藥物的雜質檢查總結課件

藥物的雜質檢查總結課件1藥物的雜質檢查總結課件2藥物的雜質檢查總結課件3藥物的雜質檢查總結課件4藥物的雜質檢查總結課件5藥物的雜質檢查總結課件6藥物的雜質檢查總結課件7第三章

藥物的雜質檢查

第三章

藥物的雜質檢查

81、雜質與藥物純度的評價2、雜質的檢測方法3、一般性雜質檢測1、雜質與藥物純度的評價91-1、什么是雜質

應把藥物的性狀、理化常數、雜質檢查、含量測定等作為一個有聯系的整體來評價藥物的純度。藥物的純度檢查也稱為雜質檢查。藥物的雜質：藥物中存在的無治療作用，影響藥物的療效和穩(wěn)定性，甚至對人體健康有害的物質，稱為雜質。1-1、什么是雜質應把藥物的性狀、理化常數101-2、雜質的來源與分類

如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘渣等。一般雜質其檢查方法收載在中國藥典的附錄中。

1.一般雜質：1-2、雜質的來源與分類如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷11指某一個或某一類藥物的生產或貯藏過程中引入的雜質，如阿司匹林中的游離水楊酸、異煙肼中的游離肼、甾體激素中的其他甾體。特殊雜質檢查方法收載在中國藥典正文各藥品的質量標準中。有關物質：指藥物中可能存在的原料、中間體、副產物、異構體、聚合體和降解產物等與藥物結構相似或相關的一類物質的總稱。2.特殊雜質：指某一個或某一類藥物的生產或貯藏過程中引入的雜質，如阿司匹林12按理化性質

有機雜質無機雜質殘留溶劑按其來源

工藝雜質（中間體、副產物，未完全反應的原料及試劑）降解產物從反應物及試劑混入的雜質按理化性質按其來源13藥物的純度與化學試劑的純度

藥物的純度考慮雜質的生理作用，藥品只有兩個等級：合格或不合格?；瘜W試劑有很多等級，如基準試劑、優(yōu)級純（GR）、分析純（AR）、化學純（CP）、色譜純、光譜純。藥物的純度與化學試劑的純度藥物的純度考慮雜質的生理141-3、雜質限量

通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示《藥典》中規(guī)定的雜質檢查均為限量（或限度）檢查（Limittest）雜質限量指藥物中允許雜質存在的最大量1-3、雜質限量通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來15

二、藥物的雜質檢查法

1.

對照法

限量檢查法（LimitTest）系指取限度量的待檢雜質的對照物質配成對照液，另取一定量供試品配成供試品溶液，在相同條件下處理，比較反應結果（比色或比濁）。特點：不需知道雜質的準確含量二、藥物的雜質檢查法1.對照法限量檢查法（L16藥典對色氨酸雜質檢查的規(guī)定藥典對色氨酸雜質檢查的規(guī)定17自身對照法高低濃度對照法醋酸甲地孕酮雜質限度為，單個雜質：1/50X1/2=1/100所有雜質：1/50X3/4=3/200自身對照法高低濃度對照法醋酸甲地孕酮雜質限度為，單個雜質182.比較法含量測定法：測定雜質的絕對含量

特點：準確測定雜質的量，需要對照品2.比較法含量測定法：測定雜質的絕對含量193.靈敏度法在供試品溶液中加入試劑，在一定反應條件下，不得有正反應出現。

特點：不需對照品

3.靈敏度法在供試品溶液中加入試劑，在一定反應條件下，不20三、雜質限量的計算三、雜質限量的計算21藥物的雜質檢查總結課件22例色氨酸；教材P101，例3-1~3-4供試品溶液體積50ml標準NaCl濃度1ml相當于10mg的氯計算色氨酸中氯的限量例色氨酸；教材P101，例3-1~3-4供試品溶液體積231-4、雜質研究規(guī)范

（教材P102，自學）（一）有機雜質的化學名稱作為項目名稱（二）雜質檢查項目的確定（三）雜質限度的確定（不是越低越好）（四）雜質檢查方法的選擇與驗證1-4、雜質研究規(guī)范

（教材P102，自學）（一）有機雜質的242、雜質的檢測方法1、化學方法2、色譜法薄層色譜：P106~P107，示例3-8、10、12、13HPLC：P108~P110，示例3-16、18等雜志對照品法、加（不加）校正因子的主成份自身對照法、面積歸一化法。GC：類似于HPLC3、光譜法可見-紫外分析：（教材P111，示例3-21）紅外分析：區(qū)別不同的晶型。4、熱分析法2、雜質的檢測方法1、化學方法25220260300nm腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收曲線λmax310nm可見-紫外分析腎上腺素中的腎上腺酮220260熱分析法物理性質技術名稱簡稱質量熱重分析法TGA溫度差熱分析法DTA焓差示掃描量熱法DSC定義：在程序控溫條件下，測定物質的理化性質與溫度之間關系的一類技術。原理：物質在溫度改變過程中會發(fā)生融化、升華、相轉變、晶型改變、脫水、脫氫或分解等反應，從而造成理化性質（溫度、能量或質量）的改變。分類：熱分析法物理性質技術名稱簡稱質量熱重分析法TGA溫度差熱分析27該法研究其受熱過程所發(fā)生的晶型轉變、熔融、升華、吸附等物理變化和脫水、熱分解、氧化還原等化學變化，可對物質進行物理常數（如熔點和沸點）的確定，可用于鑒別和純度檢查。該法研究其受熱過程所發(fā)生的晶型轉變、熔融、升華、吸附等物理變281.熱重法（TGA）

熱重法是在程序控制溫度下，測量物質重量與溫度關系的一種技術。

記錄重量變化對溫度的關系曲線稱為熱重曲線（TG曲線）。熱重曲線的縱坐標為質量(m)，橫坐標為溫度(T)或時間(t)。1.熱重法（TGA）29本法適用于藥物結晶水的測定和貴重藥物或在空氣中極易氧化藥物的干燥失重分析。（例：硫酸銅脫去結晶水，教材P113~114。）特點：準確測量物質的質量變化及變化速度、樣品用量少、速度快本法適用于藥物結晶水的測定和貴重藥物或在空氣中極302.差熱分析法（DTA）

差熱分析法是在程序控制溫度下，測量待測物質和參比物之間的溫度差（△T）與溫度(或時間)之間的關系的一種技術。

2.差熱分析法（DTA）差熱分析法是在程序31差熱分析曲線記錄的縱坐標為樣品與參比物的溫度差(T)，橫坐標為溫度。（教材P114，圖3-6）

差熱分析曲線記錄的縱坐標為樣品與參比物的溫度差32第三節(jié)一般雜質檢查一、一般雜質檢查規(guī)則

《藥品檢驗操作標準》規(guī)定：1.遵循平行操作原則第三節(jié)一般雜質檢查一、一般雜質檢查規(guī)則《藥品檢驗33（1）儀器的配對性如納氏比色管應配對，刻度線高低相差不超過2mm，砷鹽檢查時導氣管長度及孔的大小要一致（2）對照品與供試品的同步操作平行操作原則（1）儀器的配對性如納氏比色管應配對，刻度線高低相差34

