慢性骨髓增殖性腫瘤(慢性特發(fā)性骨髓纖維化)

慢性骨髓增殖性腫瘤(MPN)

(慢性骨髓增殖性疾病)1第六節(jié)慢性特發(fā)性骨髓纖維化

慢性特發(fā)性骨髓纖維化(CIMF)又可稱為伴髓樣化生的骨髓纖維化(MyelofibrosiswithMyeloidMetaplasia，MMM)，最早由Heuck于1879年報道，是一種較少見的慢性骨髓增殖性疾病，年發(fā)病率約0.3-1.5/10萬人口。2008WHO分類將其命名為原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)。診斷時的中位年齡為60歲。主要特點為骨髓纖維化，脾臟腫大(髓外造血)，幼紅幼粒血象。2

原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)實際是一種多能造血干細胞克隆性增殖的反應(yīng)性表現(xiàn)。異常的細胞群釋放多種細胞因子和生長因子，導致繼發(fā)性纖維化。34病理機制涉及的生長因子：

1.血小板源性生長因子(PDGF)2.轉(zhuǎn)化生長因子-(TGF-)3.鈣調(diào)節(jié)蛋白和基礎(chǔ)纖維母細胞生長因子(bFGF)4.TPO(血小板生成素)：PMF患者TPO水平增高。5

細胞遺傳學和分子生物學異常

PMF患者的紅細胞、粒細胞和血小板含有相同的G-6PD同功酶，說明為單克隆造血；X連鎖限制性片段長度多肽性分析也證明了這一點。其纖維母細胞為多克隆起源。

50%的PMF患者具有克隆性細胞遺傳學異常，常涉及13q-、20q-、+8、+9及1、7、12號染色體異常。涉及抑癌基因-視網(wǎng)膜母細胞瘤易感基因(RB-1)、拓撲異構(gòu)酶I、干細胞核心因子-4、磷酸酯酶C1(PLC1)。678MutationsandprognosisinprimarymyelofibrosisVannucchiAM.Leukemia,2013,27,1861

共入組879PMF患者(483例歐洲患者，396例MayoClinic的患者)。910111213

診斷

該病無特異的標記，診斷主要是排除性的。主要依據(jù)：

1.脾臟腫大；

2.幼紅幼粒血象，成熟紅細胞可見明顯異形性；

3.紅細胞容量正常；

4.骨髓活檢檢查纖維化面積超過1/3，臨床無其他

可引起骨髓纖維化的原因；

5.Ph染色體陰性。

142008WHO建議的PMF診斷標準主要標準(WHO)：

1.存在巨核細胞增殖和形態(tài)不典型，常伴有網(wǎng)狀纖維和/或膠原纖維增生；或無明顯網(wǎng)狀纖維增多，巨核細胞改變伴有骨髓粒系增生和紅系造血減少(如纖維化前期)。

2.不滿足WHO關(guān)于PV、CML、MDS或其他髓系腫瘤的診斷。

3.證明存在JAK2V617F突變或其他克隆標志(如MPL515WL/K)；或無克隆標志，但無炎癥或其它惡性腫瘤繼發(fā)骨髓纖維化的證據(jù)。15次要標準：

1.幼稚粒細胞、有核紅細胞增多

2.血清乳酸脫氫酶水平增高

3.貧血

4.脾臟腫大滿足3條主要標準和2條次要標準才可確診(WHO2008)16鑒別診斷：

CML和骨髓增生異常綜合征(MDS，尤其是MDS合并骨髓纖維化)均有與CIMF相似之處?？紤]CIMF時應(yīng)同時進行細胞遺傳學和BCR/ABL融合基因檢查。另外，CIMF還應(yīng)與其他CMPDS疾病、慢性淋巴細胞白血病、非霍齊金淋巴瘤、毛細胞白血病、急性骨髓硬化及繼發(fā)性骨髓纖維化(轉(zhuǎn)移瘤、感染等原因引起者)等鑒別。

17PMF分期(WHO)

纖維化前期(細胞期)

臨床表現(xiàn)病理形態(tài)學特點

脾和肝臟：外周血：

無或輕微的肝或脾臟腫大無或輕微的幼紅幼粒增多

無或輕微的異形紅細胞增

多，淚滴紅細胞很少

血液學：骨髓：

血液學參數(shù)變化很大，但常細胞增生

出現(xiàn)：輕微貧血中性粒細胞增殖

輕中度白細胞增多巨核細胞增生伴形態(tài)異常

輕度至明顯的血小板增多無或輕度網(wǎng)狀纖維增多

18纖維化期

臨床表現(xiàn)形態(tài)學特點

脾和肝臟：外周血：

中重度肝和脾臟腫大幼紅幼粒細胞增多

顯著的紅細胞異形伴淚滴紅細

胞增多

血液學：骨髓：

中重度貧血網(wǎng)狀和/或膠原纖維增多

WBC減低，正?；蛟龈呒毎娣e減少

血小板減少，正?；蛟龈唢@著的巨核細胞增殖伴形態(tài)異常

新骨形成(骨樣化)

