關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)的治療進(jìn)展

關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)的治療進(jìn)展〔〕:

摘要：盡管目前修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的外科治療方法很多，要修復(fù)這種復(fù)雜、高度組織化的軟骨組織仍是一個嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。關(guān)節(jié)沖洗清理及微骨折術(shù)近期效果肯定但遠(yuǎn)期療效并不理想，骨軟骨移植術(shù)因供體有限及排斥反響問題其應(yīng)用受到限制，在較大的軟骨缺損方面軟骨細(xì)胞移植術(shù)亦有不錯的臨床效果。隨著生物組織工程的開展，基于支架和干細(xì)胞的組織工程在產(chǎn)生透明軟骨方面具有優(yōu)勢，有望完全修復(fù)全層軟骨缺損。基因治療由于其平安性及療效問題，仍需大量試驗進(jìn)展評估。

關(guān)鍵詞：軟骨損傷；修復(fù)；外科治療

本文引用格式：吳昊,李朝旭.關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)的治療進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(93):75-77,85.

ProgressintheTreatmentofArticularCartilageInjuryRepair

WUHao1,LIChao-xu2*

(1.DepartmentofOrthopaedics,AffiliatedHospitalofGuilinMedicalCollege,GuilinGuangxi;2.NanxishanHospital,DepartmentofOrthopaedics,GuilinGuangxi)

ABSTRACT:Althoughsurgicaltreatmenttorepairarticularcartilagelottorepairtheplex,highlyorganizedcartilagetissueremainsaseriouschallenge.Rinseandcleanupthejointmicrofracturesurgerynear-termresultsbutlong-termeffectiscertainlynotideal,osteochondralgraftingitsapplicationislimitedduetolimiteddonorandrejectionproblems,alargecartilagedefectsintermsofchondrocytetransplantationhasmadeagoodclinicalresults.Withthedevelopmentofbiologicaltissueengineeringscaffoldandstemcell-basedtissueengineeringhasadvantagesinproducinghyalinecartilage,itisexpectedtopletetherepairoffull-thicknesscartilagedefects.Genetherapybecauseofitssafetyandefficacyissues,stillneedalotoftestsforevaluation.

KEYWORDS:Cartilagedamage;Repair;Surgicaltreatment

0引言

關(guān)節(jié)軟骨是覆蓋于關(guān)節(jié)外表的一層結(jié)締組織，具有承受機(jī)械負(fù)荷、光滑關(guān)節(jié)和最大限度地吸收、緩沖應(yīng)力等作用【1】。在急性外傷和慢性磨損等情況下，關(guān)節(jié)軟骨將受到不同程度的損傷，常引起關(guān)節(jié)疼痛、活動受限，甚至功能喪失【2】。關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)主要靠軟骨細(xì)胞的增值分化，消費足夠的細(xì)胞外基質(zhì)修復(fù)軟骨缺損，然而安康成人軟骨細(xì)胞通常是靜止的、具備高度分化的細(xì)胞，因其骨本身血管化程度低，營養(yǎng)主要來源于關(guān)節(jié)液和軟骨下骨，如發(fā)生創(chuàng)傷性或病理性事件，關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)再生那么顯得非常有限[3,4]。目前臨床上用于治療軟骨損傷的方法很多，主要包括保守治療和手術(shù)治療，在疾病早期可通過一些保守治療局部緩解患者病癥，延緩病情的開展。如：關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物〔鹽酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素〕、電磁場、超聲波、中醫(yī)療法、肌內(nèi)效貼等，但根本對關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)無效【5】。生物制劑間充質(zhì)干細(xì)胞〔Mesenchymalstemcell,MSC〕、富含血小板血漿〔Platelet-richplasma，PRP〕、生長因子等經(jīng)實驗證實在治療軟骨修復(fù)方面優(yōu)于一般藥物治療，特別是MSC療法可做為治療早期軟骨修復(fù)的良好選擇【6】。在外科手術(shù)方面那么獲得了不錯的臨床效果，主要有微骨折術(shù)、骨軟骨移植術(shù)、軟骨細(xì)胞移植術(shù)等，微骨折術(shù)主要應(yīng)用于面積小于2cm2的軟骨，早期效果較為理想，對于較大的軟骨缺損，骨軟骨移植術(shù)提供了不錯的選擇。雖然這些傳統(tǒng)的治療方法可以局部緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能，但因修復(fù)的組織與原始軟骨相比機(jī)械穩(wěn)定性差而導(dǎo)致長期效果不理想，目前仍沒有一種技術(shù)可以使關(guān)節(jié)軟骨再生使其完全填充臨床上有意義的病變[7,8]。近年來，組織工程在獲得功能性關(guān)節(jié)軟骨方面獲得了相當(dāng)大的進(jìn)展，一些生物工程治療策略包括干細(xì)胞方法和支架技術(shù)已被提出，以提供微創(chuàng)和更有效的方式修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨[9]。

