2023年執(zhí)業(yè)藥師考試藥學(xué)專業(yè)知識二復(fù)習(xí)摘要(第十章)

第十章藥物制劑的穩(wěn)定性一、概述藥物制劑的根本要求應(yīng)該是平安、有效、穩(wěn)定。藥物制劑的穩(wěn)定性系指藥物在體外的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性問題實(shí)質(zhì)上是藥物制劑在制備和儲存期間是否發(fā)生質(zhì)量變化的問題，所研究的重點(diǎn)是考察藥物制劑在制備和儲存期間可能發(fā)生的物理化學(xué)變化和影響因素以及增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施、預(yù)測藥物制劑有效期的方法等。研究目的是為了科學(xué)地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證用藥的平安與有效。藥物制劑的穩(wěn)定性主要包括化學(xué)、物理兩個方面?；瘜W(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反響，使藥物含量(或效價)、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。二、藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)根底用化學(xué)動力學(xué)的方法可以測定藥物分解的速度，預(yù)測藥物的有效期和了解影響反響的因素，從而可采取有效措施，防止或減緩藥物的分解，制備平安有效，穩(wěn)定性好的制劑。研究藥物的降解速度，首先要解決的問題是濃度對反響速度的影響。反響級數(shù)是用來說明反響物濃度與反響速度之間的關(guān)系。反響級數(shù):研究藥物的降解速度-dC/dt=kCn式中，k：反響速度常數(shù);C：反響物的濃度;n：反響級數(shù)，n=0為零級反響;n=1為一級反響;n=2為二級反響，以此類推。反響級數(shù)說明反響物濃度對反響速度影響的大小。對于大多數(shù)藥物，即使它們的反響過程或機(jī)理十分復(fù)雜，但可以用零級、一級、偽一級、二級反響等來處理。零級反響速率方程：-dC/dt=k0積分得C=C0-K0t零級反響速度與反響物濃度無關(guān)，而受其他因素的影響，如反響物的溶解度，或某些光化反響中光的照度等。(2)一級反響速率方程：-dC/dt=kC積分得：lgC=-kt/2.303+lgC0半衰期(t1/2):是藥物分解一半所需時間。恒溫時，一級反響的半衰期與反響物濃度無關(guān)。t1/2=0.693/k有效期(t0.9):藥物降解10%所需的時間。恒溫時，t0.9=0.1054/k反響速率與兩種反響物濃度的乘積成正比的反響，稱為二級反響。假設(shè)其中一種反響物的濃度大大超過另一種反響物，或保持其中一種反響物濃度恒定不變的情況下，那么此反響表現(xiàn)出一級反響的特征，故稱為偽一級反響。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可按偽一級反響處理?！窘?jīng)典真題】一般藥物的有效期是A.藥物的含量降解為原含量的95%所需要的時間B.藥物的含量降解為原含量的80%所需要的時間C.藥物的含量降解為原含量的50%所需要的時間D.藥物的含量降解為原含量的90%所需要的時間E.藥物的含量降解為原含量的70%所需要的時間答案：DA.1天B.5天C.8天D.11天E.72天1.某藥的降解反響為一級反響，其反響速度常數(shù)k=0.0096天-1，其有效期t0.9是D2.某藥的降解反響為一級反響，其反響速度常數(shù)k=0.0096天-1，其半衰期t1/2是EAlgC=(-k/2.303)t+lgC0Bt0.9=C0/10kCC-C0=-ktDt0.9=0.1054/kEt1/2=0.693/k零級反響有效期計(jì)算公式是B一級反響速度方程式是A一級反響有效期計(jì)算公式是D一級反響半衰期計(jì)算公式是E三、制劑中藥物化學(xué)降解的途徑1.水解反響1)酯類(含內(nèi)酯)2)酰胺(含內(nèi)酰胺)易水解。(記憶典型藥物)3)水解反響規(guī)律：符合一級反響規(guī)律2.氧化反響發(fā)生氧化反響的藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)——含酚羥基、烯醇基、芳胺基等化合物1)酚類2)烯醇類(記憶典型藥物)3)反響規(guī)律一般為自氧化反響(鏈反響過程)，影響因素較多，如：光、氧、金屬離子等。其他反響1.異構(gòu)化：光學(xué)異構(gòu)化、幾何異構(gòu)化⑴光學(xué)異構(gòu)化外消旋化作用：左旋腎上腺素----只有50%活性。差向異構(gòu)化：四環(huán)素-----差向四環(huán)素(活性降低)。⑵幾何異構(gòu)化：維生素A全反式-----2，6順式異構(gòu)化，活性降低。2.聚合：(Polymeriztion)青霉素----青霉素高聚物---過敏反響。3.脫羧：【經(jīng)典真題】制劑中藥物的化學(xué)降解途徑不包括A.水解B.氧化C.異構(gòu)化D.結(jié)晶E.脫羧答案：D二、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法(一)處方因素1.pH值的影響(液體制劑)(1)藥物的水解受H+或OH-催化，故應(yīng)通過試驗(yàn)確定最穩(wěn)定pHm。(2)pH對氧化反響的影響。如嗎啡在pH=4穩(wěn)定;Vc注射液在pH=6.0～6.2穩(wěn)定。2.廣義酸堿催化：緩沖體系中HPO42-對青霉素G鉀鹽有催化作用。3.溶劑的極性影響根據(jù)公式lgk=lgk∞-k′ZAZB/ε當(dāng)ZAZB>0(荷電相同)時，ε↘，K↘;當(dāng)ZAZB<0(荷電相反)時，ε↘，k↗。4.離子強(qiáng)度影響(催化反響中)根據(jù)公式lgk=lgk0+1.02ZAZB當(dāng)ZA、ZB>0(荷電相同)時，μ↗，k↗;當(dāng)ZA、ZB<0(荷電相反)時，μ↗，k↘;當(dāng)ZA、ZB=0(中性藥物)時，μ↗，k不變。5.外表活性劑影響：膠束對藥物的穩(wěn)定作用，但吐溫80可使維生素D的穩(wěn)定系性下降。6.處方中輔料的影響：如硬脂酸鎂潤滑劑對阿司匹林水解有促進(jìn)作用(二)環(huán)境因素1.溫度的影響根據(jù)k=Ae-E/RT，T↗，k↗。