抗血小板治療-爭(zhēng)議與選擇課件

抗血小板治療爭(zhēng)議與選擇南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心內(nèi)科黃錚UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm替格瑞洛普拉格雷阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥物

1988年FDA批準(zhǔn)

單用療效有限，劑量過(guò)大可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)

1991年FDA批準(zhǔn)

第一個(gè)噻吩并吡啶類不可逆P2Y12受體拮抗劑副作用：中性粒細(xì)胞減少/血小板減少性紫癜

1998年FDA批準(zhǔn)

P2Y12受體拮抗劑，不可逆結(jié)合

2001年中國(guó)上市，ACS常用藥物之一

2009年FDA批準(zhǔn)

P2Y12受體拮抗劑，不可逆結(jié)合

快速起效，更強(qiáng)血小板抑制

2011年FDA批準(zhǔn)

P2Y12受體拮抗劑，可逆性結(jié)合快速起效，更強(qiáng)血小板抑制，主要出血與氯吡格雷相當(dāng)P2Y12受體拮抗劑藥代動(dòng)力學(xué)特性ESCthetaskforceforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation.EuropeanHeartJournal2011,3種藥物的說(shuō)明書氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分類噻吩并吡啶類噻吩并吡啶類環(huán)戊基三唑嘧啶類(CPTP)激活前體藥物，經(jīng)肝臟代謝活化前體藥物，經(jīng)肝臟代謝活化非前體藥物與P2Y12受體結(jié)合不可逆不可逆可逆起效時(shí)間2-4小時(shí)30分鐘30分鐘持續(xù)作用時(shí)間3-10天5-10天3-4天給藥方案300mg負(fù)荷,75mg/d維持60mg負(fù)荷,10mg/d或5mg/d維持180mg負(fù)荷,90mgbid維持半衰期7-9小時(shí)7小時(shí)7小時(shí)血小板對(duì)抗血小板藥物治療的反應(yīng)多樣性Δ5μMADP-誘導(dǎo)的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者數(shù)低反應(yīng)者缺血性事件率更高?高反應(yīng)者出血風(fēng)險(xiǎn)更高?SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–51<10%>80%

血小板反應(yīng)多樣性(VariabilityOfResponse,VOR)：不同患者對(duì)同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng)

阿司匹林低反應(yīng)：藥物治療后花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的血小板聚集率>20%氯吡格雷低反應(yīng)：Δ聚集率≤10%（Δ聚集率=基線最大聚集率–藥物治療后最大聚集率）研究提示亞洲人群慢代謝基因型比例較其他人種高BeitelsheesAL,etal.ClinPharmacolTher.2011;89:455-9.*2頻率*3頻率%IM%PM高加索人0.140.024%2%非洲裔美國(guó)人0.180.00830%3.5%亞洲人0.270.0946%10.0%CYP2C19LoF等位基因?qū)ρ“宸磻?yīng)的貢獻(xiàn)：~12%中間代謝產(chǎn)物(IM)：*1/*2、*1/*3弱代謝物(PM)：*2/*2、*2/*3、*3/*3使用第一代DES：亞洲注冊(cè)研究和隨機(jī)對(duì)照研究顯示支架血栓發(fā)生率相似，較西方注冊(cè)研究的數(shù)據(jù)低。

但真實(shí)世界中亞洲人發(fā)生DES術(shù)后支架血栓比例較西方人群低本幻燈片由Dr.Young-HungJeong提供.

隨訪（年）發(fā)生率(%)伯爾尼/鹿特丹

注冊(cè)研究j-Cypher(日本注冊(cè)研究)AMC(韓國(guó)中心注冊(cè)研究)

0130.01235421.7%2.3%2.9%0.5%0.6%0.5%0.8%1.0%0.7%1.2%RCTs已知的遺傳和非遺傳因素僅解釋了VPR機(jī)制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多態(tài)性的影響在氯吡格雷反應(yīng)多樣性變化中只占5.2%，對(duì)于治療后高殘留血小板聚集的檢測(cè)敏感性僅45.1%，特異性75%。VOR（血小板反應(yīng)多樣性）機(jī)制探討：