巨核細胞簇（緊密型、疏松型、伴異形性改變型）、云霧狀巨核細胞、裸核巨核細胞、小梁旁巨核細胞19(A)ET患者骨髓增生程度和年齡相關(guān)，巨核細胞增多、體積大，在骨髓中隨機分布。(B)PMF的早期/纖維化前期臨床表現(xiàn)和ET相似，骨髓增生程度一般正常、常伴顯著的巨核系造血(大小不一，核染色質(zhì)濃聚或疏松)20(C)ET的巨核細胞體積大、過分葉、分化較好，可有紅系、白細胞圍繞。(D)早期/纖維化前期的PMF粒系核左移，包繞巨核細胞簇(核呈緊密型、疏松型、伴異形性改變型—云霧狀巨核細胞)21骨髓纖維化的半定量分級標準

（只在造血區(qū)評價纖維密度，WHO）MF-0:散在的線性網(wǎng)狀纖維，沒有交叉，符合正常骨髓。MF-1:網(wǎng)狀纖維呈疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，有許多交叉，尤其在血管周圍區(qū)。MF-2:彌漫而致密的網(wǎng)狀纖維增生，伴有廣泛交叉，偶爾有局灶性的膠原纖維束和/或局灶性骨樣硬化。MF-3:彌漫而致密的網(wǎng)狀纖維增生，伴有廣泛交叉，粗的膠原纖維束，通常伴有骨樣硬化。22PMF的治療

CIMF患者無特效治療，許多治療方案并不能延長病程；只是緩解癥狀，改善生存情況。因此，無癥狀患者可不急于治療。23PMF治療的目標PMF治療的主要目標是延長生存，爭取“治愈”(異基因干細胞移植)。如果延長生存或治愈已不可能，則以減輕癥狀、提高生活質(zhì)量為主要目的。Barbui(ELN).JClinOncol，2011，29：76124252627MF脾腫大的新的治療方法非JAK-STAT靶向藥

(1)表觀遺傳學藥物：5Azacytidine，組胺去乙?；敢种苿?Panobinostat,Givinostat)(2)抗蛋白酶體藥物(Bortezomib)(3)抗血管新生藥物(Bevacizumab)(4)抗法尼?；D(zhuǎn)移酶藥物(Tipifarnib)JAK-STAT靶向藥物

(1)直接抑制劑(JAK2抑制劑)(2)間接抑制劑(m-TOR抑制劑-RAD001)2829具體治療方法1．雄激素：雄激素治療對30%-60%的患者有效。常用藥如康復(fù)龍(50mg，1-3次/日，至少用3-6月)；達那唑800mg/日。起效后，逐漸減至最小維持量。

2．細胞溶解性藥物(化療)：一般用于高增殖狀態(tài)的患者。最常用的藥物為羥基脲。還有馬利蘭、馬法蘭、2-CDA等。303．脾切除術(shù)：脾切除的意義尚有爭議，主要適用于

有明顯脾功能亢進(明顯溶血性貧血、血小板減

少)、脾區(qū)疼痛或出現(xiàn)壓迫癥狀、輸血依賴而治

療無效、門脈高壓患者。脾切除術(shù)并不延長生存，

血小板增多患者是脾切除的禁忌癥，嚴重血小板

減少患者亦應(yīng)慎重。

4．放療：主要針對髓外造血部位，尤其是脾區(qū)

(500-1000cGy，分5-10次進行)。主要適用于脾

栓塞疼痛患者。315．干細胞移植治療：

異基因骨髓移植(allo-BMT)是唯一可治愈CIMF的方法。RobinM2010年報道了147例患者異基因移植的結(jié)果，101例預(yù)處理為減低預(yù)處理劑量、46例為清髓性預(yù)處理。

ASCT是一種姑息性治療方法，主要用于70歲以下，藥物治療無效、無合適供體的患者，2年實際生存率61%。32Cumulativeincidenceofengraftment33RobinM.BrJHaematol.2010,152:331(法國)34(E)Lillescore(high,intermediate,low,patientstransformedintoAML)(F)IPSSscore(0,1,2,3ormore).356．試驗性治療