1關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)術(shù)

對骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)展清創(chuàng)術(shù)，能有效去除關(guān)節(jié)內(nèi)炎性物質(zhì)及不穩(wěn)定的軟骨碎片，改善局部周圍環(huán)境，軟骨打磨成型可以對局部病變的進(jìn)展處理，延緩關(guān)節(jié)軟骨的磨損，然而這些方式并不能阻止關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)一步退變[10]。但這種術(shù)式似乎可以在一定程度上緩解患者的早期臨床病癥，即使有證據(jù)證明其療效并沒有比撫慰劑好，臨床病癥得以改善可能歸因于自然病程的開展或者手術(shù)本身引起的"撫慰劑";效果[11]。

2微骨折術(shù)

以往關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)術(shù)配合微骨折術(shù)作為修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損的一線治療，通過在關(guān)節(jié)軟骨缺損裸露區(qū)上鉆孔，孔洞中的血凝塊提供纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)支架，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞遷移并增值分化形成纖維軟骨外表，在緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善功能方面獲得良好的效果[12]。該方法相比其他技術(shù)較為簡單，技術(shù)要求不高，對于局限性軟骨缺損患者中期療效好，但關(guān)節(jié)外表形成的纖維軟骨耐磨性差，其組織學(xué)和生物力學(xué)性能都不如天然透明軟骨。有證據(jù)說明微骨折術(shù)與清創(chuàng)術(shù)具有相似的預(yù)后，術(shù)后還可能增加軟骨下囊腫形成、軟骨下骨脆性增加的風(fēng)險，并可能影響將來再次進(jìn)展的軟骨治療結(jié)果[13,14]。在現(xiàn)有的文獻(xiàn)中仍然不能確定微骨折治療是否優(yōu)于任何其他軟骨修復(fù)策略，目前也缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和高質(zhì)量性的對照研究設(shè)計，以及對修復(fù)組織構(gòu)造的評估等[15]。因此單獨施行微骨折術(shù)并不是很好的選擇，進(jìn)步微骨折術(shù)的療效關(guān)鍵在于進(jìn)步軟骨缺損處間充質(zhì)干細(xì)胞濃度及其周圍基質(zhì)成分含量，提供間充質(zhì)干細(xì)胞分化、生長所需要的微環(huán)境，誘導(dǎo)透明軟骨形成。

3強(qiáng)化微骨折術(shù)

在動物模型中，微骨折術(shù)結(jié)合軟骨支架植入已被證明可以誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞分化和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，與單純微骨折術(shù)相比更符合透明軟骨形成，如術(shù)后配合高壓氧治療可加速微骨折的愈合[16,17]。Volz[18]等在行微骨折術(shù)后予以Ⅰ/Ⅲ型膠原膜覆蓋，60%患者術(shù)后2年修復(fù)軟骨的覆蓋率在三分之二以上，術(shù)后五年效果穩(wěn)定并優(yōu)于微骨折組。這種方式將微骨折術(shù)的再生才能與生物支架機(jī)械性能相結(jié)合，在穩(wěn)定骨髓血凝塊的同時，提供MSC粘附增值和軟骨組織修復(fù)的微環(huán)境，在一定程度上增強(qiáng)傳統(tǒng)微骨折術(shù)的治療效果。此外單純生物支架不含任何生長因子，誘導(dǎo)MSC的增殖分化的才能有限，如能結(jié)合生長因子的植入，治療效果可能會更進(jìn)一步。富含血小板血漿〔Platelet-richplasma，PRP〕作為促進(jìn)組織愈合的重要生長因子自然貯存庫，應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)由來已久。PRP中包含一系列生物活性因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-beta;，血小板衍生生長因子，胰島素樣生長因子-1和血管內(nèi)皮生長因子等，這些生長因子對軟骨基質(zhì)合成具有協(xié)同作用，PRP還被發(fā)現(xiàn)可以增加軟骨細(xì)胞的細(xì)胞活力，促進(jìn)MSC的遷移和軟骨細(xì)胞增殖分化，增加蛋白多糖沉積和II型膠原沉積，對恢復(fù)正常的關(guān)節(jié)透明軟骨具有潛在效用[19]。有學(xué)者開發(fā)出一種名為納米微骨折的新術(shù)式，與傳統(tǒng)的微骨折相比可以更深化穿透軟骨下骨，在減少骨小梁碎裂和壓實的同時更好地進(jìn)入骨髓腔，獲得更多的MSC募集[20]。總體來說，微骨折術(shù)配合其他輔助方式的治療效果更為理想，多種術(shù)式結(jié)合或許更能提現(xiàn)其治療優(yōu)勢。