遺傳因素只起部分作用，更多其它因素值得關(guān)注HochholzerW,TrenkD,FrommMF,etal.JAmCollCardiol.2010;55(22):2427-34.根據(jù)多元線性回歸模型，分析氯吡格雷反應(yīng)多樣性的影響因素CYP2C19*2基因多態(tài)性年齡（每增加1年）高血壓糖尿病BMI（kg/m2）血小板（x109/L）ACE抑制劑硝酸鹽類維拉帕米/地爾硫卓既往使用球囊血管成形術(shù)CABG史左室功能受損CCS心絞痛III級(jí)或者IV級(jí)血小板反應(yīng)與臨床結(jié)局：相關(guān)性尚待進(jìn)一步確認(rèn)新近多項(xiàng)臨床研究顯示，血小板功能檢測(cè)結(jié)果與臨床結(jié)局無(wú)明確相關(guān)性，通過(guò)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整治療的策略并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)研究研究設(shè)計(jì)研究結(jié)論TRILOGYACS亞組研究1（2012）普拉格雷vs氯吡格雷，VerifyNow檢測(cè)ACS患者基線及治療后血小板功能未發(fā)現(xiàn)血小板反應(yīng)與臨床終點(diǎn)的發(fā)生存在相關(guān)性SCAAR亞組研究2（2011）VerifyNow、VASP兩種方法檢測(cè)明確出現(xiàn)支架內(nèi)血栓(STh)和心梗(MI)患者血小板反應(yīng)性對(duì)于PCI術(shù)后發(fā)生STh/MI事件者，血小板功能檢測(cè)結(jié)果與結(jié)局無(wú)明確相關(guān)性ARCTIC研究3（2012）調(diào)控治療組vs常規(guī)治療組調(diào)控治療組支架置入前后檢測(cè)血小板活性，并據(jù)此調(diào)整抗血小板藥物或劑量支架置入前后通過(guò)血小板功能檢測(cè)調(diào)整治療的策略并未改善患者臨床結(jié)局1.GurbelPA,ErlingeD,OhmanEM,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.2.VarenhorstC,KoulS,ErlingeD,etal.AmHeartJ.2011;162(2):363-71.3.ColletJP,CuissetT,RangéG,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.大出血/輸血持續(xù)影響ACS遠(yuǎn)期結(jié)局，且甚于缺血ACUITY研究中，對(duì)于ACS患者遠(yuǎn)期死亡的影響再發(fā)MI：隨時(shí)間而減弱，30天已無(wú)顯著性大出血和非CABG相關(guān)輸血：存在持續(xù)影響，1年時(shí)仍具顯著性大出血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)死亡P值0.512481632<0.001<0.0010.0010.12<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225再發(fā)MI0-1天

2-7天

8-30天

>31天輸血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)MehranR,PocockSJ,StoneGW,etal.EurHeartJ.2009;30(12):1457-66.ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷≥1個(gè)月小出血臨床常見(jiàn)，顯著降低患者治療依從性ArmeroS,BonelloL,BerbisJ,etal.AmJCardiol.2011;108(12):1710-3.1個(gè)月內(nèi)普拉格雷總停藥率6%*滋擾性出血63%內(nèi)出血33.3%令人驚恐的出血3.7%1個(gè)月內(nèi)總體出血發(fā)生率13.6%采用Roy’s出血分類及定義：令人驚恐的出血：顱內(nèi)出血、危及生命出血或需輸血。內(nèi)出血：血腫、鼻衄、口腔出血、陰道出血、黑便、眼睛出血、血尿及嘔血。滋擾性出血：容易瘀傷、小切口出血、瘀點(diǎn)及瘀斑。小出血=滋擾性或內(nèi)出血因滋擾性出血或內(nèi)出血停藥其他原因停藥15.3%4%P=0.03*79%為患者自發(fā)停藥合并分析：納入PURSUIT,PARAGONA&B,SYNERGY四項(xiàng)RCTs，共26451例ACS患者出血后過(guò)早停用抗血小板治療導(dǎo)致臨床結(jié)局更差ChanMY,SunJL,WangTY,etal.AmHeartJ.2010;160(6):1056-1064.e2.32.4%患者(n=8582)發(fā)生院內(nèi)出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板藥物：出院后停用抗血小板藥物顯著增加6個(gè)月死亡/MI/卒中風(fēng)險(xiǎn)(14.3%vs用藥者7.8%，P<0.0001)PCI亞組分析：過(guò)早停用抗血小板治療對(duì)院內(nèi)PCI患者長(zhǎng)期預(yù)后更具危險(xiǎn)性雙聯(lián)抗血小板治療顯著減少死亡等主要臨床終點(diǎn)事件AT=抗血小板治療TRITON-TIMI38研究：普拉格雷的總體療效與安全性WiviottSD,BraunwaldE,McCabeCH,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.事件率(％)CV死亡/MI/卒中CV死亡非致死性MI非致死性卒中(P<0.001)(P=0.31)(P<0.001)(P=0.93)HR=0.81(0.73–0.90)HR=0.76(0.67–0.85)療效：普拉格雷顯著降低15個(gè)月CV死亡/MI/卒中風(fēng)險(xiǎn)(主要缺血終點(diǎn))達(dá)19%；獲益主要源于非致死性MI的降低。TIMI大出血危及生命出血非致命性出血致命性出血顱內(nèi)出血出血率(％)(P=0.002)(P=0.03)(P=0.01)(P=0.23)(P=0.74)HR=4.19(1.58–11.11)HR=1.32(1.03–1.68)HR=1.52(1.08–2.13)氯吡格雷普拉格雷出血：普拉格雷顯著增加非CABG相關(guān)TIMI大出血風(fēng)險(xiǎn)(主要安全終點(diǎn))達(dá)32%；包括危及生命、致命性出血等。（非CABG相關(guān)出血）合理選擇抗血小板藥物，積極規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)PLATO研究：替格瑞洛的總體療效與安全性WallentinL,BeckerRC,BudajA,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.療效：替格瑞洛顯著降低12個(gè)月血管源性死亡/MI/卒中風(fēng)險(xiǎn)(主要缺血終點(diǎn))達(dá)16%；預(yù)防卒中無(wú)明顯獲益。隨機(jī)化時(shí)間(天)致命性顱內(nèi)出血:氯吡格雷0.01%vs.替格瑞洛0.1%(P=0.02)(P=0.03)HR=1.19(1.02–1.38)非CABG相關(guān)

