藥物合成技術(shù)課件

第一章緒論制藥工藝學一、什么是藥物？藥物的作用？1、凡能用于疾病的預(yù)防、治療與診斷，以及能使機體的功能發(fā)生某種變化的物質(zhì)，都稱為藥物。1、按照藥物的作用分類預(yù)防藥治療藥診斷藥保健藥二、藥物的分類？2、藥物的作用：（1）對疾病預(yù)防、治療、診斷（2）調(diào)節(jié)機體的生理功能及保健2、按作用對象可分為醫(yī)藥農(nóng)藥獸藥3、按來源及性質(zhì)可分為化學藥物生物藥物天然藥物和中藥化學藥物：是指經(jīng)過一系列的化學合成和物理處理過程制得的化學物質(zhì)。生物藥物：是指包括生物制品在內(nèi)的生物體的代謝產(chǎn)物或生物體的某一組成部分，甚至是整個生物體內(nèi)用作診斷和治療疾病的醫(yī)藥品。第一節(jié)、藥物合成技術(shù)的研究對象和內(nèi)容一、研究對象藥物合成技術(shù)是研究藥物的合成路線、合成原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實現(xiàn)過程最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門學科。二、研究的具體內(nèi)容1、開發(fā)新藥篩選原料先導(dǎo)化合物目標化合物最佳的有效化合物合成篩選有效化合物藥效學毒理學藥物劑型藥代動力學生物利用度化學穩(wěn)定性藥理學藥劑學具有一定生理活性、可作為結(jié)構(gòu)改造的模型，從而獲得預(yù)期藥理作用的藥物。2、改進生產(chǎn)工藝針對問題：產(chǎn)品收率、三廢治理、經(jīng)濟效益等。3、合成方法評價評價合成方法優(yōu)劣的最主要和最直接標準：反應(yīng)步數(shù)、反應(yīng)總收率生產(chǎn)上常用的評價參數(shù)：①轉(zhuǎn)化率反應(yīng)消耗A組分的量投入反應(yīng)A組分的量×100%A的轉(zhuǎn)化率=對象：已投產(chǎn)的藥物（產(chǎn)量大，應(yīng)用廣的藥品）②收率：某種主要產(chǎn)物實際收得的量與投入原料計算的理論產(chǎn)量之比值。產(chǎn)物實際得量按某一主要原料計算的理論產(chǎn)量×100%收率=產(chǎn)物收得量折算成原料量原料投入量×100%收率=③選擇性：各種主副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占比例或百分率。收率=轉(zhuǎn)化率×選擇性主反應(yīng)生成量折算成原料量反應(yīng)消耗的原料量×100%選擇性=④總收率：各步收率的連乘積。AABABCABCDABCDEABCDEFBC

DEF總收率=(90%)5=59%收斂法：原料經(jīng)兩個或兩個以上的反應(yīng)平行進行，分別獲得的產(chǎn)物再進行進一步反應(yīng)的方法。AABABCDDEDEFBCEFABCDEF線性法：原料經(jīng)連續(xù)的幾步反應(yīng)獲得產(chǎn)物的方法?？偸章?(90%)3=73%4、安全生產(chǎn)和“三廢”防治（一）國外新藥合成研究與動態(tài)（了解）1988－98年的10年時間，世界市場上上市了460種新分子本體，平均每年開發(fā)投資的近400億美元。在近年上市的新產(chǎn)品種中，抗感染藥物、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，抗癌藥物占主導(dǎo)地位。

世界合成藥物創(chuàng)新研究的動態(tài)與趨勢如下：

四、合成新藥研究的現(xiàn)狀與發(fā)展動態(tài)4、繼續(xù)對從動植物或微生物中提取分離的已確知化學結(jié)構(gòu)的新化合物研究其化學合成。5、研究開發(fā)先進的合成技術(shù)，如：聲化學合成、微波化學合成、電化學合成、固相化反應(yīng)、納米技術(shù)、沖擊波化學合成等先進的合成技術(shù)，選擇新型催化劑，研究環(huán)境友好合成工藝技術(shù)以及新型高效分離技術(shù)，用這些新的技術(shù)改造現(xiàn)有合成藥物的生產(chǎn)工藝。3、從現(xiàn)有的含有手性碳原子的未經(jīng)拆分以外消旋體出售的藥物為出發(fā)點，進行消旋拆分，分別對兩種對映體的活性進行研究，選擇最具活性的對映體，再進行立體選擇性合成或不對稱合成或消旋拆分研究。國內(nèi)藥物合成研究狀況1、ME－TOO藥物的仿制（全合成狀態(tài)）

－－投入少、周期短、風險低、效益高

2、天然化合物有效成分的結(jié)構(gòu)修飾（半合成狀態(tài)）3、對國外專利已過期，但仍有發(fā)展前景的藥物的仿制及其合成工藝的創(chuàng)新和衍生物的設(shè)計合成（半合成狀態(tài)）4、現(xiàn)已著手活性對映體的立體選擇性合成和不對稱合成及消旋化合物的拆分1.傳統(tǒng)藥物-藥物研究的第一階段用“神農(nóng)嘗百草”的方式發(fā)現(xiàn)治療疾病的藥物，可以看成是用人體作篩選模型，從自然界中發(fā)現(xiàn)治療疾病物質(zhì)，40%藥物或其先導(dǎo)化合物來自于天然產(chǎn)物，最著名的例子是阿斯匹林和青霉素。六、藥物研究的四個階段2.現(xiàn)代藥物—藥物研究的第二個階段藥物（化學藥）的發(fā)展與化學理論，特別是有機化學理論的發(fā)展關(guān)系密切。1815年，Serturner從鴉片中分離得到嗎啡(morphine），直到1917年發(fā)現(xiàn)有鎮(zhèn)痛藥理活性。1817年，在法國成立第一個藥理學研究室1870年，化學理論的基礎(chǔ)已經(jīng)基本奠定。