2.正確的取樣及供試品的稱量范圍3.正確的比色、比濁方法

4.檢查結果不符合規(guī)定或在限度邊緣時應對供試管和對照管各復查二份2.正確的取樣及供試品的稱量范圍3.正確的35二、氯化物檢查法（一）原理對照法

二、氯化物檢查法（一）原理對照法36（二）檢查方法

藥典附錄

除另有規(guī)定外，取各藥品項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml（溶液如顯堿性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，應濾過；置50ml納氏比色管中，加水使成約40m1，搖勻，即得供試溶液。另取各藥品項下規(guī)定量的標準氯化鈉溶液，置50ml納氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，搖勻，即得對照浴液。（二）檢查方法藥典附錄37于供試溶液與對照溶液中，分別加入硝酸銀試液1.0m1，用水稀釋使成50m1，搖勻，在暗處放置5分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得于供試溶液與對照溶液中，分別加入硝酸銀試液1.0m1，用水稀38（三）測定條件

1.標準NaCl溶液10gCl/ml，50ml溶液中含50～80g的Cl所顯渾濁梯度明顯，相當于標準NaCl溶液5～8ml。

2.反應需在硝酸酸性條件下進行，且以50ml供試溶液中含稀硝酸10ml為宜。（如為堿性？）（1）加速AgCl渾濁的形成；

（2）產生較好的乳濁；

（3）避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成。（三）測定條件1.標準NaCl溶液10g39

3.試劑：硝酸銀

5.避光、暗處放置5分鐘后比濁，因氯化銀見光易分解。

4.供試液和對照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀

3.試劑：硝酸銀5.避光、暗處放置40

6.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。

7.平行操作原則

6.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察41（四）干擾及排除

1.若供試品有色，需處理后方可檢查。

內消色法：如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查。于其中一份中先加入硝酸銀試液1.0ml，搖勻，放置10min，如顯渾濁，可反復濾過，至濾液澄清，即得無氯化物雜質又具有相同顏色的澄清溶液，再在其中加入規(guī)定量的標準氯化鈉溶液與水適量使成50ml，作為對照溶液；另一份中加入硝酸銀試液1.0ml與水適量使成50ml，作為供試溶液，將兩液在暗處放置5min后比較，即可消除顏色的干擾。此法又稱為內消色法。（四）干擾及排除1.若供試品有色，需處理后方可檢查。內422.當有其它干擾物質存在時，必需在檢查前除去（1）碘中氯化物的檢查

（2）碘化物中氯化物的檢查（3）溴化物中氯化物的檢查

（2）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。

2.當有其它干擾物質存在時，必需在檢查前除去43

3.不溶于水的有機藥物

（1）加水振搖，過濾，取濾液進行檢查。

（2）加熱，放冷，過濾，取濾液進行檢查。

（3）溶于有機溶劑如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后進行檢查。

3.不溶于水的有機藥物（1）加水44三、硫酸鹽檢查法（一）原理

對照法白色混濁白色混濁三、硫酸鹽檢查法（一）原理對照法白色混濁白色混濁45除另有規(guī)定外，取各品種項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成約40ml（溶液如顯堿性，可滴加鹽酸使成中性）；溶液如不澄清，應濾過；置50ml納氏比色管中，加稀鹽酸2ml，搖勻，即得供試溶液。另取該品種項下規(guī)定量的標準硫酸鉀溶液，置50ml納氏比色管中，加水使成約40ml，加稀鹽酸2ml，搖勻，即得對照溶液。于供試溶液與對照溶液中，分別加入25％氯化鋇溶液5ml，用水稀釋至50ml，充分搖勻，放置10分鐘，同置黑色背景下，從比色管上方向下觀察、比較，即得。除另有規(guī)定外，取各品種項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成約4046（二）測定條件標準K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1～0.5mg的SO42－所顯渾濁梯度明顯，相當于標準K2SO4溶液1～5ml。

2.反應需在鹽酸酸性條件下進行，且以50ml供試溶液中含稀鹽酸2ml為宜。目的是防止碳酸鋇或磷酸鋇等沉淀得生成

（二）測定條件標準K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶47

3.氯化鋇10％－25％5.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。

4.供試液和對照液稀釋后，再加氯化鋇溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀

6.檢測時的溫度20℃－30℃，溫度太低產生的白色混濁既慢又少。3.氯化鋇10％－25％5.比濁方法：同置于黑色48

若供試品有色，也可用內消色法處理。

（三）干擾及排除若供試品有色，也可用內消色法處理。（三）干擾及49四、鐵鹽檢查法1.原理

對照法（一）硫氰酸鹽法

紅色四、鐵鹽檢查法1.原理對照法（一）硫氰酸鹽法紅色50

2.檢查方法藥典附錄

除另有規(guī)定外，取各藥品項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml，置50ml納氏比色管中，加稀鹽酸4ml與過硫酸銨50mg，用水稀釋使成

35m1后，加30%硫氰酸銨溶液3ml，再加水適量稀釋成50ml，搖勻；如顯色，立即與標準鐵溶液一定量制成的對照溶液（取該藥品項下規(guī)定量的標準鐵溶液，置50ml納氏比色管中，加水使成25ml，加稀鹽酸4ml與過硫酸銨50mg，用水稀釋使成35m1后，加30%硫氰酸銨溶液3ml，再加水適量稀釋成50ml，搖勻）比較，即得。

2.檢查方法藥典附錄51（3）試劑：硫氰酸銨。加過量硫氰酸銨，使反應向正反應方向進行

（4）鐵鹽檢查時，加氧化劑氧化Fe2+為Fe3+。加過硫酸銨可氧化Fe2+為Fe3+，同時可防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。加硝酸后加熱也可氧化Fe2+為Fe3+（5）比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。

（3）試劑：硫氰酸銨。加過量硫氰酸銨，使反應向正反應方向進行524.干擾及排除（1）為了提高靈敏度或供試管與對照管色調不一致時，可用正丁醇提取后，分取正丁醇層比色。

（2）有機藥物，特別是具環(huán)狀結構的有機藥物，需經700～800℃熾灼破壞處理后再依法檢查。

（3）干擾離子的影響氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、亞硝酸鹽、枸櫞酸鹽

有干擾增加酸度、萃取、增加顯色劑的量4.干擾及排除（1）為了提高靈敏度或供試管與對照管色調不一53甘油磷酸鈉鐵鹽取本品0.5g，加水10ml溶解，依法檢查（附錄VIIIG），與標準鐵溶液2.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.004％）。甘油磷酸鈉鐵鹽取本品0.5g，加水10ml溶解54（二）巰基醋酸法

