生物藥劑學(xué)及藥物動(dòng)力課件

第七章藥動(dòng)學(xué)概述藥動(dòng)學(xué)概念藥物動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)應(yīng)用了動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法；定量地描述通過各種途徑給藥(如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等)的藥物在體內(nèi)的變化過程；其中包括了藥物的吸收、分布、代謝、排泄等過程。藥物動(dòng)力學(xué)研究內(nèi)容

隔室模型生理學(xué)模型PK-PD模型創(chuàng)建理論模型通過模型求解藥動(dòng)學(xué)參數(shù)探討藥動(dòng)-藥效關(guān)系探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)關(guān)系，尋找新藥藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)指導(dǎo)臨床合理用藥隔室模型(compartmentmodel)隔室模型所指的隔室不是解剖學(xué)上分隔體液的隔室，而是按藥物分布速度以數(shù)學(xué)方法劃分的藥動(dòng)學(xué)概念。只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似，而不管這些部位的解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個(gè)房室。

一室模型和二室模型在數(shù)學(xué)處理上較為簡單，應(yīng)用廣泛。藥動(dòng)-藥效模型(PK-PDmodel)藥動(dòng)－藥效學(xué)是綜合研究體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過程與藥效量化指標(biāo)的動(dòng)力學(xué)過程，其本質(zhì)是一種藥量與效應(yīng)之間的轉(zhuǎn)化過程。藥動(dòng)藥效結(jié)合模型在藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床應(yīng)用、新藥開發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用，應(yīng)用于藥物作用機(jī)理的探討、臨床給藥方案的個(gè)體化、藥物治療型和安全性的評(píng)估以及預(yù)測活性化合物等工作。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程一級(jí)速度過程(firstorderprocesses)指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥物量或血藥濃度的一次方成正比。這種線性速度可以較好地反映通常劑量下藥物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程的速度規(guī)律。一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程具有以下特點(diǎn)：半衰期與劑量無關(guān)一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比零級(jí)速度過程(zeroorderprocesses)指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)適用于大劑量給藥、藥物在體內(nèi)的飽和代謝適用于靜脈滴注的零級(jí)給藥、控釋制劑中藥物的零級(jí)釋放特點(diǎn)：藥物的生物半衰期隨劑量的增加而延長藥物從體內(nèi)消除速率取決于劑量的大小在一定范圍內(nèi)，分布容積與劑量無關(guān)非線性速度過程(nonlinearprocesses)當(dāng)藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程不具有上述特征，其半衰期與劑量有關(guān)、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比時(shí)，其速度過程被稱為非線性速度過程。

此時(shí)，藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程可以用Michaelis-Menten方程描述，因而也稱Michaelis-Menten型速度過程或米氏動(dòng)力學(xué)過程。速率常數(shù)(rateconstant)

其中k表示速率常數(shù)，速率常數(shù)越大，過程進(jìn)行得越快。

生物半衰期(biologicalhalflife)生物半衰期是指藥物在體內(nèi)的藥物量或血藥濃度通過各種途徑消除一半所需要的時(shí)間，以t1/2表示。生物半衰期是衡量一種藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution)表觀分布容積是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，用“V”表示。

對(duì)于某一具體藥物來說，V通常是定值，V的大小能夠表示該藥物的分布特性。清除率(clearance)清除率是單位時(shí)間從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時(shí)間從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積。第八章單室模型

單室模型：某些藥物進(jìn)入體內(nèi)后迅速向全身組織器官分布，并迅速達(dá)到分布動(dòng)態(tài)平衡此時(shí)整個(gè)機(jī)體可視為一個(gè)隔室依此建立的藥動(dòng)學(xué)模型稱為單室模型第一節(jié)靜脈注射一、血藥濃度二、尿藥濃度尿排泄速度與時(shí)間的關(guān)系尿排泄量與時(shí)間關(guān)系腎清除率

一、血藥濃度

X0為靜脈注射的給藥劑量X為t時(shí)刻體內(nèi)藥物量藥物在體內(nèi)按照一級(jí)速率常數(shù)k消除X0Xk靜脈注射給藥單室模型血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系：等式兩側(cè)同除以V，則血藥濃度-時(shí)間曲線見右圖：X=X0·e-kt

C=C0·e-kt

C=C0·e-kt

單室模型靜脈注射血藥濃度對(duì)數(shù)-時(shí)間圖基本參數(shù)的求算半衰期(t1/2)：t1/2表示藥物在體內(nèi)消除一半所需要的時(shí)間。將t=t1/2，C=C0/2代入LgC-t關(guān)系式，得：超短半衰期短半衰期中長半衰期長半衰期超長半衰期<1h1~4h4~8h8~24h>24h半衰期個(gè)數(shù)01234567剩余（%）100502512.56.253.121.560.78消除（%）0507587.593.7596.8898.4499.22

