兒童疫苗的現(xiàn)狀與展望

全球每年有1000萬(wàn)5歲以下兒童死亡，其中99%以上發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，且70%的死因由傳染病引起。盡管疫苗用于預(yù)防已有多年，但由麻疹、破傷風(fēng)和百日咳所致的死亡數(shù)仍超過200萬(wàn)因此開發(fā)新的疫苗非常重要，不僅如此，更重要的還應(yīng)將疫苗送到最需要的貧窮兒童中。自1974年世界衛(wèi)生組織（WHO）開始實(shí)施“擴(kuò)大免疫規(guī)劃”（EPI）以來，疫苗的接種明顯地降低了兒童的死亡率。目前，EPI指定的6種疫苗的覆蓋率已從5%擴(kuò)大至80%，然而由于某些疫苗（肺炎和腹瀉）的缺乏，該規(guī)劃尚未得到圓滿實(shí)施。 目前，一些發(fā)達(dá)國(guó)家正在引進(jìn)一些新疫苗，以預(yù)防幼兒對(duì)流感嗜血桿菌、肺炎球菌和輪狀病毒的感染，如這些疫苗被適當(dāng)使用將會(huì)明顯地降低由肺炎和腹瀉所致的死亡率。但這些新疫苗在發(fā)展中國(guó)家普遍使用還需經(jīng)過多年的努力。在發(fā)達(dá)國(guó)家如美國(guó)，兒童疫苗的計(jì)劃免疫涉及11種疾病；而在發(fā)展中國(guó)家，兒童計(jì)劃免疫接種的疫苗只有6種，即結(jié)核、白喉、狂犬病、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎和麻疹。貧富地區(qū)兒童疫苗的使用情況差距很大，發(fā)達(dá)國(guó)家關(guān)注的是傳染病的徹底消滅和疫苗使用的副作用；在發(fā)展中國(guó)家，關(guān)注更多的仍是有疫苗接種的覆蓋范圍及如何將新疫苗列入計(jì)劃免疫中。 1疫苗現(xiàn)狀1.1肺炎球菌菌苗： 在發(fā)展中國(guó)家，5歲以下兒童每年由肺炎球菌感染引起的死亡約有120萬(wàn)。肺炎球菌是引起肺炎、腦膜炎、中耳炎與竇炎的主要病因，其菌體的莢膜多糖抗原對(duì)2歲以下的兒童接種不能激發(fā)足夠的抗體應(yīng)答，而這一年齡組由肺炎球菌引起的發(fā)病率和死亡率卻最高。自從使用Hib菌苗（B型流感嗜血桿菌結(jié)合菌苗、菌體多糖與蛋白抗原相結(jié)合）后，此問題得以解決，因?yàn)檫@種結(jié)合菌苗可以增強(qiáng)抗體應(yīng)答并確保再次接觸菌體多糖時(shí)有足夠的記憶免疫。該菌苗的三期試驗(yàn)取得了進(jìn)展，已證明對(duì)菌血癥與腦膜炎有100%的預(yù)防效果。有報(bào)告提示，在菌苗免疫組中，X線診斷的肺炎病例顯著減少。該菌苗將很快在美國(guó)獲準(zhǔn)生產(chǎn)。這種結(jié)合菌苗可減少某些菌苗株血清型的攜帶，因而其廣泛的使用可增加對(duì)菌苗株的群體免疫，但非菌苗株的感染仍可能存在。這種由7?11個(gè)不同的血清型組合的多聯(lián)新菌苗大約可預(yù)防80%的兒童免除肺炎球菌感染，但各地血清型有差異。第二代肺炎球菌菌苗可由肺炎球菌蛋白如肺炎球菌自溶酶與菌體表面蛋白結(jié)合而開發(fā)，預(yù)計(jì)可有效預(yù)防所有血清型的莢膜菌株。 1.2麻疹疫苗： 疫苗接種已顯著降低了麻疹的死亡率。然而，盡管有理想的疫苗用于預(yù)防，每年仍有110萬(wàn)5歲以下的兒童死于麻疹。在發(fā)達(dá)國(guó)家，通常對(duì)12?15月齡的兒童進(jìn)行麻疹疫苗的接種，因?yàn)檫@一年齡組接種后的血清抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率高于12月齡以下的兒童。這些國(guó)家多數(shù)對(duì)大齡的兒童實(shí)行二次接種以提高抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率。