心血管疾病藥物治療新進展

心血管疾病藥物治療新進展一.國內外心血管疾病新藥研發(fā)進展1.國內外批準上市心血管新藥簡介2.FDA批準新藥上市的研究分析

2CFDA批準在中國上市的相關心血管藥品(2010-2013)中國批準時間名稱批準事項適應癥2013.12曲前列尼爾注射液批準進口肺動脈高壓2013.03利伐沙班片批準進口血栓及中風預防擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者的靜脈血栓形成/治療DVT，預防急性DVT后的DVT復發(fā)和PE/預防非瓣膜性房顫成年患者卒中和全身性栓塞2013.02達比加群酯膠囊批準進口非瓣膜病的房顫2013.01阿哌沙班片批準進口用于髖關節(jié)或膝關節(jié)擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件（VTE）2012.11替格瑞洛片批準進口抗血小板：ACS2012.07鹽酸決奈達隆片批準進口用于有陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動病史的竇性心律患者，減少因心房顫動（AF）住院的風險2012.05馬尼地平片批準生產高血壓2012.04艾力沙坦酯片國產品種。本品僅申報新藥證書，批準新藥證書高血壓2011.09托伐普坦片批準生產（原料藥為日本進口）低鈉血癥2011.08阿利吉侖片批準進口高血壓2011.04注射用重組人尿激酶原批準生產急性心梗溶栓2010.04左西孟旦注射液批準生產心力衰竭3跨國藥企在華新上市品種(2012-2013)企業(yè)名稱商品名通用名主要適應證企業(yè)名稱商品名通用名主要適應證輝瑞泰閣替加環(huán)素抗生素默克捷諾達西格列汀/二甲雙胍2型糖尿病艾樂妥阿哌沙班靜脈血栓栓塞諾科飛泊沙康唑預防曲霉菌念珠菌賽可瑞克唑替尼ALK陽性肺炎依伴儂依托孕烯植入劑避孕貝賦凝血因子IX(重組)B型血友病意美阿瑞匹坦止吐藥任捷抗血友病因子A型血友病福美加阿侖膦酸鈉/D3骨質疏松阿斯利康倍林達替格瑞洛急性冠脈綜合征葆至能依折麥布/辛伐他汀高膽固醇血癥諾雷得(新劑型)戈舍瑞林前列腺癌葛蘭素史克賽樂特CR帕羅西汀緩釋片抑郁癥賽諾菲艾倍得谷賴胰島素1型和2型糖尿病克韋滋阿巴卡韋/拉米夫定HIV-1尼欣那阿格列汀2型糖尿病艾敏釋氟替卡松鼻噴劑過敏性鼻炎諾維樂司維拉姆慢性腎病泰立沙拉帕替尼乳腺癌拜耳拜唐蘋(新規(guī)格)阿卡波糖2型糖尿病百時美-施貴寶艾樂妥阿哌沙班VTE羅氏雅美羅托珠單抗類風濕性關節(jié)炎施達賽達沙替尼慢性髓性白血病赫賽汀(新適應證)曲妥珠單抗HER2陽性轉移性胃癌強生善思達棕櫚酸帕利哌酮神經分裂癥諾華諾適得雷珠單抗黃斑變性、黃斑水腫力洛普蘆卡必利慢性便秘昂潤茚達特羅COPD勃林格-殷格翰泰畢全甲磺酸達比加群酯預防卒中和全身性栓塞達靈復卡比多巴/左旋多巴/恩托卡朋帕金森癥歐唐寧利格列汀2型糖尿病飛尼妥依維莫司晚期腎癌禮來歐唐寧利格列汀2型糖尿病百舒平丁溴東莨菪堿急性胃腸道、膽道&生殖泌尿道痙攣，膽腎絞痛希愛力(新規(guī)格)他達拉非勃起功能障礙來源：《亞洲制藥新聞》4勃林格殷格翰Pradaxa新適應癥獲FDA批準勃林格殷格翰4月7日宣布FDA已批準Pradaxa（達比加群酯）用于已接受5-10天腸外抗凝劑（parenteralanticoagulant）治療深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）Pradaxa新適應癥的獲批基于4項全球性III期臨床研究（RE-COVERI,RE-COVERII,RE-MEDY,RE-SONATE）,研究評價了Pradaxa治療VTE的療效和安全性既往Pradaxa已獲FDA批準用于非瓣膜性心房顫動（NVAF）患者減少中風和全身性栓塞風險達比加群酯具有口服、強效、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點,其成功上市是抗凝血藥物研究領域的一項重大突破2008年歐洲和加拿大已批準達比加群酯用于防治急性靜脈血栓（VTE）Pradaxa的競爭對手包括拜耳和強生公司的利伐沙班\施貴寶公司和輝瑞公司的阿哌沙班該藥是過去50多年來，獲FDA批準用于該適應癥的首個口服抗凝血劑（來源：生物谷）5安進發(fā)布PCSK9抑制劑Evolocumab3期試驗陽性結果(1)

