臨床藥理學(xué)第17章-治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥課件

第十七章

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第十七章

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組由慢性進行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。帕金森病(Parkinson‘sdisease,PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病靜止性震顫，運動遲緩，肌肉強直知覺、識別及記憶障礙帕金森?。≒D）的臨床癥狀靜止性震顫，運動遲緩，帕金森?。≒D）的臨床癥狀4PD的病理特征黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元進行性丟失，導(dǎo)致錐體外系功能失控。4PD的病理特征黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元進行性丟失，導(dǎo)致錐體腦內(nèi)四條DA能神經(jīng)通路：①中腦-邊緣系統(tǒng)通路：與精神活動、情緒反應(yīng)有關(guān)；②中腦-皮質(zhì)通路：與精神、認知、思想、感覺有關(guān)；③黑質(zhì)-紋狀體通路：控制錐體外系運動功能，協(xié)調(diào)肌肉的隨意運動；④結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)：與調(diào)控下丘腦垂體前葉激素分泌有關(guān)。腦內(nèi)四條DA能神經(jīng)通路：黑質(zhì)紋狀體正常人帕金森病PD的發(fā)病機制黑質(zhì)紋狀體正常人帕金森病PD的發(fā)病機制NormalsubjectsAChDopamineParkinson’sdiseaseDopamineAChNormalsubjectsAChDopamineParkTreatment1左旋多巴Levodopa卡比多巴、司來吉蘭、硝替卡朋金剛烷胺Amantadine溴隱亭BromocriptineAChDopamineTreatment1左旋多巴LevodopaAChDopa抗膽堿藥（苯海索）AnticholinergicdrugsAChDopamineTreatment2抗膽堿藥（苯海索）AChDopamineTreatment一、擬多巴胺類藥：1.多巴胺的前體藥：

左旋多巴2.左旋多巴的增效藥：卡比多巴、司來吉蘭、硝替卡朋3.多巴胺受體激動藥：溴隱亭4.促多巴胺釋放藥：金剛烷胺二、抗膽堿藥

苯海索（安坦）帕金森病治療藥分類一、擬多巴胺類藥：帕金森病治療藥分類(一)多巴胺的前體藥左旋多巴(LevodopaL-dopa)一擬多巴胺類藥【體內(nèi)過程】1.口服吸收快2.分布：大部分：外周脫羧→DA，產(chǎn)生不良反應(yīng)；

<1%：在中樞脫羧→DA，產(chǎn)生治療作用。(一)多巴胺的前體藥一擬多巴胺類藥【體內(nèi)過程】1.口服臨床藥理學(xué)第17章-治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥課件用藥后癥狀改善，尤運動障礙者，思維表達能力增強，生活質(zhì)量顯著改善。但不易改善癡呆癥狀，對吩噻嗪類引起的PD無效。【藥理作用及臨床應(yīng)用】1.治療帕金森病特點：起效慢(2-3周起效,1-6月最大效)；對輕癥、年輕者佳。對肌肉僵直和運動困難的療效好，對肌肉震顫療效差。用藥后癥狀改善，尤運動障礙者，思維表達能力【藥理作用及臨床應(yīng)2.治療肝昏迷（不改善肝功能）正常機體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺都在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功能障礙時，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細胞內(nèi)經(jīng)b-羥化酶分別生成偽遞質(zhì)，苯乙醇胺和羥苯乙醇胺，它們?nèi)〈苏＿f質(zhì)——去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)功能。用左旋多巴能在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?nèi)ゼ啄I上腺素。使正常神經(jīng)活動得以恢復(fù)，患者可由昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。因不能改善肝功能，作用只是暫時性的。

2.治療肝昏迷（不改善肝功能）正常機體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和1.早期反應(yīng)(1)胃腸道反應(yīng)

DA直接刺激胃腸道；興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)中D2-R。(2)心血管反應(yīng)