1865年，kekule建立了芳香化合物的結(jié)構(gòu)理論，對染料研究起了決定性的作用，同時也深刻影響了磺胺類藥物研究。1872，Ehrlich等提出化學受體（chemoreceptor）假說，指出寄生蟲、微生物和癌細胞中的化學受體與宿主正常組織中的化學受體在結(jié)構(gòu)上可能有很大的差別。

3.微生物技術(shù)和受體學說對藥物發(fā)現(xiàn)的影響——藥物研究的第三個階段1929年，F(xiàn)leming發(fā)明了青霉素，有效控制細菌性感染疾病。開發(fā)出新一代的抗生素藥物，如伊維菌素，頭孢菌素，F(xiàn)K506等。1933年，碳酸酐酶功能的表征，一系列磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，進而產(chǎn)生了利尿劑、治療青光眼藥物和抗高血壓藥物。胃組胺H2的發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致了西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁一系列治療胃潰瘍的特效藥的誕生。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的發(fā)現(xiàn)及其作用的研究，誕生了一系列的抗心血管系統(tǒng)的藥物，如依那普利、卡托普利、賴偌普利等。

4.分子生物學對藥物發(fā)現(xiàn)的影響—藥物研究的第四階段新藥的研究不再是純化學的事情，需要具備化學與生物學的知識，以對新化合物的作用機理進行研究。20世紀50年代，分子生物學的發(fā)展促進了蛋白質(zhì)藥物的發(fā)展，也促進了小分子藥物的發(fā)展。20世紀80年代，結(jié)構(gòu)生物學的發(fā)展，靶標蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)標定(X-衍射或NMR)，計算機科學和計算化學相結(jié)合。七、藥物合成發(fā)展史（了解）1828年以前生命力學說嚴重束縛了人類的化學創(chuàng)造力1828-1917年經(jīng)典合成時期1917-1972年合成藝術(shù)時期1972-2000科學設(shè)計時期2000-

化學生物學時期1917年Robinson發(fā)明了托品酮合成法

合成反應(yīng)與技術(shù)研究的突破托品三步合成法2、合成藝術(shù)時期20世紀60年代E.J.Corey提出反合成分析，從合成的目標分子出發(fā)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征和對合成的反應(yīng)的知識進行邏輯分析，并利用其經(jīng)驗和推理藝術(shù)，最后巧妙的設(shè)計出合成路線。70-80年代，Corey完成了眾多天然產(chǎn)物（50種以上的藥劑和上百種藥物和天然產(chǎn)物）的全合成。其中包括：花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素類化合物（Corey醛）白三烯類化合物

由于其在合成上的突出貢獻，榮獲1990年的Nobel獎。3、科學設(shè)計時期?？舅氐慕Y(jié)構(gòu)式：天然產(chǎn)物的合成源于生命科學和生物學，因此就很自然的和生命科學研究領(lǐng)域結(jié)合起來。Schreiber合成免疫抑制劑FK506，506DB，F(xiàn)K1012并研究了他們的生物活性。有機合成化學家離開了原來純化學的立場，從事有生物活性目標分子的合成，尤其是高生物活性和有藥用前景的分子的合成。

近期來：紫杉醇青蒿素油菜甾醇內(nèi)酯4、化學生物學時期（二）藥物合成反應(yīng)的特點1.具有較高的選擇性

⑴化學選擇性：是一種區(qū)別基團的反應(yīng)選擇性，指反應(yīng)試劑對不同官能團或處于不同化學環(huán)境的相同官能團的選擇性反應(yīng)。⑵區(qū)域選擇性：指試劑對底物分子中兩種不同部位的進攻，從而生成不同產(chǎn)物的情況⑶立體選擇性：是指在給定的條件下，產(chǎn)物為唯一的立體異構(gòu)體或某種占優(yōu)勢的立體異構(gòu)體為主2.導(dǎo)向基的應(yīng)用

引入的基團具有選擇性定位效應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后再將它除去，這種預(yù)先引入的控制基團叫做導(dǎo)向基，其作用是引導(dǎo)反應(yīng)按需要有選擇性地進行。導(dǎo)向基包括活化基、鈍化基、阻斷基、保護基等。3.所用原料、試劑種類多

各種試劑結(jié)構(gòu)特殊，選擇性強，種類繁多。如鹵化試劑、烴化試劑、?；噭⒀趸噭?、還原試劑等。

鹵化反應(yīng)

烴化反應(yīng)

?；磻?yīng)按官能團的演變縮合反應(yīng)規(guī)律分類

重排反應(yīng)

氧化反應(yīng)

還原反應(yīng)1.能較系統(tǒng)的掌握常見的重要有機藥物合成反應(yīng)（反應(yīng)的影響因素、反應(yīng)的選擇性和實際應(yīng)用）。2.掌握重要的人名反應(yīng)及新的試劑，新反應(yīng)的特點及在藥物合成中的應(yīng)用。3.掌握藥物合成設(shè)計(路線設(shè)計與工藝設(shè)計)

學會運用已有的知識--化學反應(yīng)、合成策略、合成設(shè)計、