心血管藥物課件

第九章心血管藥物第一節(jié)強心藥物強心藥是可以加強心肌收縮力，又稱為正性肌力藥。強心藥物的分類：⑴強心苷類：抑制膜結(jié)合的Na+-K+/ATP酶的活性；⑵β受體激動劑：β受體激動作用；⑶磷酸二酯酶抑制藥：激活腺苷環(huán)化酶；⑷鈣敏化藥：加強肌纖維絲對Ca2+的敏感性。從甙元結(jié)構(gòu)分類，臨床應(yīng)用的強心甙有兩類：強心甾烯類及蟾蜍二烯類（只有蟾蜍毒甙和海蔥甙）。強心甾烯類蟾蜍二烯類一、強心甙類強心甙是一類天然存在于植物或動物（蟾蜍毒）的藥物，能選擇性地作用于心臟，增強心肌收縮力，并對心肌自律性、傳導(dǎo)性和不應(yīng)期具有典型效應(yīng)的藥物。1.強心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點2.強心苷的作用機制心肌細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+是觸發(fā)心肌興奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)，強心苷選擇性抑制細(xì)胞膜Na+-K+/ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+游離濃度升高。3.強心苷類藥物的構(gòu)效關(guān)系⑴17-位的α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對于酶的抑制是非常重要的，內(nèi)酯環(huán)也可以被開鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高。甾核的四個環(huán)的結(jié)合方式，尤其是C-D環(huán)的順式是至關(guān)重要的。⑵在甾核上的其它位置引入羥基，可以增加強心苷的極性，口服時其吸收率降低，作用持續(xù)較短。酯化后，口服生效速度較快，蓄積時間長。⑶C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時增強活性，若再進(jìn)一步氧化成羧基，則活性顯著降低。若以氫置換C19甲基，活性也顯著降低。⑷若將強心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞不良反應(yīng)，因此苷元不能作為治療藥物。二、β受體激動劑β受體激動劑參見相關(guān)章節(jié)。其中也有部分藥物在臨床上用作強心藥物。心肌上的腎上腺素受體多為β1受體，該類藥物的作用機理在于能激活腺苷環(huán)化酶，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，從而增強心肌收縮力。代表藥物：多巴酚丁胺、異波帕胺、地諾帕明、多培沙明、布托巴胺等。

多巴酚丁胺地諾帕明三、磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶PDE-Ⅲ型位于細(xì)胞壁，活性高、選擇性強，為心肌細(xì)胞降解cAMP(環(huán)磷酸腺苷)的主要亞型，其活性被抑制將增加胞內(nèi)cAMP的量。高濃度的cAMP激活多種蛋白激酶，使心肌膜上鈣通道開放，促Ca2+內(nèi)流，經(jīng)過一系列生理效應(yīng)而引起心肌纖維收縮，發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用，達(dá)到強心的目的。磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）是一類具有不同于強心苷類作用機制的強心藥。1.氨力農(nóng)是第一個PDEI,對心臟有正性肌力作用。副作用較多。2.米力農(nóng)對PDE-Ⅲ選擇性更高，活性更強，不良反應(yīng)小，口服有效。