2

已知C、K、V，計(jì)算t;※簡化計(jì)算：可以計(jì)算消除體內(nèi)藥量某一百分?jǐn)?shù)所需的半衰期個(gè)數(shù)。

消除90％需要幾個(gè)半衰期？n=3.32lgC0/C=3.32lg10=3.32消除99％需要幾個(gè)半衰期？n=3.32lgC0/C=3.32lg100=6.64表觀分布容積(V)：體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)AUC=

==體內(nèi)總清除率(TBCl)：機(jī)體在單位時(shí)間內(nèi)能清除掉多少體積的相當(dāng)于流經(jīng)血液的藥物。，即=kV

例：Xo=1050mgt(h)1.02.03.04.06.08.010.0c(μg/ml)109.7880.358.8143.0423.0512.356.61slope -0.136intercept 2.18k=-2.303*slope=-2.303*(-0.136)=0.312(h-1)Co=10intercept=102.18=150(μg/ml)V=Xo/Co=1050*1000/150=7000(ml)=7(L)AUC=∫0∞cdt=∫0∞Coe-ktdt;AUC=Co/k=Xo/kV=150/0.312=480.7(μg/ml·h)Cl=kV=0.312*7=2.18(L·h-1)習(xí)題：1、病人體重50kg，靜脈注射某抗生素劑量6mg/Kg，測得不同時(shí)間的血藥濃度結(jié)果如下：t(hr)0.250.51.03.06.012.018.0C(μg/ml)8.217.877.235.153.091.110.40求：k,t1/2,C0,V,Cl,AUC

2、單室模型藥物，單次靜脈注射消除速度常數(shù)為0.2hr-1，問清除該藥99%需多少時(shí)間。3.某單室模型藥物，t1/2=8h，今以500mgiv，立即測得血藥濃度為32μg/ml，計(jì)算：（1）該藥物表觀分布容積（2）iv后12h的血藥濃度（3）iv后多少小時(shí)血藥濃度降為2μg/ml二、尿藥濃度某些情況下血藥濃度的測定比較困難：缺乏高靈敏度、高精密度的藥物定量檢測方法；某些毒性猛烈的藥物用量甚微，或是由于藥物體內(nèi)表觀分布容積太大，從而血藥濃度過低，難以準(zhǔn)確測定；血液中存在干擾血藥濃度檢測的物質(zhì)；缺乏嚴(yán)密的醫(yī)護(hù)條件，不便對(duì)用藥者進(jìn)行多次采血。

此時(shí)，可以考慮采用尿藥排泄數(shù)據(jù)處理的藥物動(dòng)力學(xué)方法。X:體內(nèi)藥量；

ke:表觀一級(jí)腎排泄速率常數(shù)；knr：表觀一級(jí)非腎排泄速率常數(shù)；Xu：尿中原型藥物量；Xnr：通過非腎途徑排泄的藥物量

消除速率常數(shù)k應(yīng)是ke

與knr之和，k=ke+knr。

單室模型靜注給藥尿藥排泄示意圖(一)尿排泄速度與時(shí)間的關(guān)系(速度法)靜脈注射某一單室模型藥物，其原形藥物經(jīng)腎排泄的速度過程，可表示為：將代入上式，得：兩邊取對(duì)數(shù)，得：從上式可知，以作圖，可以得到一條直線，且斜率為。討論：通過該直線求出得是總的消除速率常數(shù)k，而不是腎排泄速率常數(shù)ke。嚴(yán)格講，理論上的“dXu/dt”應(yīng)為t時(shí)間的瞬時(shí)尿藥排泄速度，實(shí)際工作中是不容易或不可能測出的，而是采用代替理論上的，其中tc為集尿中點(diǎn)時(shí)刻。作圖時(shí)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)常會(huì)出現(xiàn)較大的散亂波動(dòng)，說明這種圖線對(duì)于測定誤差很敏感。(二)尿排泄量與時(shí)間關(guān)系(虧量法)

拉氏變換解得：拉氏變換表當(dāng)t→∞時(shí)，最終經(jīng)腎排泄的原型藥物總量為：

X與t關(guān)系可用右圖表示：尿藥累積曲線1221減得：即，尿藥虧量與時(shí)間關(guān)系圖虧量法與尿藥排泄速度法相比，有如下特點(diǎn)：虧量法作圖時(shí)對(duì)誤差因素不敏感，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)比較規(guī)則，偏離直線不遠(yuǎn)，易作圖，求得k值較尿排泄速度法準(zhǔn)確。

虧量法作圖，需要求出總尿藥量。為準(zhǔn)確估算，收集尿樣時(shí)間較長，約為藥物的7個(gè)t1/2，并且整個(gè)尿樣收集期間不得丟失任何一份尿樣數(shù)據(jù)。(三)腎清除率(Clr)Clr的定義：單位時(shí)間內(nèi)從腎中萃取或排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù)。

Clr=keV

速度法虧量法(1)集尿時(shí)間較短較長

(3~4個(gè)t?)