BP（2000）對照法本法靈敏度較高，但試劑較貴（二）巰基醋酸法BP（2000）本法靈敏度較高，但試55LimitTestforIron(Ph.Eur.method2.4.9)Dissolvethespecifiedquantityofthesubstancebeingexaminedinsufficientwatertoproduce10mloruse10mlofthesolutionprescribedinthemonographandtransfertoaNesslercylinder.Add2mlofa20%w/vsolutionofcitricacid

and0.1mlofmercaptoaceticacid,mix,makealkalinewith10Mammonia,diluteto20mlwithwaterandallowtostandfor5minutes.Anypinkcolourproducedisnotmoreintensethanthatobtainedbytreating10mlofironstandardsolution(1ppmFe)inthesamemanner.LimitTestforIron56五、重金屬檢查法中國藥典（2005年版）共收載四法。

重金屬系指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質。如銀、鉛、汞、鎘、錫、銻、鉍等，生產中遇到鉛的機會較多，且鉛又易在體內積蓄中毒，所以檢查時以鉛為代表。重金屬影響藥物的穩(wěn)定性及安全性。

蘆薈養(yǎng)顏膠囊五、重金屬檢查法中國藥典（2005年版）共收載四法。重金屬57（一）第一法硫代乙酰胺法1.原理

對照法

適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物。

（一）第一法硫代乙酰胺法1.原理對照法適58藥物的雜質檢查總結課件59（二）第二法熾灼殘渣法適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿的有機藥物。

500～600℃熾灼后的殘渣，經處理后，依一法檢查。

1.原理對照法（二）第二法熾灼殘渣法適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、602.操作方法依一法檢查氯化物殘渣樣品：S置坩堝中0mlpH3.5緩沖液2.右O調節(jié)至pH7.0左HNHOHHCl、Δ殘渣500～600℃熾灼232????????????????????????????????×2.操作方法依一法檢查氯化物殘渣樣品：S置坩堝中0mlpH61

（三）第三法硫化鈉法適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。

1.原理對照法

（三）第三法硫化鈉法適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中62（四）第四法微孔濾膜法

適用于含2～5g重金屬雜質及有色供試液的檢查。依一法檢查，結果微孔濾膜過濾后比較色斑。（四）第四法微孔濾膜法適用于含2～5g重金屬雜質及63

2.測定條件（1）標準品：用硝酸鉛配制標準鉛貯備液（加硝酸防止Pb2+水解），標準鉛溶液臨用前稀釋而成，標準硝酸鉛溶液10gPb2+/ml，適宜比色范圍為27ml溶液中含10～20g的Pb2+。

（2）酸度：本法用2mlpH3.5的醋酸鹽緩沖液嚴格控制溶液pH值為3～3.5。不溶于酸的藥物加氫氧化鈉5ml溶解（第三法）（3）顯色劑：從Ch.P（1990）開始改用硫代乙酰胺做顯色劑。堿性條件下用硫化鈉2.測定條件（1）標準品：用硝酸鉛配制標準鉛貯備液6465

四、重金屬檢查法檢查方法適用范圍硫代乙酰胺法溶于水、稀酸和乙醇的藥物（最常用）合理pH值：3.0~3.5，有利于沉淀較完全熾灼后的硫代乙酰胺法芳環(huán)雜環(huán)藥物，或難溶于以上溶劑的藥物硫化鈉法溶于堿性水溶液而難溶于稀酸或在稀酸析出沉淀的藥物微孔濾膜法限量較低的重金屬藥物65四、重金屬檢查法檢查方法適用范圍硫代乙酰胺法溶65重金屬檢查中，加入硫代乙酰胺時溶液控制最佳的pH值是A.1.5B.3.5C．7.5D.9.5E.11.5重金屬檢查中，加入硫代乙酰胺時溶液控制最佳的pH值是66微孔濾膜法是用來檢查A.氯化物B.砷鹽C.重金屬D.硫化物E.氰化物微孔濾膜法是用來檢查67中國藥典(2005年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是A.硫化氫試液B.硫代乙酰胺試液C.硫化鈉試液D.氰化鉀試液E.硫氰酸銨試液中國藥典(2005年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是68葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件是A.用硫代乙酰胺為標準對照液B.用10ml稀硝酸/50ml酸化C.在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中D.用硫化鈉為試液E.結果需在黑色背景下觀察

葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件是69現有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應采用《中國藥典》上收載的重金屬檢查的哪種方法A.一法B.二法C.三法D.四法E.以上都不對現有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應采用《中國藥典》上70下面哪些方法為《中國藥典》收載的重金屬檢查方法（）A.500～600℃熾灼殘渣后,按一法操作B.pH3～3.5條件下，加入硫化氫試液C.堿性下，加入硫化鈉試液D.按一法操作，結果用微孔濾膜過濾后觀察色斑E.以上都對下面哪些方法為《中國藥典》收載的重金屬檢查方法（）71六、砷鹽檢查法

（一）古蔡法

Ch.P（2005）、BP（2000）六、砷鹽檢查法（一）古蔡法72遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標準砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較1.原理對照法

遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標準砷溶液在相73檢查時，于導氣管C中裝入醋酸鉛棉花60mg(裝管高度約60~80mm)，再于旋塞D的頂端平面上放一片溴化汞試紙，蓋上旋塞E并旋緊。標準砷斑的制備方法為：精密量取標準砷溶液2ml，置A瓶中，加鹽酸5ml與水21ml，再加碘化鉀試液5ml與酸性氯化亞錫試液5滴，在室溫放置10min后，加鋅粒2g，立即將裝妥的導氣管C密塞于A瓶上，并將A瓶置25~40℃水浴中，反應45min取出溴化汞試紙，即得。另取規(guī)定量的供試品，加水23ml溶解后，照標準砷斑制備方法操作，將供試品砷斑與標準砷斑比較，不得更深。教材P123圖3-11檢查時，于導氣管C中裝入醋酸鉛棉花60mg(裝管高度約60~74藥物的雜質檢查總結課件752.操作方法（1）標準砷斑用2ml標準砷溶液制備（2）供試品需經有機破壞，則標準砷溶液應平行操作2.操作方法（1）標準砷斑用2ml標準砷溶液制備（2）供試763.測定條件

（1）標準砷溶液臨用新配，1gAs/ml。

（2）酸為反應物，酸量應足夠，所以加濃鹽酸5ml。

（3）酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是：A.還原As5+為As3+，加快反應速度；B.碘化鉀被氧化生成的I2又可被氯化亞錫還原為I-，I-與反應中生成的Zn2+能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于生成砷化氫的反應不斷進行；