氨力農(nóng)米力農(nóng)第二節(jié)抗心律失常藥心律失常是心動規(guī)律和頻率異常。心律失常分為心動過速和心動過緩兩種。一、抗心律失常藥的作用機制心臟電生理活動的正常節(jié)律受到多因素影響。起搏細(xì)胞功能失調(diào)或房室節(jié)傳導(dǎo)阻滯可引起心律失常，可由沖動形成障礙和沖動傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起?？剐穆墒СＫ幍淖饔脵C理，主要是通過影響心肌細(xì)胞膜的離子通道，改變離子流而改變心肌細(xì)胞的電生理特征。其途徑主要有以下四種：1.降低自律性。2.減少后除極與觸發(fā)活動。3.改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性。4.改變有效不應(yīng)期及動作電位時程而減少折返。二、抗心律失常藥的分類按VaughaWilliams法，抗心律失常藥分為四類：Ⅰ類為鈉通道阻滯劑，包括ⅠA、ⅠB、ⅠC三類；Ⅱ類為β受體阻斷劑；Ⅲ類為延長動作電位時程藥物；Ⅳ類為鈣拮抗劑。1.ⅠA類抗心律失常藥⑴奎尼丁奎尼丁是金雞納樹皮中生物堿成分之一，是最早被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床的ⅠA抗心律失常藥，用于治療陣發(fā)性心動過速、心房顫動和早搏?？岫》肿又杏袃蓚€氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等。⑶其它ⅠA抗心律失常藥吡美諾為近年來開發(fā)的較好的ⅠA類抗心律失常藥。丙吡胺為廣譜抗心律失常藥，其作用和用途與奎尼丁相似，副作用小。吡美諾丙吡胺2.ⅠB類抗心律失常藥屬于ⅠB類抗心律失常藥物主要有利多卡因、美西律、妥卡尼和苯妥因等。前三種藥物即是鈉通道阻滯劑，也是局部麻醉藥。⑴鹽酸利多卡因：藥理性質(zhì)：利多卡因是一個安全有效的藥物，用于心臟手術(shù)時或心肌梗塞引起室性心律失常的緊急處理，并可用于洋地黃甙類誘發(fā)的期外室性收縮?？诜蠛芸毂桓纹茐?，所以一般經(jīng)靜脈注射給藥。3.ⅠC類抗心律失常藥ⅠC類抗心律失常藥降低去極化最大速率，對動作電位時程無影響。代表藥物有氟卡尼、恩卡尼、普羅帕酮、莫雷西嗪等。⑴醋酸氟卡尼：藥理性質(zhì)：氟卡尼具有ⅠC類抗心律失常藥的共同特點，具有強的鈉通道抑制能力，對心肌自律性及傳導(dǎo)性有強的抑制作用，明顯延長有效不應(yīng)期，在消除沖動形成及傳導(dǎo)異常上均有作用，消失室性期前收縮（早搏）的效率很強。副作用強，有嚴(yán)重的致心律失常作用，可明顯增加心肌梗死的死亡率。4.Ⅲ類抗心律失常藥（鉀通道阻斷劑）鉀通道阻斷劑也被稱為Ⅲ類藥物，他可產(chǎn)生APD（動作電位時程）延長效應(yīng)。能選擇性抑制心肌鉀外流通道，延長動作電位時程，即延長二期平臺期。代表藥物：鹽酸胺碘酮：長期使用會導(dǎo)致皮膚色素沉積。能引起甲狀腺功能紊亂。第三節(jié)抗心絞痛藥冠心病是冠狀動脈硬化性心臟?。ㄈ毖孕呐K?。?，心絞痛是冠心病的常見癥狀。冠心病多為冠狀動脈粥樣硬化引起心肌缺血的短暫發(fā)作，其病理生理基礎(chǔ)為氧的供需平衡失調(diào)。心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等均可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作。因此治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧。目前已知的有效抗心絞痛藥物主要是通過降低心肌耗氧量達(dá)到緩解和治療?？剐慕g痛藥物分為三類：硝酸酯及亞硝酸酯類、腎上腺能β-受體阻斷劑、鈣拮抗劑等。硝酸酯及亞硝酸酯類：單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、丁四硝酯、