（7個(gè)t?)(2)尿樣丟失的影響小大(3)數(shù)據(jù)點(diǎn)散亂規(guī)則(4)參數(shù)準(zhǔn)確度誤差較大較準(zhǔn)確單室模型靜脈注射小結(jié)一、基本藥時(shí)關(guān)系

X=X0e-ktC=C0e-kt二、藥時(shí)曲線三、基本計(jì)算1、已知t,計(jì)算C；或已知C，計(jì)算t。2、簡化計(jì)算：四、參數(shù)提?。海ㄒ唬┭幏ǎ?/p>

1、工作方程：

2、方法：

lgC~t作圖；斜率→

K；

截距→

C0→V（二）尿藥法應(yīng)用的前提條件;尿藥法的種類；1、速度法：（1）工作方程（2）方法：作圖；斜率→

K；截距→

Ke2、虧量法：（1）工作方程（2）方法：作圖。

斜率→

K；截距→

Ke第二節(jié)靜脈滴注一、血藥濃度因此，這種模型包括兩個(gè)方面：一是藥物以恒定速度k0進(jìn)入體內(nèi)，二是體內(nèi)藥物以一級(jí)速率常數(shù)k從體內(nèi)消除。

Xk0k單室模型靜脈滴注給藥模型在0≤t≤T(滴注時(shí)間)內(nèi)，體內(nèi)藥物量X一方面以k0恒速增加，一方面從體內(nèi)消除，用微分方程表示為：

上式經(jīng)拉氏變換，得：整理后，得：拉氏變換表故穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)當(dāng)t→∞時(shí)，e-kt→0，(1-e-kt)→1，則式中的血藥濃度C用Css來表示：二、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算穩(wěn)態(tài)后停滴

當(dāng)靜脈滴注達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)停止滴注，血藥濃度的變化速度可由微分方程表示為：

利用拉氏變換解得：取對(duì)數(shù)，得：穩(wěn)態(tài)前停滴拉氏變換解得：取對(duì)數(shù)得：單室模型達(dá)穩(wěn)態(tài)及達(dá)穩(wěn)態(tài)前停止靜脈滴注的血濃-時(shí)間半對(duì)數(shù)圖三、靜脈滴注的負(fù)荷劑量（loadingdose）靜注負(fù)荷劑量后，接著以恒速靜脈滴注，如果負(fù)荷劑量Xo*=CssV，此時(shí)C=Xo*/Ve-kt+ko/kV*(1-e-kt)=Css

e-kt+ko/kV*(1-e-kt)=ko/kVe-kt+ko/kV*(1-e-kt)=ko/kV=Css可見當(dāng)負(fù)荷劑量Xo*=CssV時(shí)馬上可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。例1：

安定治療癲癇發(fā)作所需血藥濃度為0.5-2.5μg/ml，已知V=60L，t1/2=55h。今對(duì)一患者，先靜脈注射10mg，半小時(shí)侯以每小時(shí)10mg速度靜滴，試問經(jīng)2.5小時(shí)是否達(dá)到所需治療濃度？解：靜注30分鐘的血藥濃度為：C1=C0e-kt=10/60e-0.693*0.5/55=0.1656μg/ml在此基礎(chǔ)上靜滴2.5小時(shí)，血藥濃度為：C2=k0（1-e-kt）/Vk+C1e-kt=10/（60*0.693/55）*（1-e-0.693*2.5/55）+0.1656e-0.693*2.5/55）=0.160μg/ml例2：以每小時(shí)150mg的速度滴注利多卡因，問穩(wěn)態(tài)濃度是多少？滴注經(jīng)歷10小時(shí)血藥濃度是多大？（已知t1/2=1.9h,V=100L）解：Css=ko/kV=150/(100*0.693/1.9)=4.11(mg/L)滴注經(jīng)歷10小時(shí),C=Css(1-e-kt)=4.11*(1-e-10*0.693/1.9)=4(mg/L)第三節(jié)口服給藥

一、血藥濃度1．模型的建立

血管外給藥途徑包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮給藥，粘膜給藥等。與上述血管內(nèi)給藥相比，有如下特點(diǎn)：給藥后，藥物在體內(nèi)存在一個(gè)吸收過程；藥物逐漸進(jìn)入血液循環(huán)，而靜脈給藥時(shí)藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)。血管外給藥時(shí)，藥物以一級(jí)速度過程吸收進(jìn)入體內(nèi)，然后以一級(jí)速度過程從體內(nèi)消除。

X0是給藥劑量；F為吸收率；Xa為吸收部位的藥量；ka為一級(jí)吸收速率常數(shù)；X為體內(nèi)藥量；k為一級(jí)消除速率常數(shù)。X0XaXkkaF單室模型血管外給藥示意圖2．血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系拉氏變換解得：根據(jù)拉氏變換表，得：由于血管外給藥，吸收不一定很充分，所以習(xí)慣上在給藥劑量X0項(xiàng)前加上“吸收系數(shù)F”(0≤F≤1)，表示吸收占劑量的分?jǐn)?shù)值，即吸收率，或稱其為“生物利用度”。則上式變成：兩端除以藥物的表觀分布容積V，得：