PLATO大出血非CABG相關(guān)

TIMI大出血顱內(nèi)出血(P=0.03)HR=1.25(1.03,1.53)(P=0.06)HR=1.87(0.98–3.58)出血率(％)出血：PLATO大出血(主要安全終點(diǎn))兩組無(wú)顯著差異；但替格瑞洛顯著增加非CABG相關(guān)大出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)19-25%，并增加顱內(nèi)出血(包括致死性)。060120180240300360121110987654321013累積發(fā)生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77--0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelorMI:5.8%vs6.9%(p=0.005)心血管死亡4.0%vs.5.1%,(P=0.001)全因死亡：4.5%vs.5.9%(P<0.001).strokestroke：1.5%vs.1.3%,（P=0.22)RRR=16%合理選擇抗血小板藥物，積極規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)2014ACC/AHAUA/NSTEMI指南

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估已成為ACS指南推薦的重要一環(huán)EzraA.Amsterdam,etal.JAmCollCardiol.2014Dec23;64(24):e139-228.HammCW,BassandJP,AgewallS,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054.2011ESCUA/NSTEMI指南

CRUSADE評(píng)分是預(yù)測(cè)ACS出血風(fēng)險(xiǎn)的有利工具SubherwalS,BachRG,ChenAY,etal.Circulation.2009;119(14):1873-82.

CRUSADE出血評(píng)分計(jì)算器/index.html發(fā)生出血后抗血小板策略調(diào)整需基于

缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)的平衡BhattDL,ScheimanJ,AbrahamNS,etal.Circulation.2008;118(18):1894-909.抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí).中華內(nèi)科雜志.2009:48(7):607-11.HammCW,BassandJP,AgewallS,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054.對(duì)于心腦血管事件高?；颊?，如ACS、近期行PCI者，建議繼續(xù)雙抗治療過(guò)早停用抗血小板藥物者臨床結(jié)局更差出血及出血導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)異常也會(huì)增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)平衡策略缺血出血對(duì)于聯(lián)合使用多種抗栓藥物者，如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量急性、嚴(yán)重出血威脅生命時(shí)，可能需暫時(shí)停藥對(duì)小出血者，可在監(jiān)測(cè)下繼續(xù)服用抗栓藥物2013ACC/AHASTEMI指南PCI術(shù)前162-325mg維持劑量81-325mg相對(duì)而言，81mg維持劑量更優(yōu)（當(dāng)與替格瑞洛合用時(shí)）氯吡格雷75mg每天一次普拉格雷10mg每天一次替格瑞洛90mg每天兩次氯吡格雷75mg每天一次普拉格雷10mg每天一次替格瑞洛90mg每天兩次一旦診斷盡早使用或在PCI時(shí)使用600mg氯吡格雷一旦診斷盡早使用或在PCI時(shí)使用60mg普拉格雷一旦診斷盡早使用或在PCI時(shí)使用180mg替格瑞洛氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛使用超過(guò)1年既往有卒中或TIA病史的STEMI患者：不推薦使用普拉格雷負(fù)荷劑量維持劑量使用12個(gè)月：使用12個(gè)月：STEMI行PPCI患者抗栓策略推薦最近幾年國(guó)內(nèi)外指南對(duì)抗血小板藥物推薦一覽穩(wěn)定型冠心病行PCI的患者抗栓推薦擇期PCI的患者在術(shù)前2小時(shí)或者更早服用600mg氯吡格雷對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者，推薦使用氯吡格雷預(yù)處理規(guī)律服用氯吡格雷75mg的患者，有PCI指征時(shí)推薦立即服用600mg負(fù)荷劑量氯吡格雷擇期PCI術(shù)前使用阿司匹林如果沒(méi)有使用預(yù)處理，推薦口服負(fù)荷劑量150-300mg（或80-150mgiv）擇期PCI推薦氯吡格雷（600mg負(fù)荷劑量，75mg維持劑量）GPIIb/IIIa受體拮抗劑只在危急情況下使用2014ESCEACT血運(yùn)重建指南2014