硝酸甘油、戊四硝酯、甘露六硝酯等。1.硝酸酯類藥物的作用機制硝酸酯類藥物通過生物轉(zhuǎn)化形成一氧化氮，屬一氧化氮（NO）供體藥物。NO具有高度的脂溶性，能通過細(xì)胞膜，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量增加，激動依賴性的蛋白激酶引起相應(yīng)底物的磷酸化狀態(tài)的改變，結(jié)果導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。由于肌凝蛋白輕鏈去磷酸化過程調(diào)控平滑肌細(xì)胞收縮狀態(tài)的維持。因此，松弛血管平滑肌，有效擴張血管而降低血壓。cGMP:環(huán)磷酸鳥苷,一類環(huán)化核苷酸。cGMP：動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，也稱為現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，它要求在產(chǎn)品生產(chǎn)和物流的全過程都必須驗證，為國際領(lǐng)先的藥品生產(chǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)。cGMP是目前美歐日等國執(zhí)行的GMP規(guī)范，也被稱作“國際GMP規(guī)范”，cGMP規(guī)范不等同于我國目前正在實行的GMP規(guī)范。目前我國正在實行的GMP更注重的是硬件設(shè)施的改造。2.硝酸酯類藥物的代謝硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性，原因是“硝酸酯受體”中的巰基被消耗有關(guān)，給予硫化物還原劑能迅速反轉(zhuǎn)這一耐受現(xiàn)象。此類藥物口服吸收較好，經(jīng)肝首過效應(yīng)后大部分已被代謝，因此血藥濃度極低。有機亞硝酸酯、硝酸甘油、其它硝酸酯類3.代表藥物⑴硝酸甘油：藥理性質(zhì)：舌下含服能迅速吸收。屬短效、速效抗心絞痛藥物，用于各種心絞痛。代謝：體內(nèi)逐步代謝，分別生成1,2-甘油二硝酸酯，1,3-甘油二硝酸酯，甘油單硝酸酯和甘油排出體外，有部分甘油進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成糖原等參與生理過程，有一部分被繼續(xù)氧化成CO2而排出體外。⑵硝酸異山梨酯：藥理：硝酸異山梨酯進(jìn)入人體后很快被代謝為2-單硝酸異山梨酯和5-硝酸異山梨酯，兩者均具有抗心絞痛活性。有頭痛的不良反應(yīng)。5-單硝酸異山梨酯，即單硝酸異山梨酯，水溶性增大，副作用降低。第四節(jié)血脂調(diào)節(jié)藥血脂調(diào)節(jié)藥或降血脂藥，又稱為抗動脈粥樣硬化藥。動脈粥樣硬化及冠心病人的血脂較正常人為高。動脈粥樣硬化是由于動脈發(fā)生了非炎癥性、退行性和增生性病變。主要病理為動脈壁出現(xiàn)以膽固醇和膽固醇酯為主要成分的粥樣斑塊，嚴(yán)重影響供血器官的血液供應(yīng)并引起血栓性疾病。應(yīng)用抗高脂蛋白藥物和膽固醇合成抑制劑，可緩解動脈粥樣硬化病癥狀。一、血脂的化學(xué)和生物化學(xué)血脂，即血漿或血清中的脂質(zhì)，主要是膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷脂以及它們與載脂蛋白形成的各種可溶性的脂蛋白。血漿循環(huán)的脂蛋白是血漿中所有脂質(zhì)（游離脂肪酸除外）與蛋白質(zhì)、糖類結(jié)合的復(fù)合物的總稱。3.脂蛋白的分類及相互關(guān)系脂蛋白的類型：⑴乳糜微粒(CM),體積最大的脂蛋白；⑵極低密度脂蛋白(VLDL)；⑶低密度脂蛋白(LDL)；⑷高密度脂蛋白(HDL)，體積最小的脂蛋白。高脂血癥主要是VLDL和LDL增多。臨床上血漿膽固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml統(tǒng)稱為高脂血癥，即高血脂。高血脂分為原發(fā)性及繼發(fā)性高血脂。血脂長期升高后，血脂及其分解產(chǎn)物將逐漸沉積于血管壁上，并伴有纖維組織生成，使血管通道變窄，彈性減小，最后可導(dǎo)致血管堵塞。應(yīng)用降血脂藥物可減少血脂的含量，緩解動脈粥樣硬化病癥狀。二、血脂調(diào)節(jié)藥物降血脂藥物分為：①主要降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物；