3.測定條件（1）標準砷溶液臨用新配，1gAs/ml。77C.氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生；

D.可抑制微量Sb（銻）的干擾（抑制銻化氫的生成），在實驗條件下，100gSb存在不干擾。（4）醋酸鉛棉花的作用是消除鋅粒及供試品中少量硫化物的干擾，醋酸鉛棉花60mg裝管高度60～80mm。

（5）鋅粒應無砷（6）砷斑不穩(wěn)定，應立即觀察C.氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續(xù)784.干擾及排除（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時，加HNO3，△，使氧化成硫酸鹽，以除去干擾，如硫代硫酸鈉中砷鹽的檢查。（2）供試品若為鐵鹽，需先加酸性氯化亞錫試液，將Fe3+還原為Fe2+。如枸櫞酸鐵銨中砷鹽的檢查。（7）靈敏度2－10mg顯色較好，藥典為10mg(8)反應溫度和時間：25℃－40℃1小時4.干擾及排除（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽79（3）具環(huán)狀結構的有機藥物，要先進行有機破壞后再進行檢查。常用的有機破壞方法：堿破壞法：石灰法、無水碳酸鈉堿融法酸破壞法：如葡萄糖中砷鹽的檢查溴水（4）本法適用于不含Sb或含Sb量小于100g的供試品。

（3）具環(huán)狀結構的有機藥物，要先進行有機破壞后再進行檢查。堿80（二）Ag-DDC法檢查、含量測定

Ch.P(2005)、USP（24）

Ag-DDC二硫代二乙基氨基甲酸銀對照法（二）Ag-DDC法檢查、含量測定Ag-DDC81測試時，于導氣管C中裝入醋酸鉛棉花60mg（裝管高度約80mm），并于D管中精密加入二乙基二硫代氨基甲酸銀試液5ml。（教材P125，圖3-12）測試時，于導氣管C中裝入醋酸鉛棉花60mg（裝管高度約80m82藥物的雜質檢查總結課件83

砷化氫與Ag-DDC溶液作用，還原Ag—DDC為紅色膠態(tài)銀，直接比色或于510nm波長處測定吸收度，進行比較。

砷化氫與Ag-DDC溶液作用，還原Ag—DDC為紅色膠態(tài)銀84

用有機堿吸收反應產生的HDDC有利于反應的進行。USP（24）用吡啶，Ch.P（2005）用三乙胺。

本法適用于含Sb量小于500g的供試品。反應溫度25℃－40℃用有機堿吸收反應產生的HDDC有利于反應的進行。U85（三）白田道夫法Ch.P（2000）含Sb藥物中砷鹽的檢查。如葡萄糖酸銻鈉原理對照法（三）白田道夫法Ch.P（2000）原理對86（四）次磷酸法BP（2000）原理對照法在鹽酸酸性條件下，次磷酸還原砷鹽為棕色的游離砷硫化物、亞硫酸鹽及含銻藥物中砷的檢查靈敏度低：5mg的砷（四）次磷酸法BP（2000）原理對照法在87在藥物的雜質檢查中，其限量一般不超過百萬分之十的是A.氯化物B.硫酸鹽C.醋酸鹽D.砷鹽E.淀粉

在藥物的雜質檢查中，其限量一般不超過百萬分之十的是88在用古蔡法檢查砷鹽時，導氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是A.除去I2

B.除去AsH3C.除去H2SD.除去HBrE.除去SbH3在用古蔡法檢查砷鹽時，導氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是89砷鹽檢查法中，在檢砷裝置導氣管中塞入醋酸鉛棉花的作用是A.吸收砷化氫B.吸收溴化氫C.吸收硫化氫D.吸收氯化氫E.吸收銻化氫

砷鹽檢查法中，在檢砷裝置導氣管中塞入醋酸鉛棉花的作用是90古蔡氏法中，SnC12的作用有A.使As5+→As3+

B.除去H2SC.除去I2

D.組成鋅錫齊E.除去其它雜質

古蔡氏法中，SnC12的作用有91Ag—DDC法檢查砷鹽的原理為：砷化氫與Ag—DDC吡啶作用，生成的物質是A.砷斑B.銻斑C.膠態(tài)砷D.三氧化二砷E.膠態(tài)銀Ag—DDC法檢查砷鹽的原理為：砷化氫與Ag—DDC吡啶作用92中國藥典（2005年版）收載的古蔡法檢查砷鹽的基本原理是

A.與鋅、酸作用生成H2S氣體B.與鋅、酸作用生成AsH3氣體C.產生的氣體遇氯化汞試紙產生砷斑D.比較供試品砷斑與對照品砷斑的面積大小與顏色強度

中國藥典（2005年版）收載的古蔡法檢查砷鹽的基本原理是93[106—110]適用于A.古蔡氏（Gutzeit）法B.二乙基二硫代氨基甲酸銀法C.A和B均可D.A和B均不可106．在連接砷化氫發(fā)生瓶的導管中裝入醋酸鉛棉花（C）107．使用的標準砷溶液為2m1（C）108．測定結果要與標準砷斑相比較（A）109．要測定吸收度（B）110．要用酸堿滴定法（D）

[106—110]適用于94用古蔡氏法檢查下列藥物中的砷鹽時，排除干擾的方法：A.先用硝酸或溴水氧化B.先加酸性氯化亞銻還原C.改用白田道夫法D.先加氰化鉀掩蔽E.先加草酸生成沉淀1.硫化物（A）2.亞硫酸鹽（A）3.硫代硫酸鹽（A）4.高鐵鹽（B）5.銻鹽（C）用古蔡氏法檢查下列藥物中的砷鹽時，排除干擾的方法：95Ag—DDC法檢查砷鹽時，所產生的紅色溶液為（C）A.HDDC吡啶溶液B.Ag吡啶溶液C.Ag的膠態(tài)溶液D.Ag(DDC)溶液E.AsAg3溶液Ag—DDC法檢查砷鹽時，所產生的紅色溶液為（C）96例8.葡萄糖中砷鹽的檢查，需要的試劑應有（BCDE）A．Pb2+標準液B．SnCl2試液C．KI試液D．ZnE．醋酸鉛棉花例8.葡萄糖中砷鹽的檢查，需要的試劑應有（BCDE）97例9.Ag-DDC法檢查砷鹽時，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫的作用為（ABCDE）A．將As5+還原為As3+B．有利于AsH3生成反應C．抑制SbH3的生成D．形成Zn-Sn齊以均勻而連續(xù)地發(fā)生氫氣E．催化加速生成AsH3例9.Ag-DDC法檢查砷鹽時，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫的98例11.古蔡氏法檢查所用的溶液是(B)A.強堿性溶液B.強酸性溶液C.含稀鹽酸10ml/50ml溶液D.含稀硝酸10ml/50ml溶液E.含強氧化劑(硝酸或過硫酸銨)溶液例11.古蔡氏法檢查所用的溶液是(B)99[106—110]A.硝酸銀試液B.氯化鋇試液C.硫代乙酰胺試液D.硫化鈉試液E.硫氰酸鹽試液106．藥物中鐵鹽檢查107．磺胺嘧啶中重金屬檢查108．藥物中硫酸鹽檢查109．葡萄糖中重金屬檢查110．藥物中氯化物檢查（E）（D）（B）（C）（A）[106—110]（E）（D）（B）（C）（A）10098：[96—100]可用于檢查的雜質為A.氯化物B.砷鹽C.鐵鹽D.硫酸鹽E.重金屬98：96．在酸性溶液中與氯化鋇生成渾濁液的方法（D）98：97．在酸性溶液中與硫氰酸鹽生成紅色的方法（C）98：98．在實驗條件下與硫代乙酰胺形成均勻混懸溶液的方法（E）98：99．Ag-DDC法（B）98：100．古蔡法（B）98：[96—100]可用于檢查的雜質為101六、干燥失重測定七、水份測定法八、熾灼殘渣測定法九、易碳化物檢查法十、殘留溶劑測定法主要用GC，類似于HPLC十一、比色法十二、比濁法（自學）六、干燥失重測定102練習與思考