然而在貧窮的國(guó)家。許多兒童往往在12月齡前死于麻疹，所以疫苗通常在6?9月齡時(shí)接種一次。對(duì)4?8月齡兒童進(jìn)行Schwarz疫苗標(biāo)準(zhǔn)劑量接種后，其抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率低于9?11月齡兒童，且仍有許多兒童患麻疹；但在超劑量接種后，病死率即明顯下降。由于非麻疹引起死亡的保護(hù)作用往往需早加強(qiáng)，因此盡管抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率低，在6月齡內(nèi)的免疫接種仍可降低總體死亡率。目前對(duì)Schwarz疫苗的標(biāo)準(zhǔn)劑量降低總體死亡率的效果尚有爭(zhēng)論，因此認(rèn)為即使麻疹被消滅，對(duì)貧窮國(guó)家的兒童繼續(xù)接種麻疹疫苗仍十分必要。有關(guān)消滅麻疹的目標(biāo)，目前還未發(fā)現(xiàn)其動(dòng)物宿主，疫苗效果也非常有效，但麻疹傳染性強(qiáng)以致麻疹疫苗接種的覆蓋率需要達(dá)到95%以上，然而要達(dá)到此目標(biāo)卻需多年的努力，特別在發(fā)展中國(guó)家。盡管如此，全球消滅麻疹的時(shí)機(jī)日趨成熟，如全美衛(wèi)生組織（PanamericanHealthOrganization）已計(jì)劃到2000年止在全美洲國(guó)家消滅麻疹。[!--empirenews.] 1.3嗜血桿菌菌苗:Hib菌苗（B型流感嗜血桿菌結(jié)合菌苗）在發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)研制成功，目前在南美洲國(guó)家已開始使用，但還未在亞洲和非洲的發(fā)展中國(guó)家使用。WHO建議在需要的國(guó)家使用該菌苗，但多數(shù)國(guó)家尚無(wú)資料確定是否存在Hib的有關(guān)問題。流感嗜血桿菌與肺炎球菌一樣，可引起肺炎和腦膜炎的諸多致死病例。但多數(shù)的嗜血桿菌性肺炎可能由多種血清型引起而并非由B型流感嗜血桿菌所致。在一項(xiàng)肺炎兒童的肺內(nèi)容物抽吸試驗(yàn)中顯示，分離的32株菌株中有18株是未知型的，8株為非B型，6株為B型。在岡比亞的一項(xiàng)對(duì)照研究中顯示，Hib結(jié)合菌苗可減少20%經(jīng)X線診斷的嚴(yán)重肺炎，并可使總體死亡率降低6.1%。 1.4輪狀病毒疫苗： 輪狀病毒是兒童重型腹瀉最主要的原因，每年可引起約80萬(wàn)兒童的死亡，其中大部分是幼兒。發(fā)達(dá)國(guó)家兒童重型輪狀病毒腹瀉的發(fā)病年齡大于發(fā)展中國(guó)家的兒童在委內(nèi)瑞拉一項(xiàng)大規(guī)模調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，以恒河猴-輪狀病毒研制的減毒活疫苗預(yù)防對(duì)2、3和4月齡的兒童口服有效，此疫苗在秘魯、巴西、美國(guó)等國(guó)預(yù)防兒童發(fā)生重型腹瀉的有效率達(dá)50%?60%。該疫苗于1998年在美國(guó)被獲準(zhǔn)生產(chǎn)，歐聯(lián)盟于1999年生產(chǎn)，但還未被列入常規(guī)使用，因?yàn)槠溆锌赡芤鹉c套疊。其他輪狀病毒疫苗正在研究中。 1.5百日咳菌苗： 全細(xì)胞百日咳菌苗效果可靠，對(duì)2?4月齡兒童的副作用小，目前在中等富裕以上的國(guó)家已廣泛生產(chǎn)。近年，含有1?5個(gè)抗原的5種無(wú)細(xì)胞百日咳成分菌苗已獲準(zhǔn)生產(chǎn)。雖多數(shù)人認(rèn)為含有的抗原越多效果越好，但這些菌苗的效果似乎與抗原的數(shù)量及抗體水平無(wú)關(guān)。