②主要降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物。1.降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物⑴膽汁酸類螯合劑主要有考來烯胺和考來替泊。堿性陽離子交換樹脂，在腸道與膽汁酸形成絡(luò)合物排出，阻斷膽汁酸的重吸收，使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速酶（7α-羥化酶）處于激活狀態(tài)，加強肝臟膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，在減少膽固醇吸收的同時，肝臟膽固醇水平下降?？紒硐┌?/p>

考來替泊天然的HMG-CoA還原酶抑制劑：洛伐他汀

辛伐他汀

普伐他汀人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑：氟伐他汀鈉

阿伐他汀鈉

羅蘇伐他汀羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系：①3,5-二羥基羧酸對酶抑制活性為必需結(jié)構(gòu)。②3,5-二羥基的絕對構(gòu)型必須與美伐他汀和洛伐他汀的構(gòu)型一致。③改變C5與環(huán)系的兩個碳的距離減弱或使活性消失。④在C6和C7間引入雙鍵會使活性增加或減弱。當(dāng)結(jié)構(gòu)中環(huán)系為環(huán)A或某些雜環(huán)時，C6和C7間為非雙鍵結(jié)構(gòu)對活性有利；為其它環(huán)系時，引入雙鍵結(jié)構(gòu)對活性有利。⑤A環(huán)部分：Ⅰ十氫化萘環(huán)與酶活性部位結(jié)合是必需的；Ⅱ酯側(cè)鏈的立體化學(xué)對活性影響不大，若酯轉(zhuǎn)換成醚則活性降低；Ⅲ在2位引入甲基可增加活性；Ⅳ當(dāng)R1為β-羥基時可增加親水性，對某些細(xì)胞顯專屬性。⑥B環(huán)部分ⅠW、X、Y可以為碳或氮，n為0或1；Ⅱ4-氟苯基與中心芳環(huán)不能共平面；Ⅲ當(dāng)R為芳烴時比為烷烴時的親脂性高，抑制活性也更高。環(huán)系統(tǒng)