3．達(dá)峰時(shí)，峰濃度與曲線下面積由于血藥濃度在tmax時(shí)達(dá)到最大血藥濃度(Cmax)，dC/dt=0，所以：簡化得：單室模型血管外給藥血濃-時(shí)間曲線圖將tmax代替t，可以得最大血藥濃度Cmax：將代入上式，得：

血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)AUC也可由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用梯形法求得：簡化得：4．殘數(shù)法求k和ka

殘數(shù)法是藥物動(dòng)力學(xué)中把一條曲線分段分解成若干指數(shù)函數(shù)的一種常用方法。

假設(shè)ka>k，若t充分大時(shí)，首先趨于零，上式簡化為：兩端取對(duì)數(shù)，得：以血藥濃度對(duì)時(shí)間作圖得二項(xiàng)指數(shù)曲線，其尾端為一條直線，直線的斜率為(-k/2.303)。因此，從直線的斜率可求出消除速率常數(shù)k值。單室模型血管外給藥后的血濃、殘數(shù)濃度曲線圖取對(duì)數(shù)，得：設(shè)則，式中，Cr為殘數(shù)濃度，以lgCr→t作圖，得到第二條直線，稱為“殘數(shù)線”，該直線的斜率為(-ka/2.303)。單室模型血管外給藥后的血藥濃度、殘數(shù)濃度曲線圖C為t時(shí)間實(shí)測的血藥濃度值，它們的差值為殘數(shù)值。殘數(shù)法的名稱由此而來。將血藥濃度半對(duì)數(shù)曲線尾端的直線部分，外推至與縱軸相交；用外推線上血藥濃度值減去吸收相中同一時(shí)間上的實(shí)測濃度，得到一系列殘數(shù)濃度值，即Cr值；然后同一半對(duì)數(shù)座標(biāo)中，以lgCr-t作圖，得到另一條直線，即殘數(shù)線，從該直線的斜率即可求出ka值。例題：某單室模型藥物溶液單次口服100mg，F(xiàn)=1,

各時(shí)間的血藥濃度數(shù)據(jù)如下：

t(h)0.20.40.60.811.52.54.05.0C1.652.332.552.512.402.001.270.660.39(μg/ml)求k、t1/2、ka、t1/2/(a)、V、tmax、cmax、AUC和Cl(基本參數(shù)為k、V

和ka)解：1.用殘數(shù)法（剩余法）（methodofresiduals）求k、ka，同時(shí)計(jì)算t1/2、t1/2/(a)

c=A(e-kt-e-kat)

當(dāng)滿足以下兩個(gè)條件時(shí)，即ka>>k，t充分大時(shí)e-kat→0c=Ae-ktlgc=-kt/2.303+lgA以lgc～t作圖，其尾端為一條直線斜率=，可求出消除速度常數(shù)k值截距=lgA，即，可求出A。殘數(shù)法求ka，同時(shí)計(jì)算t1/2/(a)c=A(e-kt-e-kat)Ae-kt-c=Ae-katlg(A

e-kt-c)=-kat/2.303+lgAAe-kt為外推濃度c外，c為實(shí)測濃度，Ae-kt-c為殘數(shù)濃度cr所以lgcr=-kat/2.303+lgA以lgCr對(duì)t作圖，得到第二條直線，稱為“殘數(shù)線”，該直線的斜率為－，因此，從直線的斜率可求出消除速度常數(shù)ka值。例：某單室模型藥物溶液單次口服100mg，F(xiàn)=1，各時(shí)間的血藥濃度數(shù)據(jù)如下t(h)0.20.40.60.811.52.54.05.0c(μg/ml)1.652.332.552.512.402.001.270.660.39Lgc.217.367.407.400.380.301.104-.180-.409以lgc～t作圖，選擇后面的點(diǎn)進(jìn)行回歸，選點(diǎn)應(yīng)該在消除項(xiàng)，盡量減小吸收的影響N后4點(diǎn)后5點(diǎn)后6點(diǎn)Slope-0.20078-0.19673-0.19298Inter0.6063860.5899790.575244Correl-0.99929-0.99915-0.99868K0.462390.453070.44444A4.0400463.8902613.760482所以選擇slope=-0.2008,intercept=0.606,r=-0.999k=-slope*2.303=0.462h-1t1/2=0.693/k=1.5hA=4.04μg/ml（此題中c外=4.04e-0.462t）t(h)0.20.40.60.811.52.54.05.0C1.652.332.552.512.402.001.270.660.39(μg/ml)Ae-kt

3.683.363.062.792.542.021.270.640.40Cr2.031.030.510.280.14(.02)(.00)(.02)(.01)Lgcr.308.013-.292-.553-.854slope-1.445intercept0.5914correl-0.9997ka3.328A’3.903ka=-slope*2.303=3.328h-1t1/2(a)=0.693/ka=0.2h,

