進行性核上性麻痹

進行性核上性麻痹

ProgressiveSupranuclearPalsy

PSP

診斷新標(biāo)準(zhǔn)和治療新進展

概述1904年P(guān)osey首先報道，主要表現(xiàn)為帕金森綜合征、垂直性核上性眼肌麻痹和明顯的平衡障礙。1964年J.C.Steele，J.C.Richardson及J.Olszewski詳細描述了本病的臨床病理特征，又稱Steele-Richardson-Olszewski綜合征。獨立的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，非典型PD。病理大體病理可見中腦，大腦皮質(zhì)萎縮，黑質(zhì)和藍斑色素脫失，第三腦室、側(cè)腦室和中央導(dǎo)水管擴大。特定腦區(qū)的神經(jīng)元丟失，膠質(zhì)細胞增生和tau蛋白陽性絲狀包裹體的存在。PSP的tau蛋白是兩種多肽構(gòu)成，而AD中的tau蛋白則是由3種多肽構(gòu)成。一部分患者可能同時存在會影響其臨床表型的其它神經(jīng)病理改變。PSP的各種臨床變異型反映了病理性tau蛋白不同的解剖分布。診斷標(biāo)準(zhǔn)1996年的NINDS-SPSP診斷標(biāo)準(zhǔn)2016中國PSP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)2017年MDS-PSP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)該標(biāo)準(zhǔn)最大的亮點就是在國際上首次提出PSP的疾病進程和阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森?。≒D）等其它神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病一樣，為從早期無臨床癥狀到晚期臨床癥狀全面表現(xiàn)的連續(xù)過程。首次提出PSP可以分為

PSP前驅(qū)期

(PresymptomaticPSPphase)、PSP提示期

(Suggestive-of-PSP,soPSP)和不同PSP臨床表型的全面癥狀期(SymptomaticPSPphenotypes)。PSP臨床軌跡的假說模型：PSP存在一個連續(xù)的病理過程，從癥狀前期（前驅(qū)期）→提示期→全面癥狀期BoxerAL,YuJT,GolbeLI,etal.LancetNeurol,2017,16(7):552-563.PSP前驅(qū)期(PresymptomaticPSPphase)：特點是尚無任何表現(xiàn)但具有出現(xiàn)PSP癥狀的高風(fēng)險。雖然新版MDSPSP診斷標(biāo)準(zhǔn)更注重PSP臨床期，并未涉及前驅(qū)期（臨床前期），但其理念是與之相符的。有研究結(jié)果提示大多數(shù)PSP前驅(qū)期個體并沒有進展到臨床期就因其它原因死亡。BoxerAL,YuJT,GolbeLI,etal.LancetNeurol,2017,16(7):552-563.PSP提示期(Suggestive-of-PSP,soPSP)：該期特點是患者僅出現(xiàn)少數(shù)幾個典型臨床癥狀或體征，但尚達不到PSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。soPSP

定義的內(nèi)在不確定性體現(xiàn)在該期間進展結(jié)局的多樣性：PSP-RS，vPSP

或非PSP疾病。soPSP

的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：個體被懷疑存在PSP病理改變但未能完全符合PSP診斷標(biāo)準(zhǔn)，且排除其他病因。BoxerAL,YuJT,GolbeLI,etal.LancetNeurol,2017,16(7):552-563.不同PSP臨床表型的全面癥狀期(SymptomaticPSPphenotypes)

臨床表型一、Richardson型(PSP-RS)