環(huán)A

環(huán)B

7-取代-3,5-二羥基庚酸代表藥物：洛伐他汀為無活性的前藥；氟伐他汀為合成藥，分子中有2個手性碳，其中（3R,5S）活性最強。苯氧乙酸酯類降血脂藥物的構(gòu)效關(guān)系：Ⅰ異丁酸結(jié)構(gòu)是這類降脂藥物具有活性的必要條件。Ⅱ脂肪酸部分的季碳原子并非必需，一個烷基取代基也能有降血脂活性。Ⅲ芳基部分保證親脂性，增加苯基數(shù)目，增強活性。Ⅳ苯環(huán)對位有取代可防止和減緩苯環(huán)羥基化。Ⅴ芳環(huán)對位以環(huán)烷基取代，能增強對乙酰輔酶A羧化酶的抑制作用，降低或完全控制游離脂肪酸的合成。Ⅵ在α-碳原子上在引入其它芳基或芳氧基取代基得到的化合物也能顯著降低甘油三酯的水平。Ⅶ以硫取代芳基與羧基之間的氧可以提高降血脂作用。氯貝丁酯：藥代性質(zhì)：氯貝丁酯為一前體藥物，具有較好降血脂作用，可減少血栓的形成。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氯貝酸而產(chǎn)生作用。吉非貝齊藥代性質(zhì)：本品可降低總膽固醇和甘油三酯的水平，減少冠心病的發(fā)病幾率，特別適合于以VLDL-膽固醇、LDL-膽固醇及甘油三酯的水平升高的高血脂癥及糖尿病引起的高血脂。主要代謝反應(yīng)發(fā)生在苯核上，即苯環(huán)上的甲基被氧化為羥甲基和羧基、苯核被羥基化。⑵煙酸及其衍生物煙酸是一種維生素（維生素B5或維生素PP），高劑量的煙酸可以降低人體中的膽固醇以及血漿中的甘油三酯水平。副作用：具有面部潮紅、皮膚瘙癢和胃腸不適等。煙酸類降血脂藥物主要是煙酸的前體藥物。如煙酸肌醇、煙酸戊四醇酯、煙酸維生素E酯等。煙酸肌醇酯：本品擴張血管作用較煙酸緩和、持久，皮膚潮紅及胃部不適的副反應(yīng)較輕。⑶其它降血脂藥物右旋甲狀腺素1.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物中樞腎上腺素神經(jīng)元可有效地調(diào)節(jié)血壓。該類藥物能激活α2受體導(dǎo)致去甲腎上腺素釋放減少，心率減慢，血管平滑肌松弛、血壓下降。此類藥物具有高度脂溶性，產(chǎn)生中等強度的降壓作用。代表藥物有甲基多巴、鹽酸可樂定及其類似物。鹽酸可樂定及其類似物主要有：鹽酸可樂定、胍那芐和胍法辛。它們通過選擇性的激動α2受體Ⅰ1咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低，從而導(dǎo)致血壓下降。⑴甲基多巴：L-α-甲基-3,4-二羥基苯丙氨酸，又叫α-甲基多巴主要作用于中樞性降低動脈血壓，已廣泛應(yīng)用于治療高血壓病?？诜?小時血濃度達(dá)到高峰，次日達(dá)到最大降壓效果。如繼續(xù)給藥，降低外周阻力可保持恒定。常見副反應(yīng)：鎮(zhèn)靜、嗜睡、立位低血壓等。⑵鹽酸可樂定化學(xué)名：2-(2,6-二氯苯氨基)-2-咪唑啉鹽酸鹽藥理性質(zhì)：本品對原發(fā)性及繼發(fā)性高血壓都有效。口服吸收良好，約半小時出現(xiàn)降壓作用，可維持6～8小時，與利尿藥合用可增強療效。2.作用于神經(jīng)末梢的藥物是一類腎上腺能神經(jīng)阻斷藥，能阻斷外周腎上腺能神經(jīng)，達(dá)到降壓目的。