直立性低血壓（未明）

①DA作用于交感神經(jīng)末梢反饋性抑制NA釋放；②DA作用于血管壁DA-R，舒張血管。

心律失常

DA作用于心臟β-R，用相應(yīng)的阻斷劑有效?！静涣挤磻?yīng)】

處理和預(yù)防：①D2-R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。②AADC抑制藥卡比多巴可預(yù)防。1.早期反應(yīng)【不良反應(yīng)】處理和預(yù)防：2.長期反應(yīng)：

(1)運動過多癥(hyperkinesia)：DA-R過度興奮

異常動作：手足、軀體、舌不自主運動。服用2年以上者發(fā)生率：90％。

(2)癥狀波動：

“開-關(guān)反應(yīng)”服用3~5年發(fā)生率：40~80％(3)精神障礙：10-15％出現(xiàn)精神錯亂：夢幻、幻覺、幻視或抑郁癥，氯氮平2.長期反應(yīng)：(2)癥狀波動：AADCCOMTMAO-BAADC（二）L-DOPA增效藥-AADC抑制藥與L-DOPA合用療效↑，

不良反應(yīng)↓卡比多巴芐絲肼中樞DA↑

抑制外周AADC美多巴（1:4）心寧美（1：10）（二）L-DOPA增效藥-AADC抑制藥與L-DOPA合用療臨床藥理學(xué)第17章-治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥課件恩他卡朋，硝替卡朋，托卡朋（二）L-DOPA增效藥-COMT抑制劑藥理作用：抑制外周COMT（托卡朋還可抑制中樞COMT），降低L-Dopa降解；減少降解產(chǎn)物對其轉(zhuǎn)運入腦的競爭性抑制，增加入腦量臨床應(yīng)用：

與L-DOPA合用，增加療效。不良反應(yīng)：

托卡朋肝損。

恩他卡朋，硝替卡朋，托卡朋（二）L-DOPA增效藥-COMT還可用作神經(jīng)保護劑，早期病人可單用，中期病人可與復(fù)方L-Dopa合用，不易引起異動癥&癥狀波動臨床應(yīng)用：

協(xié)同復(fù)方L-Dopa的作用,減少用量；消除開關(guān)現(xiàn)象；小劑量：通過BBB，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)MAO-B，降低腦內(nèi)DA降解。大劑量：抑制外周MAO-A，致高血壓危象。

司來吉蘭(Selegiline)（二）L-DOPA增效藥-MAO-B抑制劑還可用作神經(jīng)保護劑，早期病人可單用，中期病人可與復(fù)方L-D

激活D2樣受體小劑量-結(jié)節(jié)漏斗通路D2-R，抑制催乳素和生長激素分泌，治療泌乳閉經(jīng)綜合征、肢端肥大癥增加劑量-黒質(zhì)紋狀體通路D2受體,治療PD溴隱亭(bromocriptine)（三）DA受體激動藥

不良反應(yīng)較多（與L-DOPA相似）：

胃腸道系統(tǒng)---惡心、嘔吐心血管系統(tǒng)---低血壓神經(jīng)系統(tǒng)---幻覺、錯覺、思維混亂激活D2樣受體溴隱亭(bromocriptine)（三）金剛烷胺amantadine機理：①促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA②抑制DA的再攝?、壑苯蛹覦受體

④較弱的抗膽堿作用作用強度弱于左旋多巴，強于中樞抗膽堿藥。與左旋多巴合用可增強療效，降低左旋多巴的不良反應(yīng)。

起效快、維持時間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。（四）促DA釋放藥金剛烷胺amantadine（四）促DA釋放藥苯海索(trihexyphenidyl,安坦)對帕金森病的震顫癥狀及僵直有效、但對動作遲緩癥狀效果差。用于早期輕癥PD患者、不能耐受或禁用L-DOPA的患者、抗精神病藥所致的帕金森綜合癥。副作用為外周類阿托品樣