吸收半衰期:吸收一半需要的時(shí)間.此題的藥物動(dòng)力學(xué)表達(dá)式為：c=4.04(e-0.462t-e-3.328t)對(duì)消除相的lgC與時(shí)間點(diǎn)t進(jìn)行回歸處理，得出尾端直線的回歸方程，根據(jù)斜率求出K與t1／2；將吸收相各時(shí)間t1、

t2、

t3……代人尾段直線的回歸方程便能求出外推濃度C1外、

C2外，C3外……

；外推濃度一實(shí)測濃度＝殘數(shù)濃度Cr；

作1gCr~t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出Ka。1234殘數(shù)法應(yīng)用注意事項(xiàng)：

應(yīng)用殘數(shù)法，必須是藥物的Ka≥K；

若出現(xiàn)K＞Ka的情況，通過殘數(shù)法先求的是Ka，作殘數(shù)線得出的是K；

在吸收相內(nèi)取樣點(diǎn)必須不少于3點(diǎn)；在Ka≥K的前提下，取樣時(shí)間t應(yīng)充分大。123二、尿藥排泄數(shù)據(jù)(一)速度法

當(dāng)t→∞時(shí)，→0，則上式簡化為：兩邊取對(duì)數(shù)，得：與靜脈注射尿藥排泄數(shù)據(jù)處理一樣，以代替，以tC代替t，即以從直線的斜率可以求出k值。

log→tC代替-t作圖，

尿藥數(shù)據(jù)計(jì)算藥動(dòng)參數(shù)圖(二)虧量法上式即為血管外途徑給藥，尿中原形藥物量Xu與時(shí)間t的函數(shù)關(guān)系式。當(dāng)t→∞時(shí)，e-kt→0，e-kat→0，則得到最終能從尿中排泄的原形藥物總量：

拉氏變換解得：將代入公式，得：上式為尚待排泄的原形藥量即虧量與時(shí)間t的函數(shù)關(guān)系式。以作圖，將得到一條二項(xiàng)指數(shù)型曲線。一般情況下，ka>k，當(dāng)t充分大時(shí)，→0，則公式可簡化成：取對(duì)數(shù)，得：以對(duì)t作圖，從直線的斜率即可求出k值。如要繼續(xù)求出ka，可在半對(duì)數(shù)圖中利用殘數(shù)法求出殘數(shù)線的斜率，即ka值。第九章多室模型

MultipleCompartmentModel

本章要求：掌握雙室模型靜脈注射給藥后，血藥濃度經(jīng)時(shí)變化公式、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的含義及求算。熟悉血管外給藥雙室模型血藥濃度經(jīng)時(shí)變化公式、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的含義及求算。了解靜脈滴注給藥雙室模型血藥濃度經(jīng)時(shí)變化公式、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的含義及求算。熟悉隔室模型的判別方法。主要內(nèi)容一、雙室模型與三室模型的概念二、雙室模型靜注給藥三、雙室模型靜滴給藥四、雙室模型血管外給藥五、隔室模型的判別一、雙室模型與三室模型的概念雙室模型：由中央室和周邊室組成。中央室一般由血流豐富的組織、器官與血流組成，如心、肝、脾、肺、腎和血漿，藥物在這些組織、器官和體液中的分布較快，能夠迅速達(dá)到分布平衡；周邊室一般由血流貧乏、不易進(jìn)行物質(zhì)交換的組織、器官和體液等構(gòu)成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，藥物在這些組織、器官和體液中的分布較慢，需要較長的時(shí)間才能達(dá)到分布平衡。一般假定消除發(fā)生在中央室。三室模型：由中央室與兩個(gè)周邊室組成。中央室一般為血流高灌注隔室，藥物以很快的速度分布到中央室；以較慢的速度進(jìn)入淺外室，淺外室為血流灌注較差的組織或器官，又稱組織隔室；以更慢的速度進(jìn)入深外室，深外室為血流灌注更差的組織或器官，如骨髓、脂肪等，又稱深部組織隔室。藥物消除一般也發(fā)生在中央室。一、雙室模型與三室模型的概念一、雙室模型與三室模型的概念1XC2XP1k12k21k10X03XP2k13k31三室模型示意圖：二、雙室模型靜注給藥timeXCXPk12k21k10X0X0：給藥劑量；

Xc:中央室的藥量；Xp：周邊室的藥量k12為藥物從為中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù)k21為藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù)

k10為藥物從中央室消除的一級(jí)速度常數(shù)1.模型示意圖：二、雙室模型靜注給藥2.C-t關(guān)系式lnCt分布相快處置相消除相慢處置相二、雙室模型靜注給藥分布速度常數(shù)，快配置速度常數(shù)消除速度常數(shù)，慢配置速度常數(shù)，：混雜參數(shù)k12,k21,k10:模型參數(shù)二、雙室模型靜注給藥3.，與k12,k21,k10的關(guān)系：①求B和。一般>>，當(dāng)t充分大時(shí)，A·et→0，C=A·et

