神經(jīng)和行為毒理學

關(guān)于神經(jīng)和行為毒理學第1頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五中毒案例

患者李某某，女，56歲，2007年5月9日因在通風不良環(huán)境中吸入燃氣熱水器產(chǎn)生的CO中毒入院治療，入院時，深昏迷，時有抽搐，經(jīng)搶救后蘇醒，但有神經(jīng)精神方面異常表現(xiàn)，主要為記憶力下降、理解力差,表情淡漠,沉默不語,并有震顫麻痹,四肢肌張力增高。行腦CT檢查,結(jié)果顯示為腦白質(zhì)變性改變,蒼白球密度減低，診斷為急性CO中毒遲發(fā)性腦病。第2頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五神經(jīng)和行為毒理學第一節(jié)概述第二節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)對外源化學物的毒性反應第三節(jié)神經(jīng)毒性作用機制第四節(jié)研究方法及評價第3頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五第一節(jié)概述什么是神經(jīng)毒理學?什么是行為毒理學?神經(jīng)系統(tǒng)的解剖、生理特點第4頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)第5頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五第6頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五第7頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五第8頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五神經(jīng)膠質(zhì)細胞種類和功能星形膠質(zhì)細胞：神經(jīng)元支持、營養(yǎng)功能及其它少突膠質(zhì)細胞：構(gòu)成中樞神經(jīng)纖維的髓鞘小膠質(zhì)細胞：吞噬功能施旺氏細胞：構(gòu)成外周神經(jīng)纖維的髓鞘第9頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五外周神經(jīng)元及其附屬器第10頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五解剖、生理與毒理學有關(guān)的特點損傷神經(jīng)系統(tǒng)可影響其它臟器系統(tǒng)如偏癱中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有較高的耗氧量（2%體重，15%供血量，20%耗氧量）神經(jīng)遞質(zhì)體系易成為神經(jīng)毒物的靶作用部位神經(jīng)系統(tǒng)自身的結(jié)構(gòu)特點，如BBB、BNB、髓鞘等

（一般而言，BBB是良好屏障，但在發(fā)育早期較薄弱）神經(jīng)元再生能力差第11頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五第二節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)對外源化學物的毒性反應神經(jīng)毒物及分類對神經(jīng)系統(tǒng)毒作用的結(jié)果神經(jīng)毒性作用特點臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)中毒類型第12頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五神經(jīng)毒物

神經(jīng)毒物可泛指引起機體神經(jīng)系統(tǒng)功能或結(jié)構(gòu)損傷的外源性的化學、物理或生物因子。外源性的化學物引起的神經(jīng)毒性是損傷機體神經(jīng)系統(tǒng)的主要因素。第13頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五現(xiàn)有神經(jīng)毒物分類按理化性質(zhì)、用途金屬類：鉛溶劑類：正己烷氣體類：CO農(nóng)藥類：有機磷農(nóng)藥藥物：氯胺酮天然毒素：河豚毒素按毒作用靶器官神經(jīng)細胞毒物神經(jīng)髓鞘毒物神經(jīng)軸索毒物神經(jīng)遞質(zhì)毒物第14頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五神經(jīng)毒性損害的4種類型第15頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五對神經(jīng)系統(tǒng)毒作用的結(jié)果結(jié)構(gòu)改變（1）毒物非特異性損害，如CO中毒（2）毒物特異性損害，如錳中毒功能改變?nèi)缂毙杂袡C溶劑毒性導致麻醉作用行為改變?nèi)绻卸?、兒童鉛中毒第16頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五神經(jīng)毒性作用特點在不同的神經(jīng)發(fā)育階段，神經(jīng)毒性表現(xiàn)可有所不同，一般神經(jīng)毒性隨年齡衰老而增強神經(jīng)元受損后一般自身不能再生，故損傷常常是永久性的可有蓄積作用不同劑量下神經(jīng)系統(tǒng)可有不同反應常伴有行為的改變第17頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)中毒類型中毒性神經(jīng)官能癥中毒性腦病中毒性周圍神經(jīng)病錳中毒第18頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五第三節(jié)神經(jīng)毒性作用機制神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性通道與神經(jīng)毒性受體信號轉(zhuǎn)導與神經(jīng)毒性神經(jīng)膠質(zhì)細胞與神經(jīng)毒性細胞骨架與神經(jīng)毒性第19頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五一、神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性神經(jīng)遞質(zhì)應符合以下條件：①在突觸前神經(jīng)元內(nèi)具有遞質(zhì)的前體物質(zhì)和合成酶系；②遞質(zhì)貯存于突觸小泡以防止被胞漿內(nèi)其它酶系所破壞，當興奮沖動抵達神經(jīng)末梢時，小泡內(nèi)遞質(zhì)能釋放入突觸間隙；③遞質(zhì)通過突觸間隙作用于突觸后膜的特殊受體，發(fā)揮其生理作用；④存在使這一遞質(zhì)失活的酶或其他環(huán)節(jié)（攝取回收）；⑤用遞質(zhì)擬似劑或受體阻斷劑能加強或阻斷這一遞質(zhì)的突觸傳遞作用。第20頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五常見的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿去甲腎上腺素多巴胺5-羥色胺γ-氨基丁酸（GABA）谷氨酸甘氨酸第21頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五神經(jīng)遞質(zhì)傳遞各環(huán)節(jié)第22頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五干擾神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)節(jié)干擾神經(jīng)遞質(zhì)合成（氨）影響囊泡中神經(jīng)遞質(zhì)的儲存或釋放（利血平）影響神經(jīng)遞質(zhì)滅活或清除（有機磷農(nóng)藥）干擾和阻斷神經(jīng)遞質(zhì)與受體作用（阿托品）毒物本身直接與受體結(jié)合（毒蘑菇）第23頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五二、通道與神經(jīng)毒性