[A型題]1．含銻藥物的砷鹽檢查方法為A.古蔡法B.碘量法C.白田道夫法D.Ag-DDCE.契列夫法練習與思考[A型題]1．含銻藥物的砷鹽檢查方法為1032．藥物中雜質的限量是指A.雜質是否存在B.雜質的合適含量C.雜質的最低量D.雜質檢查量E.雜質的最大允許量3．中國藥典中收載的砷鹽檢查方法為A.摩爾法B.碘量法C.白田道夫法D.Ag-DDCE.契列夫法2．藥物中雜質的限量是指104

[B型題]A。稀HNO3B.硫代乙酰胺試液C.BaCl2試液D.Ag-DDC試液E.NH4SCN試液1.鐵鹽檢查2.硫酸鹽檢查3.氯化物檢查4.砷鹽檢查ECAD[B型題]A。稀HNO3B.硫代乙酰胺試液105A。AgNO3試液B.硫代乙酰胺試液C.BaCl2試液D.KI-SnCl2試液E.NH4SCN試液5.重金屬檢查6.硫酸鹽檢查7.氯化物檢查8.砷鹽檢查BCADA。AgNO3試液B.硫代乙酰胺試液BCAD106

[X型題]1．一般雜質檢查包括A。氯化物檢查B.硫酸鹽檢查C.重金屬檢查D.砷鹽檢查E.鐵鹽檢查[X型題]1．一般雜質檢查包括1072．干燥失重檢查法有：A.常壓恒溫干燥法B.干燥劑干燥法C.減壓干燥法D.摩爾法E.白田道夫法

2．干燥失重檢查法有：108藥物的雜質檢查總結課件109藥物的雜質檢查總結課件110藥物的雜質檢查總結課件111藥物的雜質檢查總結課件112藥物的雜質檢查總結課件113藥物的雜質檢查總結課件114藥物的雜質檢查總結課件115第三章

藥物的雜質檢查

第三章

藥物的雜質檢查

1161、雜質與藥物純度的評價2、雜質的檢測方法3、一般性雜質檢測1、雜質與藥物純度的評價1171-1、什么是雜質

應把藥物的性狀、理化常數、雜質檢查、含量測定等作為一個有聯系的整體來評價藥物的純度。藥物的純度檢查也稱為雜質檢查。藥物的雜質：藥物中存在的無治療作用，影響藥物的療效和穩(wěn)定性，甚至對人體健康有害的物質，稱為雜質。1-1、什么是雜質應把藥物的性狀、理化常數1181-2、雜質的來源與分類

如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘渣等。一般雜質其檢查方法收載在中國藥典的附錄中。

1.一般雜質：1-2、雜質的來源與分類如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷119指某一個或某一類藥物的生產或貯藏過程中引入的雜質，如阿司匹林中的游離水楊酸、異煙肼中的游離肼、甾體激素中的其他甾體。特殊雜質檢查方法收載在中國藥典正文各藥品的質量標準中。有關物質：指藥物中可能存在的原料、中間體、副產物、異構體、聚合體和降解產物等與藥物結構相似或相關的一類物質的總稱。2.特殊雜質：指某一個或某一類藥物的生產或貯藏過程中引入的雜質，如阿司匹林120按理化性質

有機雜質無機雜質殘留溶劑按其來源

工藝雜質（中間體、副產物，未完全反應的原料及試劑）降解產物從反應物及試劑混入的雜質按理化性質按其來源121藥物的純度與化學試劑的純度

藥物的純度考慮雜質的生理作用，藥品只有兩個等級：合格或不合格。化學試劑有很多等級，如基準試劑、優(yōu)級純（GR）、分析純（AR）、化學純（CP）、色譜純、光譜純。藥物的純度與化學試劑的純度藥物的純度考慮雜質的生理1221-3、雜質限量

通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示《藥典》中規(guī)定的雜質檢查均為限量（或限度）檢查（Limittest）雜質限量指藥物中允許雜質存在的最大量1-3、雜質限量通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來123

二、藥物的雜質檢查法

1.

對照法

限量檢查法（LimitTest）系指取限度量的待檢雜質的對照物質配成對照液，另取一定量供試品配成供試品溶液，在相同條件下處理，比較反應結果（比色或比濁）。特點：不需知道雜質的準確含量二、藥物的雜質檢查法1.對照法限量檢查法（L124藥典對色氨酸雜質檢查的規(guī)定藥典對色氨酸雜質檢查的規(guī)定125自身對照法高低濃度對照法醋酸甲地孕酮雜質限度為，單個雜質：1/50X1/2=1/100所有雜質：1/50X3/4=3/200自身對照法高低濃度對照法醋酸甲地孕酮雜質限度為，單個雜質1262.比較法含量測定法：測定雜質的絕對含量

特點：準確測定雜質的量，需要對照品2.比較法含量測定法：測定雜質的絕對含量1273.靈敏度法在供試品溶液中加入試劑，在一定反應條件下，不得有正反應出現。

特點：不需對照品

3.靈敏度法在供試品溶液中加入試劑，在一定反應條件下，不128三、雜質限量的計算三、雜質限量的計算129藥物的雜質檢查總結課件130例色氨酸；教材P101，例3-1~3-4供試品溶液體積50ml標準NaCl濃度1ml相當于10mg的氯計算色氨酸中氯的限量例色氨酸；教材P101，例3-1~3-4供試品溶液體積1311-4、雜質研究規(guī)范

