸道感染。阻塞性通氣功能障礙

支氣管哮喘常見于幼年或青年常有表現(xiàn)為發(fā)作性哮喘，常有誘發(fā)因素，支氣管舒張劑可迅速緩解癥狀。支氣管舒張實(shí)驗(yàn)陽性肺功能支氣管肺癌見于中央型支氣管肺癌、或伴有感染或類癌綜合征時(shí)。出現(xiàn)喘鳴、呼吸困難，特別出現(xiàn)吸氣性呼吸困難?？人?、血痰胸部X線、肺CT或支氣管鏡可明確診斷嗜酸性粒細(xì)胞肺浸潤(rùn)常伴有發(fā)熱胸部X線多發(fā)性、易變性、游走性淡薄斑片狀浸潤(rùn)陰影多有接觸史：寄生蟲、原蟲、花粉等。糖皮質(zhì)激素治療有效治療Asthmacannotbecured,butcanbecontrolled.治療目標(biāo)哮喘主要治療藥物哮喘急性期發(fā)作的治療哮喘緩解期治療哮喘治療目標(biāo)達(dá)到并維持癥狀的控制維持正?；顒?dòng)，包括運(yùn)動(dòng)能力維持肺功能水平盡量接近正常預(yù)防哮喘急性加重避免因哮喘藥物引起的不良反應(yīng)預(yù)防哮喘導(dǎo)致的死亡哮喘治療藥物吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）全身性糖皮質(zhì)激素白三烯調(diào)節(jié)劑長(zhǎng)效吸入性β2受體激動(dòng)劑（LABA）與ICS聯(lián)用緩釋茶堿色甘酸類抗IgE單克隆抗體口服抗變態(tài)反應(yīng)藥物速效吸入性β2受體激動(dòng)劑（SABA）全身性糖皮質(zhì)激素抗膽堿藥速效茶堿短效口服β2受體激動(dòng)劑控制藥物緩解藥物GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2009.糖皮質(zhì)激素抑制炎癥細(xì)胞的遷移和活化抑制細(xì)胞因子的生成抑制炎癥介質(zhì)的釋放增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞2受體的反應(yīng)性吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）劑量小不良反應(yīng)較少減輕哮喘癥狀改善肺功能降低氣道反應(yīng)性控制氣道炎癥減少哮喘發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度清水漱口聲音嘶啞咽部不適念珠菌感染吸入性糖皮質(zhì)激素的等效日劑量藥物低劑量(g)中等劑量(g)高劑量(g)丙酸倍氯米松200~500500~1000>1000~2000布地奈德200~400400~800>800~1600丙酸氟替卡松100~250250~500>500~1000環(huán)索奈德80~160260~320>320~1280GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2009.口服糖皮質(zhì)激素輕中度患者，慢性持續(xù)哮喘大劑量ICS聯(lián)合治療無效患者，或靜脈使用激素后的序貫治療?？诜簼娔崴桑◤?qiáng)的松）、潑尼松龍（強(qiáng)的松龍）30-50mg/d10mg/d停用或改用吸入劑維持靜脈糖皮質(zhì)激素嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作靜脈：琥珀酸氫化可的松400-1000mg/d，地塞米松10-30mg/d，甲潑尼龍（甲基強(qiáng)的松龍）80-160mg/d,3～5天

減量改口服和吸入劑維持長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素副作用骨質(zhì)疏松高血壓糖尿病下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制肥胖癥白內(nèi)障青光眼皮紋和瘀斑肌無力結(jié)核播散。。。。。維持潑尼松≤10mg2腎上腺素受體激動(dòng)劑通過激動(dòng)呼吸道的β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷含量增加，游離鈣減少，松弛支氣管平滑肌。減少肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒和介質(zhì)釋放降低微血管通透性增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)長(zhǎng)期應(yīng)用可引起β2受體功能下調(diào)和氣道反應(yīng)性增高，不宜長(zhǎng)期、單獨(dú)使用。2腎上腺素受體激動(dòng)劑短效吸入沙丁胺醇特布他林口服沙丁胺醇特布他林丙卡特羅LABA吸入沙美特羅福莫特羅口服班布特羅副作用可有頭痛、頭暈、心悸、手顫、低血鉀等。速效2腎上腺素受體激動(dòng)劑臨床耐藥長(zhǎng)期、單一應(yīng)用2激動(dòng)劑可造成細(xì)胞膜2受體下調(diào)，應(yīng)予避免推薦聯(lián)合ICS和LABA治療，彼此促進(jìn)相互作用白三烯調(diào)節(jié)劑半胱氨酰白三烯受體拮抗劑抑制肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放出的半胱氨酰白三烯擴(kuò)張支氣管、抗感染減輕哮喘、改善肺功能、減少惡化減少ICS用量，提高療效安全，尤適用于阿司匹林哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘孟魯司特10mgqn茶堿類腺苷受體拮抗作用,抑制磷酸二酯酶,提高平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度刺激腎上腺分泌腎上腺，增加呼吸肌的收縮舒張支氣管平滑肌、興奮呼吸中樞抗感染、免疫調(diào)節(jié)擴(kuò)冠、強(qiáng)心、利尿茶堿類口服：6-10mg/kg控釋型：200-600mg/d，維持12-24小時(shí)靜脈：首次計(jì)量為4-6mg/kg、慢注、>10min。靜脈滴注維持為0.6-0.8mg/kg、<1.0g/d安全血藥濃度為6-15ug/ml茶堿類的副作用胃腸道反應(yīng)心血管癥狀興奮神經(jīng)中樞發(fā)熱、妊娠、抗結(jié)核藥肝臟疾病、充血性心力衰竭和當(dāng)用甲氰咪胍、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗膽堿藥抑制氣道平滑肌表面M受體阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)興奮性阻斷因刺激物引起的反射性支氣管收縮而起舒張支氣管作用與2受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用更佳異丙托溴銨有吸入和霧化劑型噻托溴銨長(zhǎng)效，針對(duì)M1和M3受體優(yōu)點(diǎn)對(duì)老年人有吸煙史適宜不易產(chǎn)生耐藥，可長(zhǎng)期使用缺點(diǎn)起效慢青光眼、阿托品過敏者、妊娠早期者禁用抗膽堿藥其他治療抗IgE治療血清IgE升高的哮喘經(jīng)ICS和LABA聯(lián)合治療未控制患者價(jià)格昂貴免疫治療皮下給予常見吸入變應(yīng)原，降低氣道高反應(yīng)性過敏原明確但難以避免的患者治療1～2年其他治療抗組胺藥物抗H1受體拮抗劑：酮替芬、氯雷他定、西替利嗪等抗變態(tài)反應(yīng)伴有變應(yīng)性鼻炎的哮喘患者抗變態(tài)反應(yīng)曲尼司特、瑞吡司特免疫調(diào)節(jié)劑中醫(yī)中藥急性發(fā)作的治療脫離過敏原藥物治療氣管舒張藥：2腎上腺素受體激動(dòng)劑，茶堿類，抗膽堿藥

抗炎藥：糖皮質(zhì)激素，白三烯受體拮抗劑，組胺H1受體拮抗劑急性發(fā)作期輕中度的治療重復(fù)吸入短效2受體激動(dòng)劑，可間斷吸入?？诜?受體激動(dòng)劑控釋片，或茶堿控釋片+抗膽堿藥每日吸入糖皮質(zhì)激素200-500ugdBDP急性發(fā)作期中重度的治療氧療高濃度氧氣，除外CO2儲(chǔ)留

輔助通氣，呼衰時(shí)，允許性高碳酸血癥持續(xù)霧化吸入2