(1)VitD：VitD3衍生物1,25-(OH)2VitD3可以抑制巨核細胞

系和白血病原代細胞的克隆性增殖、誘導其向單核細胞分

化，抑制體外巨核細胞集落的形成；減少纖維母細胞膠原

合成、增加膠原降解。因此，具有控制骨髓纖維化的生物

學作用。但臨床應(yīng)用療效很小，已基本不用。

(2)干擾素(IFN)：-IFN用于治療骨髓纖維化的總體效果令人

失望，對貧血、脾臟腫大無影響，僅降低白細胞和血小板

計數(shù)。目前不把-IFN作為骨髓纖維化的常規(guī)用藥。

36(3)促紅細胞生成素(EPO)：治療中容易出現(xiàn)進行性的脾

臟腫大(由于刺激髓外無效造血所致)，常需加用縮

脾藥物。僅適用于EPO水平降低的患者，而不宜廣泛

應(yīng)用。

(4)反應(yīng)停：

抑制VEGF-和bFGF-依賴的血管新生和TNF。

平均劑量200mg/d，約20%的患者可出現(xiàn)骨髓增殖

反應(yīng)(包括血小板增多、白細胞升高)。小劑量(50mg/d)反應(yīng)停與短期強的松(0.5mg/kg/d，連用3個月，后逐漸減量、停藥)聯(lián)合,70%的患者可以改善貧血、75%的患者血小板減少改善，毒副作用減低。37(5)其他

最近TGF-抑制劑、降血小板藥物(阿那格雷-anagelide)的效果正在研究中。

酪氨酸激酶抑制劑格列衛(wèi)已證明無效(c-kit和PDGF-R的表達不足以預(yù)測格列衛(wèi)的療效)。

Etanercept(一種可溶性TNF受體)可以緩解CIMF的癥狀。

R115777(一種法尼?；D(zhuǎn)移酶)在25%的患者可改善貧血和脾大(尤其適用于血漿VEGF增高患者)。

SU5416(一種VEGF的酪氨酸激酶抑制劑)療效不肯定。

反應(yīng)停衍生物、蛋白酶體抑制劑和VEGF中和抗體的療效正在觀察中。38Ruxolitinib

TheFirstFDAApprovedTherapyfortheTreatmentofMyelofibrosis.MascarenhasJ.ClinCancerRes,2012,Apr23940ADouble-Blind,Placebo-ControlledTrialofRuxolitinibforMyelofibrosisVerstovsekS.NEnglJMed2012;366:799-807.Ruxolitinib：AselectiveinhibitorofJanuskinase(JAK)1and2.隨機雙盲、III期臨床試驗，治療中高危PMF。初始劑量(依據(jù)基線血小板計數(shù)，根據(jù)療效和毒性調(diào)整)

血小板100x109/L200x109/L：15mgBid

血小板200x109/L：20mgBid41424344HarrisonC.NEnglJMed2012;366:787-98JAKInhibitionwithRuxolitinibversusBestAvailableTherapyforMyelofibrosis4546Safetyandefficacyofeverolimus,amTORinhibitor,assingleagentinaphase

1/2studyinpatientswithmyelofibrosisGuglielmelliP.Blood.2011;118(8):2069-207647預(yù)后

CIMF患者生存期個體差異較大，130年不等，中位生存時間3.5-5年。10-20%的患者10年內(nèi)死亡(主要死因是轉(zhuǎn)白血病)。

LILLE積分系統(tǒng):

不良預(yù)后因素危險度分組中位生存期(月)

0低危93

1中危26

2高危13

不良預(yù)后因素:Hb100g/L，WBC4或30109/L

48SHEFFIELD預(yù)后判斷系統(tǒng)

年齡(歲)Hb(g/dl)染色體核型中位生存(月)

6810N54

A22

10N180

A72

6810N44

A16

10N70

A78

注:N=正常,A=異常

49CervantesF.Blood.2009;113:2895NewprognosticscoringsystemforprimarymyelofibrosisbasedonastudyoftheInternationalWorkingGroupforMyelofibrosisResearchandTreatment505152Adynamicprognosticmodeltopredictsurvivalinprimarymyelofibrosis:astudybytheIWG-MRT(InternationalWorkingGroupforMyeloproliferative

NeoplasmsResearchandTreatment)PassamontiF.Blood.2010;115:1703-1708)535455DIPSS：DynamicInternationalPrognosticScoringSystemRiskcategories：low:0;intermediate-1:1or2;intermediate-2:3or4;high:5or6.Riskcategories：low:0;intermediate-1:1or2;intermediate-2:3or4;high:morethan4.aaDIPSS56aaDIPSS.57InternationalPrognosticScoringSystem–independentcytogeneticriskcategorizationinprimarymyelofibrosisHusseinK.Blood.2010;115:496-4995859PMF的治療流程(根據(jù)危險度制定)：

低危組中危-2