（教材P102，自學）（一）有機雜質的化學名稱作為項目名稱（二）雜質檢查項目的確定（三）雜質限度的確定（不是越低越好）（四）雜質檢查方法的選擇與驗證1-4、雜質研究規(guī)范

（教材P102，自學）（一）有機雜質的1322、雜質的檢測方法1、化學方法2、色譜法薄層色譜：P106~P107，示例3-8、10、12、13HPLC：P108~P110，示例3-16、18等雜志對照品法、加（不加）校正因子的主成份自身對照法、面積歸一化法。GC：類似于HPLC3、光譜法可見-紫外分析：（教材P111，示例3-21）紅外分析：區(qū)別不同的晶型。4、熱分析法2、雜質的檢測方法1、化學方法133220260300nm腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收曲線λmax310nm可見-紫外分析腎上腺素中的腎上腺酮220260熱分析法物理性質技術名稱簡稱質量熱重分析法TGA溫度差熱分析法DTA焓差示掃描量熱法DSC定義：在程序控溫條件下，測定物質的理化性質與溫度之間關系的一類技術。原理：物質在溫度改變過程中會發(fā)生融化、升華、相轉變、晶型改變、脫水、脫氫或分解等反應，從而造成理化性質（溫度、能量或質量）的改變。分類：熱分析法物理性質技術名稱簡稱質量熱重分析法TGA溫度差熱分析135該法研究其受熱過程所發(fā)生的晶型轉變、熔融、升華、吸附等物理變化和脫水、熱分解、氧化還原等化學變化，可對物質進行物理常數（如熔點和沸點）的確定，可用于鑒別和純度檢查。該法研究其受熱過程所發(fā)生的晶型轉變、熔融、升華、吸附等物理變1361.熱重法（TGA）

熱重法是在程序控制溫度下，測量物質重量與溫度關系的一種技術。

記錄重量變化對溫度的關系曲線稱為熱重曲線（TG曲線）。熱重曲線的縱坐標為質量(m)，橫坐標為溫度(T)或時間(t)。1.熱重法（TGA）137本法適用于藥物結晶水的測定和貴重藥物或在空氣中極易氧化藥物的干燥失重分析。（例：硫酸銅脫去結晶水，教材P113~114。）特點：準確測量物質的質量變化及變化速度、樣品用量少、速度快本法適用于藥物結晶水的測定和貴重藥物或在空氣中極1382.差熱分析法（DTA）

差熱分析法是在程序控制溫度下，測量待測物質和參比物之間的溫度差（△T）與溫度(或時間)之間的關系的一種技術。

2.差熱分析法（DTA）差熱分析法是在程序139差熱分析曲線記錄的縱坐標為樣品與參比物的溫度差(T)，橫坐標為溫度。（教材P114，圖3-6）

差熱分析曲線記錄的縱坐標為樣品與參比物的溫度差140第三節(jié)一般雜質檢查一、一般雜質檢查規(guī)則

《藥品檢驗操作標準》規(guī)定：1.遵循平行操作原則第三節(jié)一般雜質檢查一、一般雜質檢查規(guī)則《藥品檢驗141（1）儀器的配對性如納氏比色管應配對，刻度線高低相差不超過2mm，砷鹽檢查時導氣管長度及孔的大小要一致（2）對照品與供試品的同步操作平行操作原則（1）儀器的配對性如納氏比色管應配對，刻度線高低相差142

2.正確的取樣及供試品的稱量范圍3.正確的比色、比濁方法

4.檢查結果不符合規(guī)定或在限度邊緣時應對供試管和對照管各復查二份2.正確的取樣及供試品的稱量范圍3.正確的143二、氯化物檢查法（一）原理對照法

二、氯化物檢查法（一）原理對照法144（二）檢查方法

藥典附錄

除另有規(guī)定外，取各藥品項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml（溶液如顯堿性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，應濾過；置50ml納氏比色管中，加水使成約40m1，搖勻，即得供試溶液。另取各藥品項下規(guī)定量的標準氯化鈉溶液，置50ml納氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，搖勻，即得對照浴液。（二）檢查方法藥典附錄145于供試溶液與對照溶液中，分別加入硝酸銀試液1.0m1，用水稀釋使成50m1，搖勻，在暗處放置5分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得于供試溶液與對照溶液中，分別加入硝酸銀試液1.0m1，用水稀146（三）測定條件

1.標準NaCl溶液10gCl/ml，50ml溶液中含50～80g的Cl所顯渾濁梯度明顯，相當于標準NaCl溶液5～8ml。

2.反應需在硝酸酸性條件下進行，且以50ml供試溶液中含稀硝酸10ml為宜。（如為堿性？）（1）加速AgCl渾濁的形成；

（2）產生較好的乳濁；

（3）避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成。（三）測定條件1.標準NaCl溶液10g147

3.試劑：硝酸銀

5.避光、暗處放置5分鐘后比濁，因氯化銀見光易分解。

4.供試液和對照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀

3.試劑：硝酸銀5.避光、暗處放置148

6.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。

7.平行操作原則

6.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察149（四）干擾及排除

1.若供試品有色，需處理后方可檢查。

內消色法：如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查。于其中一份中先加入硝酸銀試液1.0ml，搖勻，放置10min，如顯渾濁，可反復濾過，至濾液澄清，即得無氯化物雜質又具有相同顏色的澄清溶液，再在其中加入規(guī)定量的標準氯化鈉溶液與水適量使成50ml，作為對照溶液；另一份中加入硝酸銀試液1.0ml與水適量使成50ml，作為供試溶液，將兩液在暗處放置5min后比較，即可消除顏色的干擾。此法又稱為內消色法。（四）干擾及排除1.若供試品有色，需處理后方可檢查。內1502.當有其它干擾物質存在時，必需在檢查前除去（1）碘中氯化物的檢查

（2）碘化物中氯化物的檢查（3）溴化物中氯化物的檢查

（2）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。

2.當有其它干擾物質存在時，必需在檢查前除去151

3.不溶于水的有機藥物

（1）加水振搖，過濾，取濾液進行檢查。

（2）加熱，放冷，過濾，取濾液進行檢查。

（3）溶于有機溶劑如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后進行檢查。

3.不溶于水的有機藥物（1）加水152三、硫酸鹽檢查法（一）原理

對照法白色混濁白色混濁三、硫酸鹽檢查法（一）原理對照法白色混濁白色混濁153除另有規(guī)定外，取各品種項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成約40ml（溶液如顯堿性，可滴加鹽酸使成中性）；溶液如不澄清，應濾過；置50ml納氏比色管中，加稀鹽酸2ml，搖勻，即得供試溶液。另取該品種項下規(guī)定量的標準硫酸鉀溶液，置50ml納氏比色管中，加水使成約40ml，加稀鹽酸2ml，搖勻，即得對照溶液。于供試溶液與對照溶液中，分別加入25％氯化鋇溶液5ml，用水稀釋至50ml，充分搖勻，放置10分鐘，同置黑色背景下，從比色管上方向下觀察、比較，即得。除另有規(guī)定外，取各品種項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成約40154（二）測定條件標準K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1～0.5mg的SO42－所顯渾濁梯度明顯，相當于標準K2SO4溶液1～5ml。

