素材：鐮刀型細(xì)胞貧血癥及其發(fā)病機(jī)理-高一下學(xué)期生物人教版必修2

鐮刀型細(xì)胞貧血癥及其發(fā)病機(jī)理人類的貧血癥是由于身體無法制造足夠的血紅蛋白造成的，人類的貧血癥有許多種。其中，鐮刀型細(xì)胞貧血癥屬于分子病，是指基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成的量異常直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。人類幾種常見貧血癥鐮刀型細(xì)胞貧血癥是一類遺傳性疾病，由于異常血紅蛋白S（HbS）所致的血液病，因紅細(xì)胞呈鐮刀狀而得名。該病屬于常染色體顯性遺傳性疾病，是1949年世界上最早發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)分子病，由此開創(chuàng)了疾病分子生物學(xué)。該病主要見于非洲黑種人，最初見于非洲惡性瘧疾流行區(qū)的黑種人中。HbS雜合子對(duì)惡性瘧疾具有保護(hù)性，單核吞噬系統(tǒng)將鐮狀細(xì)胞連同瘧原蟲一起清除，瘧疾不治自愈，使HbS雜合子患者得以生存。人教版教材人教版教材認(rèn)為，正常的GAG突變?yōu)镚TG（A→T）；但浙科版教材認(rèn)為，正常的GAA突變?yōu)镚TA（A→T）。查找一些資料兩種情況都有，其中，大多數(shù)情況是支持前者，但也有的資料同時(shí)說明了兩種方式的存在。另外，除了異常血紅蛋白S（HbS），即第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸，形成HbS，還有一種是異常血紅蛋白C（HbC），即第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了賴氨酸，形成HbC。如下所示：發(fā)病機(jī)理：正常成人血紅蛋白是由兩條α鏈和兩條β鏈相互結(jié)合成的四聚體，α鏈和β鏈分別由141和146個(gè)氨基酸順序連接構(gòu)成。鐮狀細(xì)胞貧血的發(fā)生是由于β珠蛋白基因的第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG（A→T），使其編碼的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸，形成HbS。鐮狀細(xì)胞貧血患者因β鏈第6位上的谷氨酸被纈氨酸替代形成HbS，HbS在脫氧狀態(tài)下相互聚集，形成多聚體。這種多聚體由于其HbS的β鏈與鄰近的β鏈通過疏水鍵連接而非常穩(wěn)定，水溶性較氧合HbS低5倍以上。纖維狀多聚體排列方向與細(xì)胞膜平行，并與細(xì)胞膜緊密接觸，故當(dāng)有足夠的多聚體形成時(shí)，紅細(xì)胞即由正常的雙凹形盤狀變?yōu)殓牭缎?，此過程稱為“鐮變”。紅細(xì)胞鐮變的初期是可逆的，給予氧可逆轉(zhuǎn)鐮變過程。但當(dāng)鐮變已嚴(yán)重?fù)p害紅細(xì)胞膜后，鐮變就變?yōu)椴豢赡妫词箤⑦@種細(xì)胞置于有氧條件下，紅細(xì)胞仍保持鐮狀。鐮變紅細(xì)胞僵硬，變形性差，在微循環(huán)中易遭破壞而發(fā)生溶血。未被破壞者因含有包涵體容易在脾臟內(nèi)破壞，導(dǎo)致血管外溶血。對(duì)機(jī)體的危害：鐮變紅細(xì)胞也使血流黏滯性增加，血流緩慢，加之變形性差，易堵塞毛細(xì)血管引起局部缺氧和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致相應(yīng)部位產(chǎn)生疼痛危象，多發(fā)生于肌肉、骨骼、四肢關(guān)節(jié)、胸腹部，尤以關(guān)節(jié)和胸腹部為常見血流滯緩、血管堵塞又加重缺氧、酸中毒，從而誘導(dǎo)更多紅細(xì)胞發(fā)生鐮變。如此惡性循環(huán)加重溶血、血管堵塞，引起組織器官損傷以致壞死，導(dǎo)致多發(fā)性肺、腎、肝、腦栓塞等嚴(yán)重合并癥。例1．正常人的正常血紅蛋白與鐮刀型細(xì)胞貧血癥患者的異常血紅蛋白的部分氨基酸序列如下（除此外，其余序列相同）：…-亮氨酸-蘇氨酸-脯氨酸-谷氨酸-谷氨酸1-賴氨酸-…正常血紅蛋白…-亮氨酸-蘇氨酸-脯氨酸-纈氨酸-谷氨酸2-賴氨酸-…異常血紅蛋白其中谷氨酸的密碼子是GAA、GAG，纈氨酸的密碼子是GUU、GUC、GUA、GUG。編碼正常血紅蛋白的基因甲和異常血紅蛋白的基因乙之間只相差一對(duì)堿基。由以上信息可以推知（）A．編碼正常血紅蛋白的基因的堿基排列順序B．編碼谷氨酸1和谷氨酸2的密碼子可能不相同C．基因甲中轉(zhuǎn)錄鏈的堿基T被乙中的堿基A替換D．雜合子能同時(shí)合成正常血紅蛋白和異常血紅蛋白解析：題干中只提供了谷氨酸和纈氨酸的密碼子，因此不能推測(cè)編碼正常血紅蛋白的基因的堿基排列順序，A錯(cuò)誤；題中提出基因甲和基因乙之間只相差一對(duì)堿基，即編碼谷氨酸和纈氨酸的片段，因此編碼谷氨酸1和谷氨酸2的密碼子相同，B錯(cuò)誤；基因甲中轉(zhuǎn)錄鏈的堿基T被乙中的堿基A替換，使正常密碼子GAG變?yōu)镚UG，或GAA變?yōu)镚UA，導(dǎo)致氨基酸種類改變，C正確；雜合子只顯現(xiàn)顯性性狀，即只能合成正常血紅蛋白，不能合成異常血紅蛋白，D錯(cuò)誤。故答案為C。例2．人的鐮刀型細(xì)胞貧血癥是一種常染色體隱性遺傳病，患者血紅蛋白β肽鏈第6位上的谷氨酸被纈氨酸所替代。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶者（基因型為Bb的個(gè)體）不表現(xiàn)鐮刀型細(xì)胞貧血癥狀，該個(gè)體能同時(shí)合成正常和異常的血紅蛋白，并對(duì)瘧疾具有較強(qiáng)的抵抗力。下列敘述正確的是（

）A．B基因突變?yōu)閎基因后，基因中嘌呤與嘧啶的比值發(fā)生了改變B．?dāng)y帶者不表現(xiàn)鐮刀型細(xì)胞貧血癥，表明B基因影響了b基因的表達(dá)C．若鐮刀型貧血癥患者的父母均表現(xiàn)正常，則患者患病是自身基因突變的結(jié)果D．?dāng)y帶者對(duì)瘧疾具較強(qiáng)抵抗力，表明基因突變的有利和有害是相對(duì)的解析：基因B突變?yōu)榛騜后，基因中嘌呤與嘧啶的比值等于1，不發(fā)生了改變，而基因中堿基序列一定發(fā)生改變，A錯(cuò)誤；鐮刀型細(xì)胞貧血癥是一種常染色體隱性遺傳病，攜帶者為Bb，不表現(xiàn)鐮刀型細(xì)胞貧血癥，表明Bb只表現(xiàn)出顯性性狀，據(jù)題意，但B基因和b基因都得到了表達(dá)，B基因并沒有影響