4骨軟骨移植術(shù)

骨軟骨移植術(shù)作為活體成熟的透明軟骨單階段轉(zhuǎn)移，與細(xì)胞技術(shù)相比允許更快的術(shù)后康復(fù)，如今已經(jīng)成為修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損常用的手術(shù)之一。根據(jù)軟骨供體來源可分為自體軟骨移植術(shù)〔OsteochondralAutograft,OAT〕和異體軟骨移植術(shù)(OsteochondralAllograft,OCA)。OAT為鉆取關(guān)節(jié)內(nèi)非負(fù)重區(qū)安康軟骨移植至軟骨缺損處，該技術(shù)的優(yōu)點在于立即使用成熟的透明軟骨填補(bǔ)缺損，允許術(shù)后更快的恢復(fù)且長期效果穩(wěn)定[21]。但由于供體有限及供體部位的發(fā)病率問題，該技術(shù)比擬適用小于2cm2的軟骨缺損，并建議治療區(qū)域大小不應(yīng)超過4cm2[22,23]。Dustin[24]等人認(rèn)為在患

者承受OAT治療時，臨床結(jié)果與病變面積大小之間存在關(guān)聯(lián)，較小的病變〔4cm2〕，ACI或OCA顯示出最正確結(jié)果。為解決供體有限問題，國外學(xué)者利用超純化藻酸鹽凝膠加強(qiáng)自體軟骨移植術(shù)，不僅可以減少自體軟骨的取用量，降低供體部位并發(fā)癥的發(fā)生率，還能增強(qiáng)術(shù)后透明樣軟骨的修復(fù)效果[25]。相比之下，OCA已被證明可以很好地改善術(shù)后疼痛和功能，其優(yōu)勢在于移植物來源廣，可以治療大面積軟骨缺損，具有恢復(fù)軟骨下骨損傷和透明超微構(gòu)造的才能，但因其免疫排斥反響、疾病感染、高失敗率、高費用等缺陷，使其應(yīng)用受到了一定的限制[26,27]。盡管如此，OCA在之前進(jìn)展的軟骨修復(fù)失敗后再次施行時仍可以檢測到大多數(shù)移植物存活，在一定程度上改善臨床結(jié)果，即使在二次手術(shù)中也具有較高的本錢效益[28,29]。

5軟骨細(xì)胞移植術(shù)〔Autologouschondrocyteimplantation，ACI)