通道：是一種跨膜蛋白，允許適當大小的分子和帶電荷的離子順梯度通過，又稱為離子通道。特性：選擇性；門控性類型：電壓門控性；配體門控性；其它.第24頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五

Twodistinctpropertiesofionchannels:(1)ionselectivity-typeofionswhichcanpass(2)gating-conditionswhichinfluenceopeningandclosingClassesofionchannelclosedopenoutinoutinvoltage-gatedligand-gatedextracellularintracellularstress-activatedmembranepotential++++++------++--moleculebindstochannelmechanicalAdaptedfromECBFig12-22;1stEdn第25頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五通道與神經(jīng)毒性河豚毒素——能阻斷Na+通道，破壞動作電位的生成。擬除蟲菊酯類殺蟲劑——引起神經(jīng)元電壓門控Na+通道關(guān)閉延遲，神經(jīng)元反復持續(xù)去極化造成神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮。局部麻醉藥普魯卡因和可卡因——對Na+通道和K+通道均有阻斷作用。第26頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五三、受體信號轉(zhuǎn)導與神經(jīng)毒性第27頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五受體信號轉(zhuǎn)導與神經(jīng)毒性毒物對信號轉(zhuǎn)導環(huán)節(jié)的毒作用：假信使如鉛可作為Ca2+的假信使與受體結(jié)合后，改變受體構(gòu)型而影響其與神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合如氯胺酮是苯環(huán)己哌啶（PCP）的衍生物，是N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體非競爭性拮抗劑，其作用于NMDA受體門控的離子通道中PCP位點，減少NMDA受體通道開放時間和頻率。第28頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五細胞信號傳導異常與疾病谷氨酸↑門冬氨酸↑NMDAR鈣內(nèi)流激活鈣依賴的酶興奮性神經(jīng)毒癲癇等第29頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五四、神經(jīng)膠質(zhì)細胞與神經(jīng)毒性第30頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五神經(jīng)膠質(zhì)細胞種類和功能星形膠質(zhì)細胞：神經(jīng)元支持、營養(yǎng)功能及其它少突膠質(zhì)細胞：構(gòu)成中樞神經(jīng)纖維的髓鞘小膠質(zhì)細胞：吞噬功能施旺氏細胞：構(gòu)成外周神經(jīng)纖維的髓鞘第31頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五五、細胞骨架與神經(jīng)毒性第32頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五是一種纖維狀蛋白基質(zhì)分類：微管、微絲、中間纖維主要功能： 1、細胞形狀、結(jié)構(gòu)的維持

2、物質(zhì)運輸

3、細胞運動

4、信息傳遞

5、細胞分裂神經(jīng)軸索毒物：如正己烷、二硫化碳等細胞骨架基本概念

第33頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五第四節(jié)研究方法及評價神經(jīng)學檢查形態(tài)學檢查電生理檢查生化檢查神經(jīng)毒理學的動物模型神經(jīng)細胞培養(yǎng)行為研究第34頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五神經(jīng)檢查①顱神經(jīng)檢查②運動功能檢查③感覺功能檢查④神經(jīng)反射檢查⑤自主神經(jīng)檢查第35頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五功能磁共振成象（fMRI）第36頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五形態(tài)學檢查組織學檢查細胞學檢查第37頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五圖3大腦皮質(zhì)光鏡圖

第38頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五圖4大腦皮質(zhì)錐體細胞光鏡圖(鍍銀染色)第39頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五海馬神經(jīng)元透射電鏡觀察圖（×15K）

第40頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五海馬神經(jīng)元TUNEL染色光鏡觀察圖（×100）

