表觀遺傳學(xué)基因組印記課件

表觀遺傳學(xué)—基因組印記1表觀遺傳學(xué)—基因組印記1一直以來人們認(rèn)為DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)決定著物種生命的表型。公驢和母馬雜交會生下近似于馬的馬騾；而公馬和母驢雜交，則會生下近似于驢的驢騾。同卵雙生的雙胞胎，在胚胎時期雖然其細(xì)胞核DNA序列完全一致，但是在生長發(fā)育過程中，卻會培養(yǎng)出不同的性格，而且身體健康狀況也不盡相同。2一直以來人們認(rèn)為DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)決定著物種生命的表型。2發(fā)展歷史1939年，生物學(xué)家WaddingtonCH首先在《現(xiàn)代遺傳學(xué)導(dǎo)論》中提出了epigenetics這一術(shù)語。并于1942年定義表觀遺傳學(xué)為“生物學(xué)的分支，研究基因與決定表型的基因產(chǎn)物之間的因果關(guān)系”。3發(fā)展歷史1939年，生物學(xué)家Waddingto發(fā)展歷史1975年，Hollidy對表觀遺傳學(xué)進(jìn)行了較為準(zhǔn)確的描述。他認(rèn)為表觀遺傳學(xué)不僅在發(fā)育過程，而且應(yīng)在成體階段研究可遺傳的基因表達(dá)改變，這些信息能經(jīng)過有絲分裂和減數(shù)分裂在細(xì)胞和個體世代間傳遞，而不借助于DNA序列的改變，也就是說表觀遺傳是非DNA序列差異的核遺傳。4發(fā)展歷史1975年，Hollidy對表觀遺傳學(xué)進(jìn)現(xiàn)代表觀遺傳是指在基因的DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)水平與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可以遺傳的表型?；虮磉_(dá)模式發(fā)展歷史5基因表達(dá)模式發(fā)展歷史5表觀遺傳學(xué)的特點

可遺傳，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細(xì)胞或個體世代間遺傳；可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，也有較少的學(xué)者描述為基因活性或功能的改變；沒有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來解釋。表觀遺傳學(xué)信息：何時、何地、以何種方式去應(yīng)用遺傳信息6表觀遺傳學(xué)的特點

可遺傳，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因組中非編碼RNA微小RNA（miRNA）反義RNA內(nèi)含子、核糖開關(guān)等基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控DNA甲基化基因組印記組蛋白共價修飾染色質(zhì)重塑7表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)基因組印記（Genomicimprinting）：又稱遺傳印記，是指基因的表達(dá)與否取決于它們是在父源染色體上還是在母源染色體上。有些印記基因只從母源染色體上表達(dá)，而有些則只從父源染色體上表達(dá)。8基因組印記（Genomicimprinting）：又稱遺傳

基因組印記可以是共價標(biāo)記（DNA甲基化）上的，也可以是非共價標(biāo)記（DNA-蛋白質(zhì)和DNA-RNA互作，核基因組定位）。印記調(diào)控區(qū)(Imprintingcontrolregions,ICRs)是印記基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控序列，來源于雙親等位基因中的一個ICR會被DNA甲基化標(biāo)記，這些區(qū)域的差異性甲基化(Differentiallymethylatedregions,DMRs)使雙親等位基因出現(xiàn)差異表達(dá)。9