在3、5和9月齡的兒童接種中，其副作用小于全細(xì)胞菌苗，但在2、3和4月齡兒童的接種中則與全細(xì)胞菌苗相似。除Connaught菌苗外，全細(xì)胞菌苗幾乎與無(wú)細(xì)胞菌苗同樣有效，但由于有其不利因素，許多高收入國(guó)家已經(jīng)采用無(wú)細(xì)胞菌苗。英國(guó)和大多數(shù)低收入國(guó)家仍在使用其本國(guó)生產(chǎn)的全細(xì)胞菌苗。1.6結(jié)核菌菌苗： 每年結(jié)核病死亡人數(shù)為：成年人200?300萬(wàn)、兒童10萬(wàn)左右。BCG是全球使用最早的菌苗之一，其預(yù)防結(jié)核病的有效率因地區(qū)不同從0?80%而不等，但對(duì)兒童的預(yù)防效果比成年人顯著°HIV感染者易并發(fā)結(jié)核，然而BCG卻不能用于有癥狀的HIV感染者或AIDS病人。目前的結(jié)核菌菌苗已有穩(wěn)定的預(yù)防效果，以前生產(chǎn)的亞單位菌苗，其抗原成分來源于滅活菌，所以作用短暫，且保護(hù)力低。現(xiàn)在用活菌培養(yǎng)的抗原菌苗可對(duì)不同時(shí)相的細(xì)菌都發(fā)揮持續(xù)的作用。未來的菌苗保護(hù)力有可能通過接種分支桿菌的質(zhì)粒DNA而產(chǎn)生，因?yàn)槠渚幋a的抗原可在被接種者中終身表達(dá)。值得關(guān)注的是DNA菌苗的安全性，到目前為止，在小范圍的一期研究中還未發(fā)現(xiàn)有任何副作用。 1.7乙型肝炎疫苗： 每年大約有60萬(wàn)人死于肝炎，其中大多數(shù)是在兒童期感染乙型肝炎病毒而到成年期死于肝腫瘤。乙型肝炎病毒所致的死亡也是可以通過疫苗預(yù)防的。1992年WHO建議，乙型肝炎高發(fā)國(guó)家應(yīng)該把乙型肝炎疫苗的接種列入常規(guī)免疫程序。目前大約有90個(gè)國(guó)家已經(jīng)實(shí)施。但在多數(shù)乙型肝炎高發(fā)的發(fā)展中國(guó)家還未能得到實(shí)施。 1.8腦膜炎雙球菌菌苗：[!--empirenews.] A群腦膜炎雙球菌約導(dǎo)致每年5萬(wàn)人死亡，其中三分之一是兒童。給3?4月齡和2、6歲的兒童接種A群腦膜炎雙球菌多糖菌苗可激發(fā)長(zhǎng)期的保護(hù)作用和群體免疫。由于兒童對(duì)A、C、Y和W135群多糖菌苗的抗體應(yīng)答差，因此目前主要對(duì)A群和C群結(jié)合菌苗進(jìn)行研制，這種結(jié)合菌苗有可能替代多糖菌苗。由于B群多糖不能誘導(dǎo)足夠的抗體應(yīng)答，因此有希望的菌苗應(yīng)是將B群多糖與破傷風(fēng)類毒素或與大腸桿菌k1的polysialic酸相結(jié)合進(jìn)行研制。 1.9水痘疫苗：水痘減毒活疫苗在日本已經(jīng)使用許多年。1995年，該疫苗在美國(guó)獲準(zhǔn)生產(chǎn)，并被推薦在1?12歲的兒童中使用。其效果可達(dá)到90%，接種后即使出現(xiàn)感染，患兒的臨床癥狀也較輕，通常無(wú)發(fā)熱，水痘皮疹也不超過50個(gè)。此疫苗的作用在發(fā)展中國(guó)家尚未得到完全的確定。1.10脊髓灰質(zhì)炎疫苗： 脊髓灰質(zhì)炎在一些國(guó)家已經(jīng)被消滅了（美國(guó)在1974年，美洲國(guó)家在1991年），國(guó)際免疫日的策略已經(jīng)成功地將發(fā)展中國(guó)家的脊髓灰質(zhì)炎病例降至很低的水平。1996年WHO報(bào)告，全球有三分之二5歲以下的兒童口服了脊髓灰質(zhì)炎疫苗。目前在亞洲和非洲的一些地區(qū)，該病的傳播仍時(shí)有發(fā)生。WHO的目標(biāo)是到2000年止在全球消滅脊髓灰質(zhì)炎。1.11風(fēng)疹疫苗： 在發(fā)達(dá)國(guó)家，風(fēng)疹疫苗已使用了近30年。