多為胍類化合物，含有強堿性的胍基團(tuán)，因此不能通過血腦屏障而產(chǎn)生中樞效應(yīng)。主要有利血平、地舍平、美索舍平、胍乙啶、胍甲啶和胍那決爾。⑴利血平：是從蘿芙木中提取的生物堿。降壓緩慢、溫和而持久，能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和5-羥色胺，也可以治療某些精神疾病。主要用于輕度高血壓，與其它降壓藥合用可治療中度高血壓。⑵硫酸胍乙啶1-(2’-胍乙基)-氮雜環(huán)辛烷硫酸鹽本品能使血管壁、心臟及交感神經(jīng)末梢的去甲腎上腺素儲備耗竭，使血管擴張而引起降壓作用。本品優(yōu)點是不引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。副作用如體位性及運動性低血壓、頭暈、乏力、加重支氣管喘息、嘔吐、腹瀉等。硫酸S-甲基異硫脲重排機理：肟重排3.神經(jīng)節(jié)阻斷藥與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。此類藥物多為具有位阻的胺類或季銨類化合物代表藥物：美卡拉明、潘必啶美卡拉明潘必啶二、作用于血管平滑肌的藥物（血管擴張藥）直接松弛血管平滑肌，擴張小動脈管，產(chǎn)生血管擴張作用，使血壓降低。按作用機理，血管擴張藥分為：鉀通道調(diào)節(jié)劑、NO供體藥物。1.鉀通道調(diào)節(jié)劑主要為苯并肽嗪類的衍生物，代表藥物如：米諾地爾、吡那地爾。苯并肽嗪類藥物能延長鉀通道的開放，導(dǎo)致對動脈比對靜脈更大的松弛作用。代謝：該類藥物在胃腸道吸收較好，代謝反應(yīng)包括：肼乙酰化、苯環(huán)羥基化和葡萄糖醛酸共軛等。⑴米諾地爾：米諾地爾又名長壓定，其本身無藥理活性，在胃腸道被吸收后，在肝臟中經(jīng)磺基轉(zhuǎn)移酶代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細(xì)胞上的ATP敏感性鉀通道開放，直接松弛血管平滑肌，擴張小動脈，降低外周阻力呈現(xiàn)較持久的降壓作用。可用于頑固性高血壓、原發(fā)性或腎性高血壓等。⑵吡那地爾吡那地爾的基本結(jié)構(gòu)為三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。結(jié)構(gòu)中含有1個手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻(xiàn)是(-)-R構(gòu)型的對映體。硝普鈉氰胍類鉀通道開放劑，為高效血管擴張藥，其降壓作用強于哌唑嗪。2.NO供體藥物作用機理：在體內(nèi)被代謝產(chǎn)生NO，激活血管平滑肌細(xì)胞及血小板的鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP的形成增加，導(dǎo)致血管擴張。代表藥物如硝普鈉，臨床通過靜注用以治療高血壓危象和難治性心力衰竭。三、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶血管緊張素Ⅱ氨肽酶血管緊張素Ⅲ無活性的肽肽內(nèi)切酶和外切酶

腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶的作用下生成血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ是一種作用極強的肽類血管收縮劑并能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放。血管緊張素Ⅱ所產(chǎn)生的大部分作用都?xì)w因于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。能阻斷血管緊張素Ⅱ的合成或阻斷血管緊張素Ⅱ與受體結(jié)合的化合物，即可減弱腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用。2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑此類藥物有3類：含硫基的ACE抑制劑，如卡托普利；含二羧基的ACE抑制劑，如依那普利馬來酸鹽；含磷?；腁CE抑制劑，如福辛普利。所有ACE抑制劑藥物都能有效地阻斷血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）是一種鋅蛋白酶，巰基對鋅離子親和力較大，用巰基取代羧基，藥物的酶抑制活性顯著增加。⑴含巰基的ACE抑制劑——卡托普利：本品能特異性地抑制ACE，阻斷血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化成Ⅱ。適用于不同類型原發(fā)性高血壓的治療。副作用較少，巰基可能引起少數(shù)病例出現(xiàn)皮疹和味覺消失等。代謝：卡托普利二硫聚合物卡托普利-半胱氨酸二硫化物合成：RS+SS體脯氨酸SS體⑵含二羧基的ACE抑制劑含二羧基的ACE抑制劑是以羧基和鋅離子鰲合，可克服巰基所帶來的副作用。馬來酸依那普利:又名苯丁脯酸本品為前體藥物，為依那普利拉的乙酯，在體內(nèi)代謝活化為一長效ACE抑制藥依那普利拉。依那普利拉口服生物利用度較低，經(jīng)酯化，生成有良好口服生物利用度的依那普利。適用于原發(fā)性高血壓，皮疹及味覺喪失發(fā)生率較低。⑶含膦酰基的ACE抑制劑——福辛普利鋅離子與次磷酸的相互作用與巰基和羧基與鋅離子的結(jié)合方式相類似，如福辛普利。福辛普利的活性代謝物福辛普利拉的作用效果優(yōu)于卡托普利，但低于依那普利拉。福辛普利福辛普利拉酯酶3.ACE抑制劑的構(gòu)效關(guān)系結(jié)合基團(tuán)Zn2+結(jié)合基團(tuán)：⑴N-環(huán)上必須含有與ACE底物C-端羧基相似的羧基。⑵在N-環(huán)上連有較大疏水基團(tuán)有利于增加藥效和改變藥代動力學(xué)參數(shù)。⑶與鋅離子結(jié)合的部位可以為A、B或C等結(jié)合基團(tuán)。⑷A基團(tuán)部分的巰基有利于與鋅離子結(jié)合。⑸B和C部分是模仿肽水解的過渡態(tài)，以羧基或磷酰基與鋅離子結(jié)合。將羧基或磷酸基酯化可得其可口服的前藥。⑹X通常為與丙氨酸側(cè)鏈相似的甲基。在雙羧酸衍生物中，當(dāng)X為正丁胺基時，為非前藥的口服ACE抑制劑。⑺當(dāng)ACE抑制劑的立體結(jié)構(gòu)與L-氨基酸的立體結(jié)構(gòu)一致時，可獲得最佳活性。4.血管緊張素Ⅱ（AⅡ）受體拮抗劑AⅡ受體被作為阻斷高血壓蛋白原酶-血管緊張素途徑的靶點，近年的研究方向主要集中在對肽擬態(tài)物的研究，氯沙坦是第一個非肽的AⅡ受體拮抗劑。⑴AⅡ受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系：酸性基團(tuán)酸性基團(tuán)①“酸性基團(tuán)”被認(rèn)為是模擬Tyr4的酚羥基或者血管緊張素ⅡAsp1中的羧基。②在聯(lián)苯基系列中，當(dāng)四唑基和羧基位于另一個苯環(huán)鄰位時活性最佳。③模型化合物中的叔丁基提供疏水性，可以被苯并咪唑環(huán)取代。④咪唑環(huán)或其電子等排體模擬了血管緊張素Ⅱ的His6側(cè)鏈。⑤取代基R包括羧基、羥甲基、醚基或者烷基鏈，取代基R可模擬血管緊張素ⅡPhe8。⑵氯沙坦:本品能特異性拮抗血管緊張素Ⅱ受體AT1，能強力和持久性地降低血壓，使收縮壓和舒張壓均下降。氯沙坦屬前體藥物。2-丁基-4-氯-1-[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1'-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H咪唑-5-甲醇⑶其它AⅡ受體拮抗劑纈沙坦：第一個不含咪唑環(huán)的AⅡ受體拮抗劑，酰胺基與氯沙坦的咪唑環(huán)上的N成為電子等排體，與受體形成氫鍵。厄貝沙坦：結(jié)構(gòu)中增加了螺環(huán)，提高了與受體的疏水結(jié)合力。替米沙坦和坎地沙坦：為苯并咪唑類AⅡ受體拮抗劑，坎地沙坦酯為坎地沙坦前體藥物。