+B·et可簡化為：C′=B·et兩邊取對(duì)數(shù)，得：根據(jù)斜率和截距可求得

和B

。4.基本參數(shù)、、A、B的求算：二、雙室模型靜注給藥二、雙室模型靜注給藥②求和A

。將曲線前相各時(shí)間點(diǎn)代入直線方程,求出外推濃度值C′，以實(shí)測濃度C減去C′，得殘數(shù)濃度Cr，Cr=CC′=A·

eαt,兩邊取對(duì)數(shù)，得：根據(jù)斜率和截距可求得和A

。二、雙室模型靜注給藥殘數(shù)法求基本參數(shù)示意圖t1/2=0.693/

t1/2=0.693/C0=A+B=X0/VC二、雙室模型靜注給藥5.模型參數(shù)及其他參數(shù)的求算：1.模型的建立三、雙室模型靜脈滴注給藥中央室XC,VCk21k0k12周邊室XP,VPk10三、雙室模型靜脈滴注給藥2.滴注過程血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式三、雙室模型靜脈滴注給藥3.停滴后血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式C=Ret′+Set′

三、雙室模型靜脈滴注給藥Css停滴后滴注過程tC分布相消除相三、雙室模型靜脈滴注給藥4.穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)的求算

k0=Css·V·

當(dāng)藥物的總表觀分布容積(V)、總消除速度常數(shù)()已知后，可根據(jù)臨床所要求的理想血藥濃度(Css)，計(jì)算所需要的靜脈滴注速度(k0)。5.總表觀分布容積Vβ的求算

三、雙室模型靜脈滴注給藥四、雙室模型血管外給藥k10XCXPk12k21Xaka1.模型的建立2.血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系lnCt吸收相分布相消除相四、雙室模型血管外給藥3.基本參數(shù)ka，，，N，L和M的求算①根據(jù)尾端血藥濃度數(shù)據(jù)求和M。通常ka>>，又因?yàn)棣?gt;>，因此當(dāng)t充分大時(shí)，和et均趨于零，取對(duì)數(shù)得：由斜率和截距即可求出和M。四、雙室模型血管外給藥四、雙室模型血管外給藥②根據(jù)第一殘數(shù)濃度求和L。將尾端直線外推求出曲線前相不同時(shí)間對(duì)應(yīng)的血藥濃度，以實(shí)測血藥濃度C減去外推濃度值C′，得到第一殘數(shù)濃度Cr1，Cr1=Ne-kat+Let。通常，ka>，當(dāng)t

較大時(shí)，e-kat→0，則上式簡化為Cr1′=

Let

。取對(duì)數(shù)得：根據(jù)第一殘數(shù)線的斜率和截距求得和L。③根據(jù)第二殘數(shù)濃度求ka和N。以第一殘數(shù)線尾段直線方程lgCr1′-t外推在第一殘數(shù)曲線前相的濃度值Cr1′，用Cr1′減去殘數(shù)曲線前相相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的濃度值Cr1，得到第二殘數(shù)濃度Cr2

，方程為：取對(duì)數(shù)得：根據(jù)第二殘數(shù)線的斜率和截距求得ka和N。四、雙室模型血管外給藥殘數(shù)法求算血管外給藥雙室模型基本參數(shù)示意圖4.模型參數(shù)及其他參數(shù)的求法k12=+

k21

k10①轉(zhuǎn)運(yùn)速度常數(shù)k12，k21及k10的求算四、雙室模型血管外給藥②中央室表觀分布容積VC的求算③總表觀分布容積V的求算四、雙室模型血管外給藥④半衰期的求算吸收相半衰期分布相半衰期消除相半衰期四、雙室模型血管外給藥⑤血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC的求算⑥總體清除率四、雙室模型血管外給藥五、隔室模型的判別影響隔室判別的因素①給藥途徑；②藥物的吸收速度；③采樣點(diǎn)及采樣周期的時(shí)間安排；④血藥濃度測定分析方法的靈敏度等。1.作圖法lnCtlnCtivpo單室模型單室模型雙室模型雙室模型五、隔室模型的判別

2.參差平方和判據(jù)3.權(quán)重參差平方和判據(jù)(W=1,1/C,1/C2)SUM與Re越小，擬合越好五、隔室模型的判別4.擬合度r2判據(jù)

r2值越大，擬合越好五、隔室模型的判別5.AIC判據(jù)(Akaike’sinformationcriterion)AIC=N

ln(Re)+2P

N=數(shù)據(jù)組數(shù)參數(shù)個(gè)數(shù)P=隔室數(shù)2AIC越小，擬合越好；AIC判據(jù)更為常用。五、隔室模型的判別6.F檢驗(yàn)自由度df=數(shù)據(jù)對(duì)數(shù)-參數(shù)個(gè)數(shù)PF值>F(臨界值)，則模型2優(yōu)于模型1五、隔室模型的判別模型的判別不取決于藥物本身，由藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)決定，各種判據(jù)綜合判別。動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)處理程序：