但在發(fā)展中國(guó)家、用該疫苗預(yù)防先天性風(fēng)疹仍是一人嚴(yán)峻的問題，許多國(guó)家尚缺乏此病流行的有關(guān)資料。 2疫苗展望2.1瘧疾疫苗： 由于瘧原蟲對(duì)抗瘧產(chǎn)生的耐藥性及蚊子對(duì)殺蟲劑的抗性，因此瘧疾所致的發(fā)病率和死亡率在上升。開發(fā)一種有效的疫苗雖有一定的難度但也是有希望的。用經(jīng)射線照射的子孢子進(jìn)行免疫接種，可使人體產(chǎn)生對(duì)各種瘧原蟲完全的免疫。據(jù)試驗(yàn)顯示，實(shí)驗(yàn)猴接種裂殖子后也可以產(chǎn)生免疫。理想的疫苗是將子孢子和裂殖子相結(jié)合。2.2艾滋病毒疫苗： 自從艾滋病毒（HIV）感染流行以來，在亞撒哈拉非洲已有3400萬(wàn)人感染，1150萬(wàn)人死亡，其中四分之一是兒童。僅1997年，HIV感染就導(dǎo)致了50萬(wàn)兒童的死亡，其中80%在非洲。開發(fā)有效的疫苗難度較大，也很難找到有效地控制流行的方法。目前有一種聯(lián)合成分的疫苗很有希望，即用HIV衣殼蛋白與HIV受體復(fù)合物（CD4+Co-receptor）相結(jié)合。用這種疫苗免疫大鼠后的血液可以殺滅96%的HIV分離株（24/25）。Vaxgengp120亞單位疫苗的三期試驗(yàn)已經(jīng)開始，從Ganarypos活疫苗（含有HIV基因）的二期試驗(yàn)接種來看，gp100亞單位疫苗可激發(fā)一定的細(xì)胞免疫和體液免疫。 2.3呼吸道病毒疫苗： 肺炎球菌和嗜血桿菌是大多數(shù)兒童呼吸道感染死亡的主要原因，而呼吸道合胞病毒（RSV）、流感病毒和副流感病毒也可引起大量人群的發(fā)病和死亡。這一類病毒的嚴(yán)重感染大部分發(fā)生在6月齡以下的兒童，因?yàn)檫@一年齡組存在影響免疫應(yīng)答的因素：其一是母體抗體對(duì)免疫反應(yīng)的干擾；其二是幼兒對(duì)病毒表面糖蛋白的抗體應(yīng)答差（由此提示，將糖蛋白與適當(dāng)?shù)牡鞍鬃魟┫嘟Y(jié)合有可能提高對(duì)疫苗的敏感性）；其三是呼吸道合胞病毒、流感病毒和副流感病毒在此人群的反復(fù)感染普遍存在，因而要提供長(zhǎng)期而完全的免疫保護(hù)非常困難。流感病毒由于其抗原的易變性使得制備長(zhǎng)期保護(hù)作用的疫苗有一定難度。目前研制的一種流感減毒活疫苗將在美國(guó)被批準(zhǔn)生產(chǎn)。該疫苗由cold-adaptedh2N2毒株的6個(gè)基因重組而成，使用107半數(shù)組織培養(yǎng)感染量（TCID50）對(duì)2月齡的嬰兒進(jìn)行常規(guī)接種，可激發(fā)良好的抗體應(yīng)答。對(duì)照研究證實(shí)，其效果與滅活疫苗相當(dāng)。預(yù)防副流感病毒感染的減毒活疫苗效果也正在被評(píng)估，其中一種牛型株（BPIV-3），經(jīng)研究表明對(duì)嬰兒有良好的免疫效果，但對(duì)6月齡內(nèi)具有母體抗體的嬰兒則效果不佳。另有一株cp-45PIV-3毒株對(duì)6月齡以上的嬰兒也能激發(fā)很好的抗體應(yīng)答。至于RSV疫苗，最近發(fā)現(xiàn)經(jīng)明磯吸附并通過離子交換提純的RSVf糖蛋白亞單位疫苗在12月齡以上的兒童中使用安全有效，現(xiàn)正在進(jìn)行新型免疫佐劑吸附試驗(yàn)。[!--empirenews.]2.4腹瀉病菌苗： 菌苗用于預(yù)防沙門菌、大腸桿菌腸毒素和霍亂弧菌引起的疾病已較成熟，其中有兩種傷寒沙門菌菌苗已獲準(zhǔn)在發(fā)達(dá)國(guó)家的高危人群中使用。*** 美國(guó)醫(yī)學(xué)研究院有關(guān)21世紀(jì)疫苗報(bào)告中列出了優(yōu)先發(fā)展的2