ACI是關(guān)節(jié)軟骨缺損的第一個基于細(xì)胞的治療方法，該治療程序包括在關(guān)節(jié)負(fù)重功能最低的區(qū)域采集關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，體外培養(yǎng)擴(kuò)增以產(chǎn)生大量透明軟骨，最后進(jìn)展第二次手術(shù)去除受傷組織并將新軟骨植入至缺損中，并用骨膜覆蓋[30]。自ACI應(yīng)用以來共經(jīng)歷了三次開展改進(jìn)，第一代ACI因術(shù)后骨膜過度增生問題常需二次手術(shù)去除增生組織，如今已經(jīng)很少應(yīng)用。為解決上述問題，第二代ACI利用膠原膜替代骨膜，在初步研究中效果滿意，但仍有再次手術(shù)、移植失敗或再生組織無法與周圍原生軟骨整合等問題。第三代ACI被稱為基質(zhì)-自體軟骨細(xì)胞移植〔Matrix-autologouschondrocyteimplantation，MACI〕，與前兩代ACI不同，MACI將細(xì)胞接種于I型和III型膠原雙層膜中，利用纖維蛋白將膠原膜固定到特定的病變上，這種方式能使細(xì)胞均勻地分布在整個膜上，在處理多平面幾何形狀的軟骨缺損具有其優(yōu)勢，在較大〔>8mm〕的軟骨缺損方面亦有不錯的臨床效果[31,32]，但在膜培養(yǎng)時軟骨細(xì)胞生長緩慢且有去分化的趨勢，需要花費更長的恢復(fù)時間和更多的治療費用[33]。Ogura[34]等人的研究結(jié)果顯示，MACI能顯著改善關(guān)節(jié)疼痛和功能，在MRI評估中提示大多數(shù)修復(fù)組織能完全填充軟骨缺損并與周圍光滑的軟骨外表整合。另有研究比照MACI和微骨折術(shù)的療效，這兩種方式在長期隨訪中都能提供良好的術(shù)后結(jié)果，但在約5年內(nèi)MACI更能促進(jìn)透明軟骨組織形成，修復(fù)組織質(zhì)量穩(wěn)定且非常接近天然軟骨，5年后及更長期的臨床結(jié)果那么顯示無明顯差異[35,36,37]。如今各代ACI技術(shù)均不能對軟骨缺損以一種持續(xù)的和可預(yù)測的方式到達(dá)完全透明軟骨修復(fù)，體重、伴隨關(guān)節(jié)病變、性別相關(guān)的軟骨組織學(xué)變化以及性別激素等因素在一定程度上都影響著治療預(yù)后[38]。節(jié)疼痛和功能，在MRI評估中提示大多數(shù)修復(fù)組織能完全填充軟骨缺損并與周圍光滑的軟骨外表整合。另有研究比照MACI和微骨折術(shù)的療效，這兩種方式在長期隨訪中都能提供良好的術(shù)后結(jié)果，但在約5年內(nèi)MACI更能促進(jìn)透明軟骨組織形成，修復(fù)組織質(zhì)量穩(wěn)定且非常接近天然軟骨，5年后及更長期的臨床結(jié)果那么顯示無明顯差異[35,36,37]。如今各代ACI技術(shù)均不能對軟骨缺損以一種持續(xù)的和可預(yù)測的方式到達(dá)完全透明軟骨修復(fù)，體重、伴隨關(guān)節(jié)病變、性別相關(guān)的軟骨組織學(xué)變化以及性別激素等因素在一定程度上都影響著治療預(yù)后[38]。一定的影響，較軟的水凝膠更能促進(jìn)干細(xì)胞增值、分化、遷移[44]。海藻酸鈉-聚丙烯酰胺互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物是近年來開展起來的一種生物材料，有學(xué)者在其中參加不同濃度的二氧化硅納米顆粒作為增強(qiáng)劑，在濃度為4%的樣品中表現(xiàn)出更強(qiáng)勁的機(jī)械性能、更高耐磨性和較低的摩擦系數(shù)[45]。最近一種模擬軟骨性能的雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠被報道，其水化程度與天然軟骨相當(dāng)，具有較高的光滑性能，雙互穿網(wǎng)絡(luò)構(gòu)造顯著進(jìn)步了抗壓強(qiáng)度和韌性，在應(yīng)力及應(yīng)變方面表現(xiàn)出色，生物組織相融性也得到了驗證，這種高度模擬軟骨的水凝膠有望成為軟骨移植的替代物[46]。