3P87DAS

WinNonlinNONMEM五、隔室模型的判別第十章重復(fù)給藥本章要求1．掌握多劑量函數(shù)、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度、達(dá)坪分?jǐn)?shù)、蓄積系數(shù)、波動(dòng)度的定義與計(jì)算方法。2．掌握從單劑量給藥的血藥濃度-時(shí)間方程式轉(zhuǎn)變?yōu)橹貜?fù)給藥后方程式的方法。3．熟悉重復(fù)給藥的給藥劑量或血藥濃度計(jì)算方法。4．了解間歇靜脈滴注血藥濃度的經(jīng)時(shí)變化及各種參數(shù)的計(jì)算。重復(fù)給藥有兩種情況⑴τ＞7t1/2——實(shí)質(zhì)上是單劑量給藥⑵τ較小——藥物在體內(nèi)不斷積累，經(jīng)過一定時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài)，規(guī)定在“等劑量、等間隔”的條件下討論第一節(jié)血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系一、單室靜注二、單室模型間歇靜脈滴注給藥三、單室模型血管外給藥四、雙室模型重復(fù)給藥五、利用疊加原理預(yù)測重復(fù)給藥血藥濃度(一)多劑量函數(shù)相同劑量、相等給藥間隔第一次靜脈注射(0≤t≤τ)

t=0，體內(nèi)最大藥物量

t=τ，即經(jīng)過一個(gè)給藥周期時(shí)，體內(nèi)最小藥物量一、單室靜注第二次給藥體內(nèi)最大藥物量為體內(nèi)最小藥物量為第三次給藥體內(nèi)最大藥物量為體內(nèi)最小藥物量為第n次給藥體內(nèi)最大藥物量為體內(nèi)最小藥物量為令：(二)重復(fù)給藥血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系單劑量：C=C0e-kt(0≤t≤τ)2D-D50%75%87.5%93.8%97%ivdCT1/22DD12345698.5%(三)穩(wěn)態(tài)血藥濃度(四)穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度穩(wěn)態(tài)時(shí)，t=0時(shí)血藥濃度最大(五)穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，t=τ時(shí)，血藥濃度最小(六)坪幅坪濃度的波動(dòng)幅度

(七)達(dá)坪分?jǐn)?shù)n次給藥后的血藥濃度與坪濃度相比，相當(dāng)于坪濃度的分?jǐn)?shù)二、單室模型間歇靜脈滴注給藥(一)間歇靜脈滴注給藥的特點(diǎn)每次固定滴注時(shí)間T，然后停止滴注τ-T時(shí)間，給藥間隔時(shí)間為τ，如此反復(fù)進(jìn)行。在每次滴注時(shí)血藥濃度逐漸升高，停止滴注后血藥濃逐漸下降，由于第二次再滴注時(shí)，體內(nèi)藥物量未完全消除，所以體內(nèi)藥物量不斷蓄積，血藥濃度曲線不斷升高，直到達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，才維持在一個(gè)相應(yīng)時(shí)間上相等的血藥濃度水平。(二)靜脈滴注與停止靜脈滴注過程的血藥濃度第1次滴注過程中第2次滴注過程中

第n次給藥，推得函數(shù)r為(三)穩(wěn)態(tài)時(shí)滴注過程與停止滴注過程血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)(0≤t≤T)的血藥濃度Css為達(dá)穩(wěn)態(tài)(n→∞)停止滴注給藥后t′時(shí)的血藥濃度為(四)穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度若以和作為治療濃度的上、下限范圍，則根據(jù)此式，當(dāng)T與k恒定時(shí)，對(duì)于治療濃度范圍窄的藥物，給藥時(shí)間間隔τ的取值應(yīng)小。三、單室模型血管外給藥(一)血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系單劑量Time-concentrationcurveofcontinuousadministrationdrug

ChangeofCss（穩(wěn)態(tài)濃度）DrugconcentrationofsteadystateinbloodDosingrateequalsrateofeliminationafter4-5t?drugconcentrationrelativelyexhibitssteadylevel(concentration,Css),alsoitwascalledasplateau(坪值）(二)穩(wěn)態(tài)血藥濃度當(dāng)n→∞時(shí)(三)穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時(shí)與穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度

單劑量∵ka>>k單劑量(四)穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度∵ka>>k，在τ時(shí)吸收基本完成，→0，則(五)達(dá)坪分?jǐn)?shù)因?yàn)閗a>>k，在τ時(shí)吸收基本結(jié)束，故四、雙室模型重復(fù)給藥(一)重復(fù)給藥血藥濃度與時(shí)間關(guān)系靜脈注射血管外給藥(二)穩(wěn)態(tài)血藥濃度靜脈注射血管外給藥五、利用疊加原理預(yù)測重復(fù)給藥血藥濃度