2.反應需在鹽酸酸性條件下進行，且以50ml供試溶液中含稀鹽酸2ml為宜。目的是防止碳酸鋇或磷酸鋇等沉淀得生成

（二）測定條件標準K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶155

3.氯化鋇10％－25％5.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。

4.供試液和對照液稀釋后，再加氯化鋇溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀

6.檢測時的溫度20℃－30℃，溫度太低產生的白色混濁既慢又少。3.氯化鋇10％－25％5.比濁方法：同置于黑色156

若供試品有色，也可用內消色法處理。

（三）干擾及排除若供試品有色，也可用內消色法處理。（三）干擾及157四、鐵鹽檢查法1.原理

對照法（一）硫氰酸鹽法

紅色四、鐵鹽檢查法1.原理對照法（一）硫氰酸鹽法紅色158

2.檢查方法藥典附錄

除另有規(guī)定外，取各藥品項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml，置50ml納氏比色管中，加稀鹽酸4ml與過硫酸銨50mg，用水稀釋使成

35m1后，加30%硫氰酸銨溶液3ml，再加水適量稀釋成50ml，搖勻；如顯色，立即與標準鐵溶液一定量制成的對照溶液（取該藥品項下規(guī)定量的標準鐵溶液，置50ml納氏比色管中，加水使成25ml，加稀鹽酸4ml與過硫酸銨50mg，用水稀釋使成35m1后，加30%硫氰酸銨溶液3ml，再加水適量稀釋成50ml，搖勻）比較，即得。

2.檢查方法藥典附錄159（3）試劑：硫氰酸銨。加過量硫氰酸銨，使反應向正反應方向進行

（4）鐵鹽檢查時，加氧化劑氧化Fe2+為Fe3+。加過硫酸銨可氧化Fe2+為Fe3+，同時可防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。加硝酸后加熱也可氧化Fe2+為Fe3+（5）比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。

（3）試劑：硫氰酸銨。加過量硫氰酸銨，使反應向正反應方向進行1604.干擾及排除（1）為了提高靈敏度或供試管與對照管色調不一致時，可用正丁醇提取后，分取正丁醇層比色。

（2）有機藥物，特別是具環(huán)狀結構的有機藥物，需經700～800℃熾灼破壞處理后再依法檢查。

（3）干擾離子的影響氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、亞硝酸鹽、枸櫞酸鹽

有干擾增加酸度、萃取、增加顯色劑的量4.干擾及排除（1）為了提高靈敏度或供試管與對照管色調不一161甘油磷酸鈉鐵鹽取本品0.5g，加水10ml溶解，依法檢查（附錄VIIIG），與標準鐵溶液2.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.004％）。甘油磷酸鈉鐵鹽取本品0.5g，加水10ml溶解162（二）巰基醋酸法

BP（2000）對照法本法靈敏度較高，但試劑較貴（二）巰基醋酸法BP（2000）本法靈敏度較高，但試163LimitTestforIron(Ph.Eur.method2.4.9)Dissolvethespecifiedquantityofthesubstancebeingexaminedinsufficientwatertoproduce10mloruse10mlofthesolutionprescribedinthemonographandtransfertoaNesslercylinder.Add2mlofa20%w/vsolutionofcitricacid

and0.1mlofmercaptoaceticacid,mix,makealkalinewith10Mammonia,diluteto20mlwithwaterandallowtostandfor5minutes.Anypinkcolourproducedisnotmoreintensethanthatobtainedbytreating10mlofironstandardsolution(1ppmFe)inthesamemanner.LimitTestforIron164五、重金屬檢查法中國藥典（2005年版）共收載四法。

重金屬系指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質。如銀、鉛、汞、鎘、錫、銻、鉍等，生產中遇到鉛的機會較多，且鉛又易在體內積蓄中毒，所以檢查時以鉛為代表。重金屬影響藥物的穩(wěn)定性及安全性。

蘆薈養(yǎng)顏膠囊五、重金屬檢查法中國藥典（2005年版）共收載四法。重金屬165（一）第一法硫代乙酰胺法1.原理

對照法

適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物。

（一）第一法硫代乙酰胺法1.原理對照法適166藥物的雜質檢查總結課件167（二）第二法熾灼殘渣法適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿的有機藥物。

500～600℃熾灼后的殘渣，經處理后，依一法檢查。

1.原理對照法（二）第二法熾灼殘渣法適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、1682.操作方法依一法檢查氯化物殘渣樣品：S置坩堝中0mlpH3.5緩沖液2.右O調節(jié)至pH7.0左HNHOHHCl、Δ殘渣500～600℃熾灼232????????????????????????????????×2.操作方法依一法檢查氯化物殘渣樣品：S置坩堝中0mlpH169

（三）第三法硫化鈉法適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。

1.原理對照法

（三）第三法硫化鈉法適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中170（四）第四法微孔濾膜法

適用于含2～5g重金屬雜質及有色供試液的檢查。依一法檢查，結果微孔濾膜過濾后比較色斑。（四）第四法微孔濾膜法適用于含2～5g重金屬雜質及171

2.測定條件（1）標準品：用硝酸鉛配制標準鉛貯備液（加硝酸防止Pb2+水解），標準鉛溶液臨用前稀釋而成，標準硝酸鉛溶液10gPb2+/ml，適宜比色范圍為27ml溶液中含10～20g的Pb2+。

（2）酸度：本法用2mlpH3.5的醋酸鹽緩沖液嚴格控制溶液pH值為3～3.5。不溶于酸的藥物加氫氧化鈉5ml溶解（第三法）（3）顯色劑：從Ch.P（1990）開始改用硫代乙酰胺做顯色劑。堿性條件下用硫化鈉2.測定條件（1）標準品：用硝酸鉛配制標準鉛貯備液172173