第41頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五電生理檢查腦電圖檢查肌電圖：將電極探針插入肌肉，在靜息和肌肉收縮時，記錄和檢查肌肉的電活動。外周神經(jīng)傳導速度的測定第42頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五生化檢查糖代謝過程中涉及的酶系統(tǒng)蛋白質(zhì)合成髓鞘成分神經(jīng)系統(tǒng)特殊位點的神經(jīng)遞質(zhì)水平通過使用促效劑和拮抗劑，觀察神經(jīng)遞質(zhì)受體的結(jié)合情況。第43頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五神經(jīng)毒理學的動物模型第44頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五神經(jīng)細胞培養(yǎng)第45頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五行為檢查神經(jīng)行為功能測試視覺、嗅覺、聽覺痛覺空間定位、本位感覺味覺運動自發(fā)性動作肌強度振顫

認知能力學習與保持能力

情感反應

CNS興奮性

生理完善性體溫調(diào)節(jié)

第46頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五Morris水迷宮

第47頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五第48頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五Morris水迷宮隱匿臺定位航行實驗空間搜索實驗第49頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五大鼠水迷宮試驗錄像第50頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五多次氯胺酮麻醉對大鼠學習記憶的影響第51頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五多次氯胺酮麻醉對大鼠學習記憶的影響第52頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五自發(fā)活動(開場實驗)第53頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五第54頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五小鼠開場試驗錄像第55頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五第56頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五跳臺實驗第57頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五跳臺實驗錄象第58頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五穿梭箱實驗第59頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五條件性位置偏愛實驗第60頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五條件性位置偏愛實驗第61頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五總結(jié)提問神經(jīng)系統(tǒng)與毒理學有關(guān)的解剖、生理特點有哪些？神經(jīng)膠質(zhì)細胞類型有哪幾種？各有何主要功能？神經(jīng)毒性作用特點有哪些？神經(jīng)毒性作用機制有哪些？并舉例說明。神經(jīng)毒理學主要研究及評價方法有哪些？列出常用的動物行為測試實驗及測試目的。第62頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五THEEND第63頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五血-腦屏障（BBB）第64頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五金屬類重金屬及其化合物：鉛、汞、砷、鎘。非必需金屬及其化合物：鋁、銻、錫、鉈、鎳、鋰、鋇、鈹、鉍、金。必需金屬及其化合物：鉻、銅、鐵、鎂、錳、鈷、鉀、硒、鋅。第65頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五溶劑類脂肪族烴類：烷烴、烯烴、炔烴、汽油。脂肪族環(huán)烴類：松節(jié)油、環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、正己烷。鹵化物：四氯化碳、氯仿、氯丁二烯、三氯苯、氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氯丹、氯苯、對-二氯苯、氯甲烷、1，2-二氯乙烷、多氯聯(lián)苯、三碘甲烷。第66頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五溶劑類醇類：乙醇、甲醇、1-丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、二乙二醇、丁醇、環(huán)己醇、二丙酮乙醇、2，5-己烷二醇。酚類：甲酚、六氯酚。其他：石油蒸餾物、甲醛、丙酮、甲基丁酮、丙烯酰胺、環(huán)氧化合物、烷基苯乙烯聚合物、乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、甲基乙酯、苯胺、松油脂、三甲酚磷酸酯、1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶、興奮性氨基酸、磷酸三鄰甲苯酯。第67頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五氣體類一氧化碳、氫化氰、硫化氫、二硫化碳、燃燒產(chǎn)物、汽車尾氣、氨、氮氧化物。第68頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五農(nóng)藥類有機磷類、擬除蟲菊酯、有機氯（開蓬、DDT）。第69頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五藥物及天然毒素鴉片、可卡因、巴比妥、地西洋、阿霉素、長春新堿、鏈霉素、奎寧。蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。第70頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五按毒作用靶器官分類神經(jīng)細胞毒物：汞和汞化合物、錳、鋁、谷氨酸、氰化物、鉛、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）。神經(jīng)髓鞘毒物：六氯酚、三甲基錫、鉛、銻。神經(jīng)軸索毒物：正己烷、二硫化碳、taxol、長春新堿、丙烯酰胺、氯丙烯、除蟲菊酯。神經(jīng)遞質(zhì)毒物：尼古丁、有機磷化合物、氨基甲酸酯類殺蟲劑、可卡因、興奮性氨基酸、苯丙胺。第71頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五鉛對神經(jīng)發(fā)育的毒性目前對眾多的金屬元素對腦發(fā)育及其功能影響進行“排座次”，第一位是鉛，以后依次為碘、汞、鈷、鐵、銅等。美國CDC報告：鉛是美國兒童身體健康的頭號環(huán)境有害因素。CenterforDiseaseControl.Preventionleadpoisoninginyoungchildren.Atlanta，Georgia：CDC，1991；第72頁，共85頁，2022年，5月20日，17點41分，星期五2002年廣東東莞安加鞋廠女工正己烷中毒案

第7