纈沙坦

厄貝沙坦

替米沙坦

坎地沙坦酯四、鈣通道拮抗劑鈣拮抗劑又稱鈣通道拮抗劑、鈣進(jìn)入阻滯劑。鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮-收縮偶聯(lián)中不可缺少的關(guān)鍵因素。在心肌興奮過程中，細(xì)胞外的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，同時細(xì)胞內(nèi)結(jié)合的鈣釋放，以滿足心肌收縮所需要的Ca2+。鈣拮抗劑能降低收縮系統(tǒng)細(xì)胞膜的通透性，阻滯Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（使依賴Ca2+的肌原纖維成為機械動作）。當(dāng)心肌或血管平滑肌收縮時缺乏足夠的Ca2+，導(dǎo)致收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少，同時血管松弛，外圍血管阻力降低，血壓下降，因而減少心肌作功量和耗氧量。這就是鈣拮抗劑抗心絞痛的主要機制。鈣拮抗劑具有抗心絞痛、抗心率失常和抗高血壓的作用。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：

（1）1,4-二氫吡啶類（如硝苯地平）；

（2）苯基烷基胺類（如維拉帕米）；

（3）苯并噻嗪類（如地爾硫卓）；

（4）二氨基丙醇醚類（如芐普地爾）。1.1,4-二氫吡啶類⑴1,4-二氫吡啶類藥物的特點：二氫吡啶類為特異性高，作用很強的一類藥物，具有很強的擴血管作用，在整體條件下不抑制心臟，適用于冠狀動脈痙攣，原發(fā)性高血壓，心肌梗死等，可與β受體阻滯劑、強心苷合用。⑵二氫吡啶類鈣離子拮抗藥的構(gòu)效關(guān)系①1,4-二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶無活性，N1不被取代為佳。②2,6-位取代基應(yīng)為低級烷烴，但氨氯地平例外。③3,5-位取代羧酸酯基是必要結(jié)構(gòu)，若為其它吸電子基團(tuán)，則活性降低。④若C4有手性，立體結(jié)構(gòu)有選擇性。⑤4位取代苯基上以鄰、間位取代為宜，可鎖定1,4-二氫吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)。⑶硝苯地平：硝苯地平是第一個上市的1,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗藥，也是唯一一個結(jié)構(gòu)對稱的化合物。本品是作用很強的鈣流入抑制劑。具有較強的減弱心肌收縮及平滑肌松弛作用，對冠脈平滑肌的作用強于心肌。對心絞痛有較好療效，低劑量能降低心絞痛發(fā)作率。代謝化學(xué)：合成：機理：漢秋希(Hantzsch)吡啶類合成法⑷氨氯地平硝苯地平本品既作用于Ca2+通道的1,4-二氫吡啶類結(jié)合位點也作用于硫氮卓類結(jié)合位點。因此，其起效較慢，但作用時間較長?？芍苯邮鎻堁芷交?，具有抗高血壓作用。2.苯硫氮卓類藥物：主要有地爾硫卓和尼克硫卓⑴地爾硫卓地爾硫卓為苯并硫氮卓類衍生物，分子結(jié)構(gòu)中有2個手性碳原子，其中以順式D-異構(gòu)體活性最高。能擴張冠脈，增加冠脈血流量，主要用于心絞痛。對外周血管影響較小，故副作用較少，但有較高的首過效應(yīng)，導(dǎo)致生物利用度下降。地爾硫卓經(jīng)肝腸循環(huán)，主要代謝途徑為脫乙酰基、N-脫甲基和O-脫甲基化。合成：α,β-環(huán)氧羧酸β-羥基羧酸3.芳烷基胺類藥物芳烷基胺類藥物主要有維拉帕米、戈洛帕米、依莫帕米及法利帕米。維拉帕米：又名異搏定、戊脈安維拉帕米的左旋體為室上性心動過速患者的首選藥，而右旋體則為抗心絞痛藥物。本品能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，具有抗心絞痛作用。臨床適用于急、慢性冠狀動脈功能不全、心絞痛，可預(yù)防心肌梗塞。本品口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20%，代謝物主要為N-脫甲基化合物去甲維拉帕米保持了大概20%母體活性，并且能夠到達(dá)甚至超過母體的穩(wěn)定血藥濃度。合成：4.非選擇性鈣離子拮抗劑主要有二苯基哌嗪類的氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪、普克拉明及芐普地爾。利多氟嗪和氟桂利嗪主要作用于腦細(xì)胞和腦血管的鈣通道，治療缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，也能增加腦血流量，減輕腦血管痙攣、腦水腫。芐普地爾是唯一與其它鈣通道阻斷劑不同的鈣離子拮抗劑，是一個堿性藥物。能治療慢性穩(wěn)定性心絞痛?？蓡为毷褂茫部梢耘cβ-受體拮抗劑聯(lián)合使用。氟桂利嗪

桂利嗪

利多氟嗪

芐普地爾第六節(jié)利尿藥利尿藥作用于腎臟，能促進(jìn)電解質(zhì)和水的排出，增加腎臟對尿的排泄速度。心力衰竭、肝硬化、腎功能紊亂、妊娠中毒均可導(dǎo)致