此外，水凝膠的多孔性構(gòu)造允許不同細(xì)胞類型、溶質(zhì)的封裝和擴(kuò)散，如藥物、基因傳遞和細(xì)胞療法等生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用[47]。在軟骨修復(fù)中，由于生物化學(xué)誘導(dǎo)、關(guān)節(jié)功能紊亂和缺乏功能性載體材料的物理保護(hù)等因素，直接關(guān)節(jié)內(nèi)注射干細(xì)胞具有細(xì)胞保存不良、顯著死亡和分化差等缺點[48,49]。水凝膠作為一種控制細(xì)胞形態(tài)、增殖和分化的活性基質(zhì)，與干細(xì)胞和生長因子結(jié)合那么被認(rèn)為具有修復(fù)全層軟骨缺損的才能，這在多項動物實驗中得到了很好的證實[50,51,52]。通過封裝有干細(xì)胞的水凝膠注射或者植入到軟骨缺損處，不僅能改善上述問題，還能維持軟骨缺損處干細(xì)胞濃度，在一定會程度上保持局部軟骨的修復(fù)才能。有研究檢測發(fā)現(xiàn)，植入的干細(xì)胞在滑膜上大量增值表達(dá)，而在軟骨缺損處甚少，或許是因為炎癥趨化所致,詳細(xì)遷移機(jī)制尚不得而知[53]。近年來，雖然水凝膠在設(shè)計及動物體內(nèi)外實驗中得到不錯的進(jìn)展，但用于治療人類局部軟骨病變的臨床研究評估有限，這可能歸因于治療過程復(fù)雜、資金有限及治療相關(guān)風(fēng)險等問題[54]。目前水凝膠研究最大的局限在于實驗隨訪時間太短，缺乏大量隨機(jī)對照實驗及臨床應(yīng)用經(jīng)歷，很少有修復(fù)軟骨質(zhì)量的差異比照等[55]。組織再生顯然是一個復(fù)雜的過程，這需要更優(yōu)異的生物材料策略來解決。

7基因治療

基因治療的目的是通過把目的基因轉(zhuǎn)移到特定靶細(xì)胞中表達(dá)所需產(chǎn)物，以改善人類疾病。目前軟骨修復(fù)的基因治療研究大局部集中在胰島素樣生長因子、轉(zhuǎn)錄因子和生長因子的表達(dá)上，有些基因治療方法已經(jīng)證明在臨床前疾病模型中有效，其中一些已經(jīng)在臨床試驗中進(jìn)展評估[56]。有學(xué)者分析在過去修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損的臨床前和臨床研究中，表達(dá)載體〔非病毒和病毒〕、基因傳遞類型和基因治療程序〔直接或間接〕是技術(shù)的關(guān)鍵[57]。臨床前研究中最常用的載體有質(zhì)粒和腺病毒，而腺病毒是優(yōu)選的，靶細(xì)胞一般選擇軟骨細(xì)胞、軟骨前體細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等。有學(xué)者擔(dān)憂病毒載體的使用可能是不平安的，這主要是擔(dān)憂至癌的可能以及嚴(yán)重不良事件而導(dǎo)致的白血病。雖然將基因載體直接注射入關(guān)節(jié)腔能在一定程度上延緩關(guān)節(jié)軟骨退變，但也存在生物利用度低、去除快及基因載體傳遞靶點不準(zhǔn)確等問題[58]。支架載體系統(tǒng)通過對基因載體包封，以準(zhǔn)確的遞送方式和可持續(xù)調(diào)節(jié)基因釋放的方法，減少關(guān)節(jié)內(nèi)基因載體擴(kuò)散和損失，同時可提供針對潛在破壞性宿主免疫應(yīng)答反響的保護(hù)，從而增強(qiáng)軟骨修復(fù)的內(nèi)在機(jī)制[59]。Yang[60]等人把具有C型利鈉肽基因修飾的MSC加載到多孔支架上并植入關(guān)節(jié)軟骨缺損處，結(jié)果顯示該組關(guān)節(jié)內(nèi)具有更多的透明軟骨形成。值得注意的是，2022年韓國批準(zhǔn)了一種離體轉(zhuǎn)化生長因子-beta;1基因治療，在一定程度上改善了膝OA患者疼痛和功能[58]。盡管在臨床前研究中，基因治療已成功用于治療軟骨損傷，但由于其平安性和治療才能，基因療法還需大量試驗進(jìn)展評估。

8小結(jié)

關(guān)節(jié)軟骨缺損的修復(fù)一直是學(xué)者們關(guān)注的熱點，也是治療難題之一。目前用于治療軟骨缺損的手術(shù)方式很多，每種手術(shù)各具優(yōu)點，不同手術(shù)方式用于不同軟骨缺損大小可顯現(xiàn)其臨床價值，但仍沒有一種技術(shù)可以使關(guān)節(jié)軟骨再生使其完全填充臨床上有意義的病變。基因治療雖然已成功用于治療軟骨損傷，但由于其平安性和治療才能，基因療法還需大量試驗進(jìn)展評估。近年來，生物組織工程在獲得功能性關(guān)節(jié)軟骨方面獲得了相當(dāng)大的進(jìn)展，有望成為完全修復(fù)軟骨缺損的途徑。

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