特征性的臨床表現(xiàn)是不明原因的跌倒、步態(tài)不穩(wěn)、動作遲緩、輕度性格改變，認知遲緩，執(zhí)行功能障礙、共濟失調(diào)、痙攣、構(gòu)音障礙、吞咽困難以及眼球運動障礙。垂直性核上性凝視麻痹是最具有診斷價值的體征，患者垂直掃視減速和減幅的程度比水平掃視更加嚴重以及視運動性眼球震顫的減少或缺失是PSP-RS的早期表現(xiàn)。臨床表型二、PSP帕金森綜合征型(PSP-P)PSP-P患者通常表現(xiàn)為不對稱性震顫發(fā)作、運動遲緩、強直、對左旋多巴治療初始反應(yīng)中等以及較PSP-RS更為緩慢的病程進展。在病程晚期，可能有助于與帕金森病鑒別的是PSP-P患者很少出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及視幻覺。臨床表型三、PSP伴進行性凍結(jié)步態(tài)型(PSP-PGF)純少動伴凍結(jié)步態(tài)，現(xiàn)在被稱為PSP-PGF，特征為：進行性步態(tài)障礙，表現(xiàn)為起步躊躇和凍結(jié)步態(tài)，也可伴有說話或?qū)懽鲉踊蛲瓿衫щy，在病程開始5年內(nèi)無震顫、強直、癡呆或眼球運動異常。四、PSP皮質(zhì)基底節(jié)綜合征型（PSP-CBS)PSP-CBS指的是具有PSP神經(jīng)病理表現(xiàn)而臨床表現(xiàn)為CBS的特征，此型的主要特點：進展性肢體強直、失用癥、皮質(zhì)感覺喪失、異己肢體現(xiàn)象以及運動遲緩，左旋多巴治療無效。新版MDSPSP標(biāo)準(zhǔn)將PSP-CSB命名為「可能的PSP」、「很可能的4Rtau蛋白病」。臨床表型五、PSP語言型（PSP-SL）此型的特點是：最初主要表現(xiàn)為類似于nfvPPA（PSP非流利性變異型原發(fā)性進行性失語）的講話或語言障礙，繼而出現(xiàn)PSP-RS特點的運動障礙。與PSP-CBS相似，新版MDS-PSP標(biāo)準(zhǔn)將PSP-SL命名為「可能的PSP」、「很可能的4Rtau蛋白病」。臨床表型六、PSP伴額葉癥狀型（PSP-F）PSP-F是一種具備行為變異型額顳葉癡呆（bvFTD）臨床特點的PSP表型，往往在數(shù)年之后才會出現(xiàn)PSP-RS的相關(guān)癥狀。bvFTD的特點是：早期出現(xiàn)以性格、社交舉止、行為和認知的異常并進行性損害。臨床表型七、PSP小腦共濟失調(diào)型(PSP-C)患者起初主要表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)，隨后病程中才會逐漸出現(xiàn)PSP-RS的癥狀表現(xiàn)，由于在沒有尸檢病理證據(jù)的情況下PSP-C的診斷困難，并且與PSP-C相比，共濟失調(diào)更常提示神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，所以該表型并沒有被納入新版MDSPSP診斷標(biāo)準(zhǔn)中。臨床表型tau蛋白不同的解剖分布生物標(biāo)記物研究進展MRI正中矢狀位T1WI表現(xiàn)的中腦萎縮和小腦上腳萎縮可作為PSP和其它PDS的鑒別依據(jù)。蜂鳥征和牽?；ㄕ髟\斷PSP特異度100%，但敏感度分別只有68.4%和50.0%。中腦腦橋比

：正常人中腦的寬度平均為腦橋的三分之二。PSP患者，中腦寬度小于9.35mm，中腦腦橋比小于0.52，用來診斷PSP的特異性為100%。

近年來，多項研究證實核磁共振帕金森綜合征指數(shù)MRPI對PSP診斷的敏感度和特異度優(yōu)于單純中腦／腦橋比值，當(dāng)MRPI>13.55時，其特異度和敏感度甚至可高達100％。早期研究發(fā)現(xiàn)MRPI可預(yù)測PSP-RS的非典型帕金森樣表現(xiàn)及眼動異常。此外，有研究發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)功能核磁也可作為PSP潛在的影像診斷標(biāo)志物。MRPI=腦橋與中腦的面積比值*小腦中腳/小腦上腳寬度比值EFNS／MDS---推薦正中矢狀位T1WIMRI表現(xiàn)中腦背蓋上緣平坦及蜂鳥征和小腦上腳萎縮作為帕金森病和PSP鑒別診斷的依據(jù)(A級推薦)。僅有一項針對病理確診的PSP和帕金森病、MSA鑒別診斷的研究提示，當(dāng)中腦直徑<9.35mm且中腦／腦橋比值<0.52時，診斷PSP的特異度高達100％。大腦腳水平軸位T1WIMRI呈現(xiàn)中腦前后徑明顯縮短或中腦被蓋部外側(cè)緣凹陷。影像學(xué)改變雖然具有較高的特異度，但是由于其往往出現(xiàn)在疾病的中晚期，并不適合作為疾病早期診斷的必備條件。PET：患者的額葉、尾狀核、中腦和丘腦18FDG-PET呈低代謝。腦脊液和血液標(biāo)志物：與AD腦脊液表現(xiàn)不同，PSP患者腦脊液p-tau,t-tau濃度較正常對照組濃度不變或減低。NFL也是唯一一種在PSP里被證實有可能隨時間變化而改變的腦脊液標(biāo)志物。此外，與正常對照和PD患者相比，PSP-RS患者血漿NFL濃度亦升高。生物標(biāo)記物研究進展生理標(biāo)志物：PSP-RS的主要特征之一為患者垂直掃視減速和減幅的程度比水平掃視更加嚴重，且可鑒別尸檢證實的PSP與其他疾病。此外，視網(wǎng)膜光學(xué)相干斷層掃描是PSP的另一個潛在生物標(biāo)記物，但其仍處于早期研究階段。生物標(biāo)記物研究進展2017年MDS-PSP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)該診斷標(biāo)準(zhǔn)把通過識別PSP的基本特征（BasicFeatures），核心特征（CoreFeatures）以及支持特征（SupportiveFeatures），把PSP診斷分為確診（Definite）PSP，很可能的（Probable）PSP，可能的（Po