基因組印記可以是共價標(biāo)記（DNA甲基化）上的，也可以是非X染色體的失活10X染色體的失活10人和小鼠的印記基因相類似，到2010年4月為止，已被證實的人類印記基因有61個，小鼠印記基因和印記候選基因約有120多個(http://www.otago.ac.nz/IGC)。1111印記基因的特點單等位表達(dá)，即性別特異性；很少單獨存在，約有80％以上是呈簇排列，印記區(qū)域聯(lián)系緊密且相互依賴；含有一個或幾個差異甲基化區(qū)(differentialmethylationdomain／region，DMD／DMR)，又稱印記調(diào)控區(qū)(imprintingcontrolregions，ICR)；在印記基因的ICR內(nèi)富含胞嘧啶鳥嘌呤(cytidine—phosphate—guanosine，CpG)的CpG島，容易被甲基化修飾；可逆轉(zhuǎn)。12印記基因的特點12印記過程在胚胎時期，原始生殖細(xì)胞(primordialgermcell，PGC）形成期間，細(xì)胞中的印記被擦除(去甲基化)；當(dāng)原始生殖細(xì)胞發(fā)育至成熟的配子這一階段，又重新建立起基因組印記(重新甲基化)；甲基化的重建決定了細(xì)胞分化的命運，形成的印記，在體細(xì)胞分裂中穩(wěn)定遺傳。13印記過程在胚胎時期，原始生殖細(xì)胞(primordialge1414母源效應(yīng)蛋白在卵母細(xì)胞成熟過程中，母源基因組轉(zhuǎn)錄本會不斷累積。大多會消失，但是仍然還有一些母源轉(zhuǎn)錄本在合子中起作用，為早期胚胎正常發(fā)育所必需。在胚胎基因激活前，植入前期的早期胚胎發(fā)育很大程度上依賴于母源轉(zhuǎn)錄因子、多能因子和染色質(zhì)重塑因子等。15母源效應(yīng)蛋白15研究的比較清楚的母源效應(yīng)蛋白是DPPA3、ZFP57、TRIM28和DNMT1，可以保護(hù)印記基因的甲基化位點，在保護(hù)胚胎的發(fā)育的過程中起著重要的作用。16研究的比較清楚的母源效應(yīng)蛋白是DPPA3、ZFP57、TRIZFP57通過結(jié)合甲基化DNA的六聚核苷酸序列TGCCGC，抑制基因表達(dá)。TRIM28是一種轉(zhuǎn)錄中介因子，是許多基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合體中的橋梁分子。DNMT1屬于DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶家族，既能催化重頭甲基化又能維持甲基化DNA。17ZFP57通過結(jié)合甲基化DNA的六聚核苷酸序列TGCCGC，胰島素樣生長因子2(IGF2)存在基因組印記的現(xiàn)象，IGF2能促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化以及個體的生長發(fā)育并抑制細(xì)胞凋亡。IGF2基因組印記與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。來源于父方的基因Igf2對胚胎的貢獻(xiàn)是促進(jìn)胎兒生長，加速其發(fā)育，促進(jìn)胎盤發(fā)育為胎兒提供更多營養(yǎng)。父系表達(dá)基因tgf2的缺失導(dǎo)致胎兒在宮內(nèi)生長遲緩。1818印記的基因只占人類基因組中的少數(shù)，但在胎兒的生長和行為發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。印記的異常表達(dá)，通常帶來伴有復(fù)雜突變和表型缺陷的疾病主要表現(xiàn)為過度生長、生長遲緩、智力障礙、行為異常。目前在腫瘤的研究中認(rèn)為印記缺失是引起腫瘤最常見的遺傳學(xué)因素之一。19印記的基因只占人類基因組中的少數(shù)，但在胎兒的生長和行為發(fā)育中包括巨舌、臍凸出或其他臍異常、軀體巨大、肝大、一過性低血糖、上頜發(fā)育不良等BWS綜合征20包括巨舌、臍凸出或其他臍異常、軀體巨大、肝大、一過性低血糖、

智力低下，過度肥胖，

身材矮小，小手小足……Prader-Willi綜合征21

智力低下，過度肥胖，

身材矮小，小手小足……Prader-快樂木偶綜合癥快樂木偶綜合癥(AngelmanSyndrome，簡稱AS)，是母源15號染色體q11-q13缺失所致。會雙手舉高，揮舞，腳下不穩(wěn)，就像被人牽線的木偶;經(jīng)常發(fā)笑，很快樂的樣子。22快樂木偶綜合癥快樂木偶綜合癥(AngelmanSyndromThankyou!23Thankyou!23

表觀遺傳學(xué)—基因組印記24表觀遺傳學(xué)—基因組印記1一直以來人們認(rèn)為DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)決定著物種生命的表型。公驢和母馬雜交會生下近似于馬的馬騾；而公馬和母驢雜交，則會生下近似于驢的驢騾。同卵雙生的雙胞胎，在胚胎時期雖然其細(xì)胞核DNA序列完全一致，但是在生長發(fā)育過程中，卻會培養(yǎng)出不同的性格，而且身體健康狀況也不盡相同。25一直以來人們認(rèn)為DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)決定著物種生命的表型。2發(fā)展歷史1939年，生物學(xué)家WaddingtonCH首先在《現(xiàn)代遺傳學(xué)導(dǎo)論》中提出了epigenetics這一術(shù)語。并于1942年定義表觀遺傳學(xué)為“生物學(xué)的分支，研究基因與決定表型的基因產(chǎn)物之間的因果關(guān)系”。26發(fā)展歷史1939年，生物學(xué)家Waddingto發(fā)展歷史1975年，Hollidy對表觀遺傳學(xué)進(jìn)行了較為準(zhǔn)確的描述。他認(rèn)為表觀遺傳學(xué)不僅在發(fā)育過程，而且應(yīng)在成體階段研究可遺傳的基因表達(dá)改變，這些信息能經(jīng)過有絲分裂和減數(shù)分裂在細(xì)胞和個體世代間傳遞，而不借助于DNA序列的改變，也就是說表觀遺傳是非DNA序列差異的核遺傳。27發(fā)展歷史1975年，Hollidy對表觀遺傳學(xué)進(jìn)現(xiàn)代表觀遺傳是指在基因的DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)水平與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可以遺傳的表型?；虮磉_(dá)模式發(fā)展歷史28基因表達(dá)模式發(fā)展歷史5表觀遺傳學(xué)的特點