解決方法：注意控制生產(chǎn)、貯存環(huán)境的溫度及有效期。2.光線的影響光可以引發(fā)鏈反響(氧化反響)。解決方法：生產(chǎn)、包裝、貯存避光。3.空氣中(氧)的影響氧的存在加速氧化反響的進(jìn)行。解決方法：處方中加抗氧劑(注意溶液的pH與抗氧劑的選擇及相互溶解性能)、金屬絡(luò)合劑，生產(chǎn)中通惰性氣體(CO2、N2)常用的水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉常用于偏酸性藥液，亞硫酸鈉適用于偏堿性，硫代硫酸鈉適用于堿性;常用的油溶性抗氧劑：叔丁基對羥基茴香醚、生育酚等。4.金屬離子的影響微量金屬離子的存在對自氧化反響有顯著的催化作用。解決方法：原輔料的純度、操作中防止使用金屬器具，參加金屬絡(luò)合劑，如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸等5.濕度和水分的影響(對固體制劑)加速水解反響、氧化反響等的進(jìn)行。控制環(huán)境濕度，選擇適當(dāng)包材。塑料的主要問題是：有透氣性、透濕性、吸著性。6.包材影響藥物制劑穩(wěn)定性不同材料防水透氣等性能不同。塑料的主要問題是：有透氣性、透濕性、吸著性等，不同材料防水透氣等性能不同?！窘?jīng)典真題】影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素不包括A.pH值B.廣義酸堿催化C.光線D.溶劑E.離子強(qiáng)度答案：C影響固體藥物氧化的因素有A.溫度B.離子強(qiáng)度C.溶劑D.光線E.pH值答案：AD(三)藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法1.改良劑型與生產(chǎn)工藝(1)制成固體劑型(2)制成微囊或包合物(3)采用直接壓片或包衣工藝2.制成穩(wěn)定的衍生物3.參加枯燥劑及改善包裝【經(jīng)典真題】提高藥物制劑穩(wěn)定性的方法有A.制備穩(wěn)定衍生物B.制備難溶性鹽類C.制備固體劑型D.制備微囊E.制備包合物答案：ABCDE三、固體藥物制劑的穩(wěn)定性(一)固體藥物制劑穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)1.一般屬于多相反響(氣、液、固)在不同相間發(fā)生不同類型的反響。2.降解速度慢，要求分析方法精確3.降解反響一般始于固體外表，造成表里變化不均一4.固體制劑的均勻性較液體差5.藥物的固體劑型的降解過程中常出現(xiàn)平衡現(xiàn)象固體制劑穩(wěn)定性的一般性特點(diǎn)不包括A.固體藥物的降解速度一般較緩慢B.固體制劑的均勻性較液體差C.一般屬于多相體系的反響，常發(fā)生幾種類型的反響D.固體制劑整體發(fā)生降解E.藥物的固體劑型在降解反響常出現(xiàn)平衡現(xiàn)象D(二)固體制劑穩(wěn)定性的影響因素1.固體制劑的晶型變化與穩(wěn)定性的關(guān)系(1)同一藥物有不同的晶型，不同晶型其許多理化性質(zhì)不同(2)制劑的制備過程會帶來晶型的改變2.固體藥物制劑的吸濕(1)微量的水分均可加速藥物的降解(2)藥物制劑吸濕產(chǎn)生固結(jié)、潮解、晶型轉(zhuǎn)化等(3)應(yīng)控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度在固體制劑的CRH以下，包裝應(yīng)注意防濕3.固體制劑間的相互作用四、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)內(nèi)容與方法穩(wěn)定性試驗(yàn)的根本要求是：1.穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥和制劑處方篩選時穩(wěn)定性的考察，用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行;2.供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致;3.供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)根底研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致;4.加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致;5.研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。(一)影響因素試驗(yàn)(強(qiáng)光、高溫、高濕)為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。高溫試驗(yàn)60℃放置10天，于第五、十天檢測高濕度試驗(yàn)25℃分別于相對濕度(75±5)%及(90±5)%放置10天，于第五、十天檢測強(qiáng)光照射試驗(yàn)于照度(4500±500)lx放置10天，于第五、十天檢測(二)加速試驗(yàn)(一般為40℃、RH為75%、放置6個月)預(yù)測藥物穩(wěn)定性，為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的依據(jù)。原料藥和制劑需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度(40±2)℃，相對濕度(75±5)%的條件下放置6個月。每一個月取樣一次，3個月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，6個月資料可用于新藥申報(bào)生產(chǎn)。(三)長期試驗(yàn)(室溫留樣考查，三年)。為制定藥物有效期提供依據(jù)。供試品3批，按市售包裝，在溫度(25±5)℃，相對濕度(60±10)%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，6個月數(shù)據(jù)可用于新藥申報(bào)臨床研究，12個月數(shù)據(jù)可用于新藥申報(bào)生產(chǎn)(四)經(jīng)典恒溫法(藥物的降解速度與溫度的關(guān)系)方法依據(jù)：Arrhenius公式:k=Ae-E/RTk：藥物降解速率常數(shù)lnk=-E/RT+lnAE：降解反響活化能由此可求藥物于不同溫度下的半衰期