適用于線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物前提：每一劑量不受其他任何劑量的影響而獨(dú)立發(fā)揮作用每個(gè)給藥間隔內(nèi)藥物吸收的速度與程度以及平均全身清除率相同一次給藥后，血藥濃度-時(shí)間曲線圖有比較完整的性質(zhì)優(yōu)點(diǎn)：該法不需作動(dòng)力學(xué)模型假設(shè)可估算劑量間隔相等及劑量間隔不相等的重復(fù)給藥第二節(jié)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)(t=0→τ)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積除以間隔時(shí)間τ所得的商稱為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度注：不等于的算術(shù)平均值或幾何平均值一、單室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度二、雙室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度三、給藥第n次的平均血藥濃度一、單室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(一)靜脈注射給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度

t1/2/τ稱為給藥頻數(shù)。若t1/2=τ，則(二)血管外給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度二、雙室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度雙室模型靜注給藥雙室模型血管外給藥三、給藥第n次的平均血藥濃度第三節(jié)重復(fù)給藥體內(nèi)藥量的蓄積

血藥濃度波動(dòng)程度一、重復(fù)給藥體內(nèi)藥量的蓄積二、血藥濃度波動(dòng)程度一、重復(fù)給藥體內(nèi)藥量的蓄積蓄積系數(shù)：又叫蓄積因子或積累系數(shù)，系指穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的血藥濃度的比值，以R表示。

1.以穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度與第一次給藥后的最小血藥濃度的比值表示單室靜注

單室血管外給藥若ka＞＞k,且τ

值較大，則2．以平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的平均血藥濃度的比值表示

單室靜注當(dāng)τ=1/2t1/2時(shí)，R=3.4當(dāng)τ=t1/2時(shí)，R=2當(dāng)τ=2t1/2時(shí)，R=1.33

τ↑R↓

單室血管外給藥若ka﹥﹥k,且τ值較大，則

單室靜注3．以穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與第一次給藥后的最大血藥濃度的比值表示

4.以達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)平均藥量與劑量計(jì)算蓄積程度單室靜注二、血藥濃度波動(dòng)程度(一)波動(dòng)百分?jǐn)?shù)穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差，與穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度的百分比(二)波動(dòng)度(DF)穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度差，與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的比值，用DF表示。DF=kτ(三)血藥濃度變化率穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度差，與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度的百分?jǐn)?shù)，即血藥濃度變化率=×100%波動(dòng)程度——評(píng)價(jià)緩控釋制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)之一第十一章非線性藥物動(dòng)力學(xué)本章要求：掌握非線性動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)及識(shí)別熟悉可能存在非線性動(dòng)力學(xué)特征的體內(nèi)過程掌握非線性藥物動(dòng)力學(xué)的動(dòng)力學(xué)方程

熟悉非線性動(dòng)力學(xué)求參數(shù)的方法主要內(nèi)容一、非線性藥物動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象二、非線性藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與識(shí)別三、非線性藥物動(dòng)力學(xué)方程四、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系五、參數(shù)的求算一、非線性藥物動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象線性動(dòng)力學(xué)血藥濃度與劑量呈正比AUC與劑量呈正比t1/2、k、V、Cl與劑量無關(guān)非線性動(dòng)力學(xué)Dose-dependantPK動(dòng)力學(xué)參數(shù)與劑量有關(guān)存在飽和現(xiàn)象

AUCX0X0t1/2X0k注：圖中實(shí)線表示非線性，虛線表示線性一、非線性藥物動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象與藥物代謝有關(guān)的可飽和的酶代謝過程；與藥物吸收、排泄有關(guān)的可飽和的載體轉(zhuǎn)運(yùn)過程；與藥物分布有關(guān)的可飽和的血漿/組織蛋白結(jié)合過程；酶誘導(dǎo)及代謝產(chǎn)物抑制等其他特殊過程。體內(nèi)過程原因吸收可飽和的胃腸分解；主動(dòng)吸收；難溶性藥物；可飽和的腸或肝首過代謝分布可飽和的血漿蛋白結(jié)合；可飽和的組織結(jié)合；出入組織的可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)腎排泄主動(dòng)分泌；主動(dòng)重吸收；尿pH的變化膽汁排泄膽汁分泌；腸肝循環(huán)肝代謝可飽和的代謝過程；酶誘導(dǎo)；較高劑量時(shí)的肝中毒；肝血流的變化；代謝物的抑制作用一、非線性藥物動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象特點(diǎn)：藥物消除為非一級(jí)動(dòng)力學(xué)，遵從米氏方程消除半衰期隨劑量增大而延長，劑量增加至一定程度時(shí)，半衰期急劇增大AUC和C與劑量不成正比動(dòng)力學(xué)過程可能會(huì)受到合并用藥的影響代謝物的組成比例受劑量的影響二、非線性藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與識(shí)別識(shí)別：靜注高中低不同劑量，lnC-t幾條曲線平行為線性動(dòng)力學(xué)，反之為非線性動(dòng)力學(xué)以(C/X0)-t作圖若明顯不重合，即為