可遺傳，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細(xì)胞或個體世代間遺傳；可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，也有較少的學(xué)者描述為基因活性或功能的改變；沒有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來解釋。表觀遺傳學(xué)信息：何時、何地、以何種方式去應(yīng)用遺傳信息29表觀遺傳學(xué)的特點

可遺傳，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因組中非編碼RNA微小RNA（miRNA）反義RNA內(nèi)含子、核糖開關(guān)等基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控DNA甲基化基因組印記組蛋白共價修飾染色質(zhì)重塑30表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)基因組印記（Genomicimprinting）：又稱遺傳印記，是指基因的表達(dá)與否取決于它們是在父源染色體上還是在母源染色體上。有些印記基因只從母源染色體上表達(dá)，而有些則只從父源染色體上表達(dá)。31基因組印記（Genomicimprinting）：又稱遺傳

基因組印記可以是共價標(biāo)記（DNA甲基化）上的，也可以是非共價標(biāo)記（DNA-蛋白質(zhì)和DNA-RNA互作，核基因組定位）。印記調(diào)控區(qū)(Imprintingcontrolregions,ICRs)是印記基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控序列，來源于雙親等位基因中的一個ICR會被DNA甲基化標(biāo)記，這些區(qū)域的差異性甲基化(Differentiallymethylatedregions,DMRs)使雙親等位基因出現(xiàn)差異表達(dá)。32

基因組印記可以是共價標(biāo)記（DNA甲基化）上的，也可以是非X染色體的失活33X染色體的失活10人和小鼠的印記基因相類似，到2010年4月為止，已被證實的人類印記基因有61個，小鼠印記基因和印記候選基因約有120多個(http://www.otago.ac.nz/IGC)。3411印記基因的特點單等位表達(dá)，即性別特異性；很少單獨存在，約有80％以上是呈簇排列，印記區(qū)域聯(lián)系緊密且相互依賴；含有一個或幾個差異甲基化區(qū)(differentialmethylationdomain／region，DMD／DMR)，又稱印記調(diào)控區(qū)(imprintingcontrolregions，ICR)；在印記基因的ICR內(nèi)富含胞嘧啶鳥嘌呤(cytidine—phosphate—guanosine，CpG)的CpG島，容易被甲基化修飾；可逆轉(zhuǎn)。35印記基因的特點12印記過程在胚胎時期，原始生殖細(xì)胞(primordialgermcell，PGC）形成期間，細(xì)胞中的印記被擦除(去甲基化)；當(dāng)原始生殖細(xì)胞發(fā)育至成熟的配子這一階段，又重新建立起基因組印記(重新甲基化)；甲基化的重建決定了細(xì)胞分化的命運，形成的印記，在體細(xì)胞分裂中穩(wěn)定遺傳。36印記過程在胚胎時期，原始生殖細(xì)胞(primordialge3714母源效應(yīng)蛋白在卵母細(xì)胞成熟過程中，母源基因組轉(zhuǎn)錄本會不斷累積。大多會消失，但是仍然還有一些母源轉(zhuǎn)錄本在合子中起作用，為早期胚胎正常發(fā)育所必需。在胚胎基因激活前，植入前期的早期胚胎發(fā)育很大程度上依賴于母源轉(zhuǎn)錄因子、多能因子和染色質(zhì)重塑因子等。38母源效應(yīng)蛋白15研究的比較清楚的母源效應(yīng)蛋白是DPPA3、ZFP57、TRIM28和DNMT1，可以保護(hù)印記基因的甲基化位點，在保護(hù)胚胎的發(fā)育的過程中起著重要的作用。39研究的比較清楚的母源效應(yīng)蛋白是DPPA3、ZFP57、TRIZFP57通過結(jié)合甲基化DNA的六聚核苷酸序列TGCCGC，抑制基因表達(dá)。TRIM28是一種轉(zhuǎn)錄中介因子，是許多基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合體中的橋梁分子。DNMT1屬于DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶家族，既能催化重頭甲基化又能維持甲基化DNA。40ZFP57通過結(jié)合甲基化DNA的六聚核苷酸序列TGCCGC，胰島素樣生長因子2(IGF2)存在基因組印記的現(xiàn)象，IGF2能促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化以及個體的生長發(fā)育并抑制細(xì)胞凋亡。I