四、重金屬檢查法檢查方法適用范圍硫代乙酰胺法溶于水、稀酸和乙醇的藥物（最常用）合理pH值：3.0~3.5，有利于沉淀較完全熾灼后的硫代乙酰胺法芳環(huán)雜環(huán)藥物，或難溶于以上溶劑的藥物硫化鈉法溶于堿性水溶液而難溶于稀酸或在稀酸析出沉淀的藥物微孔濾膜法限量較低的重金屬藥物65四、重金屬檢查法檢查方法適用范圍硫代乙酰胺法溶173重金屬檢查中，加入硫代乙酰胺時溶液控制最佳的pH值是A.1.5B.3.5C．7.5D.9.5E.11.5重金屬檢查中，加入硫代乙酰胺時溶液控制最佳的pH值是174微孔濾膜法是用來檢查A.氯化物B.砷鹽C.重金屬D.硫化物E.氰化物微孔濾膜法是用來檢查175中國藥典(2005年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是A.硫化氫試液B.硫代乙酰胺試液C.硫化鈉試液D.氰化鉀試液E.硫氰酸銨試液中國藥典(2005年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是176葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件是A.用硫代乙酰胺為標準對照液B.用10ml稀硝酸/50ml酸化C.在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中D.用硫化鈉為試液E.結果需在黑色背景下觀察

葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件是177現有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應采用《中國藥典》上收載的重金屬檢查的哪種方法A.一法B.二法C.三法D.四法E.以上都不對現有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應采用《中國藥典》上178下面哪些方法為《中國藥典》收載的重金屬檢查方法（）A.500～600℃熾灼殘渣后,按一法操作B.pH3～3.5條件下，加入硫化氫試液C.堿性下，加入硫化鈉試液D.按一法操作，結果用微孔濾膜過濾后觀察色斑E.以上都對下面哪些方法為《中國藥典》收載的重金屬檢查方法（）179六、砷鹽檢查法

（一）古蔡法

Ch.P（2005）、BP（2000）六、砷鹽檢查法（一）古蔡法180遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標準砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較1.原理對照法

遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標準砷溶液在相181檢查時，于導氣管C中裝入醋酸鉛棉花60mg(裝管高度約60~80mm)，再于旋塞D的頂端平面上放一片溴化汞試紙，蓋上旋塞E并旋緊。標準砷斑的制備方法為：精密量取標準砷溶液2ml，置A瓶中，加鹽酸5ml與水21ml，再加碘化鉀試液5ml與酸性氯化亞錫試液5滴，在室溫放置10min后，加鋅粒2g，立即將裝妥的導氣管C密塞于A瓶上，并將A瓶置25~40℃水浴中，反應45min取出溴化汞試紙，即得。另取規(guī)定量的供試品，加水23ml溶解后，照標準砷斑制備方法操作，將供試品砷斑與標準砷斑比較，不得更深。教材P123圖3-11檢查時，于導氣管C中裝入醋酸鉛棉花60mg(裝管高度約60~182藥物的雜質檢查總結課件1832.操作方法（1）標準砷斑用2ml標準砷溶液制備（2）供試品需經有機破壞，則標準砷溶液應平行操作2.操作方法（1）標準砷斑用2ml標準砷溶液制備（2）供試1843.測定條件

（1）標準砷溶液臨用新配，1gAs/ml。

（2）酸為反應物，酸量應足夠，所以加濃鹽酸5ml。

（3）酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是：A.還原As5+為As3+，加快反應速度；B.碘化鉀被氧化生成的I2又可被氯化亞錫還原為I-，I-與反應中生成的Zn2+能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于生成砷化氫的反應不斷進行；

3.測定條件（1）標準砷溶液臨用新配，1gAs/ml。185C.氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生；

D.可抑制微量Sb（銻）的干擾（抑制銻化氫的生成），在實驗條件下，100gSb存在不干擾。（4）醋酸鉛棉花的作用是消除鋅粒及供試品中少量硫化物的干擾，醋酸鉛棉花60mg裝管高度60～80mm。

（5）鋅粒應無砷（6）砷斑不穩(wěn)定，應立即觀察C.氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續(xù)1864.干擾及排除（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時，加HNO3，△，使氧化成硫酸鹽，以除去干擾，如硫代硫酸鈉中砷鹽的檢查。（2）供試品若為鐵鹽，需先加酸性氯化亞錫試液，將Fe3+還原為Fe2+。如枸櫞酸鐵銨中砷鹽的檢查。（7）靈敏度2－10mg顯色較好，藥典為10mg(8)反應溫度和時間：25℃－40℃1小時4.干擾及排除（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽187（3）具環(huán)狀結構的有機藥物，要先進行有機破壞后再進行檢查。常用的有機破壞方法：堿破壞法：石灰法、無水碳酸鈉堿融法酸破壞法：如葡萄糖中砷鹽的檢查溴水（4）本法適用于不含Sb或含Sb量小于100g的供試品。

（3）具環(huán)狀結構的有機藥物，要先進行有機破壞后再進行檢查。堿188（二）Ag-DDC法檢查、含量測定

Ch.P(2005)、USP（24）

Ag-DDC二硫代二乙基氨基甲酸銀對照法（二）Ag-DDC法檢查、含量測定Ag-DDC189測試時，于導氣管C中裝入醋酸鉛棉花60mg（裝管高度約80mm），并于D管中精密加入二乙基二硫代氨基甲酸銀試液5ml。（教材P125，圖3-12）測試時，于導氣管C中裝入醋酸鉛棉花60mg（裝管高度約80m190藥物的雜質檢查總結課件191

砷化氫與Ag-DDC溶液作用，還原Ag—DDC為紅色膠態(tài)銀，直接比色或于510nm波長處測定吸收度，進行比較。

砷化氫與Ag-DDC溶液作用，還原Ag—DDC為紅色膠態(tài)銀192

用有機堿吸收反應產生的HDDC有利于反應的進行。USP（24）用吡啶，Ch.P（2005）用三乙胺。

本法適用于含Sb量小于500g的供試品。反應溫度25℃－40℃用有機堿吸收反應產生的HDDC有利于反應的進行。U193（三）白田道夫法Ch.P（2000）含Sb藥物中砷鹽的檢查。如葡萄糖酸銻鈉原理對照法（三）白田道夫法Ch.P（2000）原理對194（四）次磷酸法BP（2000）原理對照法在鹽酸酸性條件下，次磷酸還原砷鹽為棕色的游離砷硫化物、亞硫酸鹽及含銻藥物中砷的檢查靈敏度低：5mg的砷（四）次磷酸法BP（2000）原理對照法在195在藥物的雜質檢查中，其限量一般不超過百萬分之十的是A.氯化物B.硫酸鹽C.醋酸鹽D.砷鹽E.淀粉

在藥物的雜質檢查中，其限量一般不超過百萬分之十的是196在用古蔡法檢查砷鹽時，導氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是A.除去I2

B.除去AsH3C.除去H2SD.除去HBrE.除去SbH3在用古蔡法檢查砷鹽時，導氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是197砷鹽檢查法中，在檢砷裝置導氣管中塞入醋酸鉛棉花的作用是A.吸收砷化氫B.吸收溴化氫C.吸收硫化氫D.