結果顯示其試驗藥物PCSK9抑制劑Evolocumab可明顯降低他汀耐受患者的低密度脂蛋白膽固醇(LDL)水平GAUSS-2研究結果同時發(fā)布在了NEJM上這項研究人選307名他汀耐受的高膽固醇患者患者被隨機分成四組，接受Evolocumab安慰劑默沙東的依澤替米貝或皮下注射Evolocumab進行治療Evolocumab每兩周用藥一次，或每月使用一次最高劑量試驗的共同終點12周時，LDL膽固醇相較基線值的下降百分數10周和第12周時LDL膽固醇相較基線值下降的平均百分數。結果顯示Evolocumab治療組相比依澤替米貝治療組,LDL膽固醇平均下降值在37%至39%之間LAPLACE-2研究招募了1896名原發(fā)性高膽固醇血癥及混合型血脂異常患者Evolocumab（每兩周用藥一次，或每月一次最高劑量）與每天不同劑量他汀類藥物合并用藥，與安慰劑相比，LDL膽固醇從基線值平均下降55%至76%，與依澤替米貝相比，LDL膽固醇從基線值平均下降33%至47%。

周期為52周的DESCARTES試驗由901名患有高脂血癥及一系列心血管風險的患者參與，試驗數據顯示，Evolocumab用于有降脂治療背景的患者，與安慰劑相比，LDL膽固醇平均下降57%MENDEL-2試驗由614名未使用他汀類藥物的患者參與，試驗數據證實，使用Evolocumab治療三個月后，與安慰劑相比，LDL膽固醇下降55%至57%，與依澤替米貝相比，LDL膽固醇下降38%至40%RUTHERFORD-2研究由329名雜合型家族性高膽固醇血癥患者參與，試驗數據顯示，這款PCSK9抑制劑使LDL膽固醇下降59%至66%6安進發(fā)布PCSK9抑制劑Evolocumab3期試驗陽性結果(2)

安進表示“就這款藥物的全球上市申報正與監(jiān)管當局密切合作，希望將這一新的治療選擇帶給血脂異?；颊摺痹摴局赋?，今年將向美國提交Evolocumab的上市申請。這款藥物預期與輝瑞處于后期試驗的同類候選藥物進行競爭此外競爭者還有來自賽諾菲及其合作伙伴再生元的一款藥物分析師已預測如果獲得批準，假定保險公司同意為這些藥物支付藥物可能會產生至少30億美元的年銷售額一些分析師認為，這些產品的成本要遠遠超過他汀類藥物三月初，FDA要求賽諾菲與再生元確定PCSK9抑制劑試驗藥物Airocuma全球開發(fā)項目的試驗是否有神經認知不良事件發(fā)生,特別是在長期研究中安進全球開發(fā)執(zhí)行醫(yī)學總監(jiān)ScottWasserman評論說我們已非常非常仔細地檢查了我們的數據并將聯合FDA繼續(xù)仔細檢查我們尚未發(fā)現與Evolocumab與神經認知安全性有關72003-2011年新藥臨床研究成功率分析報告

