嗎啡成癮性發(fā)生機(jī)制課件

嗎啡成癮性發(fā)生機(jī)制

及

藥物治療方法

嗎啡是罌粟提取物中具有藥理活性的主要生物堿，是一個(gè)歷史悠久，療效卓著的鎮(zhèn)痛藥，其使用已達(dá)4000年以上。

嗎啡的藥理作用嗎啡是阿片中的主要生物堿。藥理作用：(1)具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，對絕大多數(shù)急性痛和慢性痛的鎮(zhèn)痛效果良好。(2)改善由疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，提高對疼痛的耐受力。(3)提高小腸及大腸平滑肌張力，減弱推進(jìn)性蠕動(dòng)。(4)擴(kuò)張血管，降低外周阻力。(5)對免疫系統(tǒng)有抑制作用。(6)抑制呼吸、鎮(zhèn)咳、縮瞳、催吐等。成癮性(慢性中毒)：治療量每日3次，連續(xù)用藥I～2周就可能產(chǎn)生成癮，引起精神依賴和身體依賴，一旦停藥會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)有煩躁不安、失眠、打呵欠、流涕、肌肉痛、震顫、盜汗、腹絞痛、嘔吐、散瞳甚至虛脫等。成癮后患者不擇手段地追求繼續(xù)用藥，危害極大。

嗎啡成癮性的作用機(jī)制二.神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)1.多巴胺(DA)系統(tǒng)2.5-HT系統(tǒng)3.興奮性氨基酸受體4.去甲腎上腺素系統(tǒng)阿片受體系統(tǒng)

1.外源性阿片肽的作用2.內(nèi)源性阿片肽的作用三.受體后機(jī)制嗎啡成癮的藥物治療方法藥物治療主要分為以下幾類：1、阿片受體激動(dòng)劑2、非阿片類受體激動(dòng)藥3、阿片受體拮抗劑4、其他藥物治療(如中醫(yī)藥治療等)外源性阿片肽的作用已用高比活度的放射性配基結(jié)合法證實(shí)了阿片受體的存在,已知有5種阿片受體：μ、δ、κ、ε、σ受體。在腦內(nèi)至少存在μ、δ、κ3種阿片受體,參與阿片類藥物的依賴成癮。一般認(rèn)為，對于成癮性μ受體可能起主要作用，δ和κ受體與成癮性有關(guān)。阿片受體是介導(dǎo)內(nèi)源性阿片肽及阿片類鎮(zhèn)痛藥作用的受體。內(nèi)源性阿片肽的作用在正常情況下,內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)與阿片受體相互作用,調(diào)節(jié)并保持著體內(nèi)各系統(tǒng)之間的功能平衡,但內(nèi)源性阿片肽的生物合成和體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程十分復(fù)雜,迄今尚未得出兩者之間的關(guān)系。近年來對內(nèi)源性阿片膚的研究取得了豐碩的成果,目前傾向認(rèn)為,長期應(yīng)用嗎啡可以引起整個(gè)內(nèi)源性阿片系統(tǒng)在幾乎所有水平都降低,而且外源性阿片類藥物與內(nèi)源性阿片膚對阿片受體都起反應(yīng),具有優(yōu)先性,高效能性和競爭性。BACK5-HT系統(tǒng)許多研究表明嗎啡類藥物的耐受和依賴作用與5-HT活性變化有關(guān)。5-HT受體具有多種亞型,其中5-HT3是唯一直接門控離子通道的受體,該受體活化可以釋放Na+和K+通道,導(dǎo)致神經(jīng)元去極化與脫敏,使存儲(chǔ)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放,從而在嗎啡成癮的過程中發(fā)揮重要的生理作用。BACK興奮性氨基酸受體近年來對興奮性氨基酸受體在阿片類依賴的作用研究發(fā)現(xiàn),該類受體參與嗎啡耐受成癮的發(fā)展和戒斷綜合征。在嗎啡耐受成癮時(shí)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸與甘氨酸水平變化可引起神經(jīng)興奮。阿片類物質(zhì)出現(xiàn)戒斷綜合征時(shí),藍(lán)斑核神經(jīng)元的谷氨酸和天冬氨酸水平明顯升高,藍(lán)斑核神經(jīng)元谷氨酸長期脫敏與阿片類戒斷癥狀呈正相關(guān),應(yīng)用天冬氨酸受體拮抗劑可減輕成癮的相關(guān)癥狀。說明興奮性氨基酸受體釋放在阿片類物質(zhì)引起藍(lán)斑核神經(jīng)元的活化與阿片類戒斷綜合征中發(fā)揮作用。BACK去甲腎上腺素系統(tǒng)目前的研究機(jī)理認(rèn)為嗎啡作用初期可直接興奮去甲腎上腺素神經(jīng)元,使去甲腎上腺素增多,另外可能阻礙去甲腎上腺素被重新攝入神經(jīng)細(xì)胞或抑制中樞單胺氧化酶的活性,導(dǎo)致去甲腎上腺素水平增加,從而提高情緒,引發(fā)快感。當(dāng)嗎啡長期作用時(shí)去甲腎上腺素神經(jīng)元的活性減弱。BACK受體后機(jī)制阿片受體是G蛋白耦連受體,可通過多種第二信使介導(dǎo)神經(jīng)性蛋白質(zhì)磷酸化,產(chǎn)生一系列神經(jīng)生理功能依賴成癮的變化。受體后機(jī)制在嗎啡急性作用時(shí),可通過激活與G蛋白耦連的阿片受體,激活內(nèi)向電流的K+離子通道,抑制緩慢去極化Na+離子通道,從而抑制神經(jīng)元的活動(dòng),并可通過抑制cAMP途徑調(diào)節(jié)Na+通道。嗎啡慢性作用后,AC/cAMP水平發(fā)生適應(yīng)性增高,一方面可與其它胞內(nèi)信使物質(zhì)有相互影響,另一方面導(dǎo)致PKA活性相應(yīng)增高,使腦組織細(xì)胞胞漿中PKA的特異性底物發(fā)生磷酸化,從而影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放,尤其藍(lán)斑核中PKA活性增加是阿片成癮的重要生化基礎(chǔ)。嗎啡或腦啡肽均可抑制藍(lán)斑核放電。當(dāng)動(dòng)物對嗎啡耐受或成癮后,該核放電也出現(xiàn)耐受。一旦停用嗎啡,則放電加速,同時(shí)動(dòng)物出現(xiàn)戒斷癥狀。提示成癮時(shí)的戒斷癥狀與藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)。BACK非阿片類受體