來源：生物探索NatBiotech2014,32,40-518FDA批準新藥上市成功率分析2003-2011年

JAMA2014，311（4）：368美國耶魯一項研究采用BioMedTracker數據庫統(tǒng)計2003-2011年臨床研究的成功率數據覆蓋835家制藥、生物技術公司，共統(tǒng)計分析4451個新藥，對應7372個適應癥計數與其它類似研究不同的是，該報告以適應癥計數而不是簡單地統(tǒng)計新藥數量X期通過率計算方法：假如有100個藥進入II期，50個通過II期進入III期，20個在II期失敗而終止試驗，30個仍在II期，那么II期通過率為50/70=71.4%

臨床研究總成功率計算方法：I期、II期、III期、注冊四個階段通過率相乘9FDA批準新藥上市概率10.4%（完成臨床研究）FDA新藥完成臨床前研究進入臨床研究有10.4%的概率能夠上市新分子實體的成功率7.5%生物制品的成功率有14.6%大分子的成功率約為小分子的2倍腫瘤、心血管藥物的成功率最低，主要體現在III期臨床試驗，但二者略有不同心血管藥物需要的樣本量大、試驗時間長，II期數據很難預測大樣本、長期試驗結果腫瘤II期一般做應答率、無進展生存期，而許多抗癌藥經常是無進展生存期顯著改善，但產生耐藥后迅速惡化抗癌小分子、抗癌單抗的成功率高于心血管藥物；抗癌蛋白/多肽、疫苗低10FDA批準新藥基于臨床試驗質量/孤兒藥FDA藥物審批標準彈性大FDA批準的基礎闡述關鍵性藥效試驗臨床試驗新獲批的治療藥物的安全性和有效性能很好地被理解監(jiān)管的靈活性允許采取特定的方式進行審批，包括能夠快速批準用于危及生命疾?。ㄈ缒承┌┌Y）或那些沒有有效治療方案疾?。ㄈ绾币姴。┑目赡苡行Н煼ㄅ鷾士刹恍枰徽J為是評估金標準的昂貴、耗時的隨機、雙盲、對照試驗FDA批準新藥所基于的臨床試驗質量因適應證不同而存在很大差異隨機化(89.3%)、盲法(79.5)%、活性對照或安慰劑(87.1%)、終點（45.3%）適應證使用的是臨床轉歸（33.3%）、適應證使用的是臨床量表（17.9%）這些試驗的特征因治療或適應證特性而異，如治療領域、治療預期持續(xù)時間、孤兒藥及加速審批適應證獲批的唯一依據是使用替代終點作為主要轉歸的關鍵性試驗11從FDA審批看新藥研發(fā)趨向

（來源：醫(yī)藥觀察家）2012年39種2013年FDA批準了30種新藥,維持歷史平均水平由GileadSciences推出的首個無需使用干擾素便可以用于治療HCV(丙型肝炎)的口服小分子藥物Sovaldi，被包括Evalutepharm在內的多家分析機構預測將成為超級重磅炸彈2013年批準藥物中的亮點還包括九種新的抗癌藥物(其中三種為生物制劑)和第一個組織注射的反義核苷酸藥物。在這些獲批藥物背后，或也透露出值得藥企考慮的研發(fā)方向12個性化藥物近年來持續(xù)成為關注重點2013年有許多藥物配合著相應的診斷先后被FDA批準與Genentech公司生產的非小細胞肺癌的藥物Tarceva配合使用診斷方法2013年FDA又進一步擴大了可以把Tarceva作為治療非小細胞肺癌前線藥物的檢測方法自勃林格殷格翰的酪氨酸激酶抑制劑Gilotrif，被批準用于治療表達EGFR特異性變異的（腫瘤）轉移性疾病，這種EGFR特異性變異占非小細胞肺癌病人數的10%這個藥物被批準與Qiagen公司的EGFRRGOPCR篩選試劑盒配合使用未來會有更多的個性化治療藥物獲得批準同時也意味著如果具有與之相關的診斷方法具有生物標志物幾乎成為了加快新藥批準的先決條件13矚目創(chuàng)新型小分子藥2013年，部分引人注目的小分子藥獲得了FDA的批準BiogenIdec公司的Tecfidera可口服用于治療復發(fā)型的多發(fā)性硬化制劑具有更好的安全性和更小的使用限制因此，Tecfidera極具成為重磅炸彈藥物的潛力

用于治療肺動脈高血壓類藥物也在2013年集體大放水拜耳的Adempas、Actelion公司的Opsumit、Maryland公司的Orenitram分別獲得批準這幾種藥物都通過不同的途徑來達到舒緩血管壁壓力的效果14“突破性藥物”的突圍孤兒藥物快速通道獲得突破性藥物標示顯然更為有力2013年在全部超過100種申請藥物中有四分之三的藥物獲得了FDA授予的突破性藥物的標示目前FDA正在拓展艾滋病和腫瘤這兩個治療領域FDA希望能夠進一步提高，以解決耐受性方面的問題有許多在神經性疾病和抗感染藥方面突破性工作也正在推進中下一步，FDA希望能夠拓展治療的領域和藥物的使用需求15生物仿制品的低迷2013年美國進入了生物仿制品冰河期相關的立法活動在國家層面卻不斷升溫這種反差的核心焦點是可替代性的問題每種生物仿制品和另外一種或者和原創(chuàng)藥之間的可替代性都需要單獨的判定針對于分子非專利藥,多種非專利藥可以達到同原創(chuàng)藥相同的效果他們可以互相替代在可替代性的爭論不斷升級中很少有生物仿制品方面的研究中新藥（INDs）申請?zhí)峤坏紽DA生物仿制品的研究中新藥的數目遠遠沒有達到飽和歐洲藥監(jiān)局（EMA）從2006起已經批準了不少于20種生物仿制品人生長激素、粒細胞集落刺激因子、紅細胞生成素和腫瘤壞死因子-α抑制劑歐洲范圍的生物仿制品監(jiān)管不會觸及到可替代性的問題，它把決定權下放到各個成員國至少14個歐洲國家，包括法國、英國和意大利，有專門的標準用來限制或禁止知名產品的生物仿制品的替代16FDA評審變化帶來曙光2013年里程碑事件是第一個和第二個生物仿制品單克隆抗體在11月和12月分別獲得了批準它們的原型藥物是由默克和強生共同推出的重磅藥物Remicade。由于這個原研藥具有高分子量、復雜分子結構，高變異性的翻譯后修飾和復雜的生產過程等特點，決定著它的生物仿制品研發(fā)一直面臨著巨大的挑戰(zhàn)最終韓國的Celltrion公司的Remsima和伊利諾斯州的Hospira公司的Inflectra獲得了成功，并順利得到批準2013年里，FDA對于生物仿制品的評審也在發(fā)生著改變FDA現在愿意去討論對于生物仿制品的臨床實驗必要條件的替代方案業(yè)內對FDA的觀點在慢慢的發(fā)生轉變不論是審批環(huán)境還是審批方法,FDA都有了明顯的改善不再認為FDA是一股負面的力量看到了FDA在批準藥物方面一直作出的努力

17歐盟將通過立法使臨床試驗更加透明

（來源：丁香園）歐洲議會批準新的措施(于2016年生效)強制要求制藥企業(yè)及學術研究者發(fā)布他們所有的歐洲臨床試驗結果，包括陰性研究結果詳細的總結（全部的臨床研究報告）要在歐盟公共數據庫中發(fā)布對不符合要求的試驗予以罰款該法規(guī)也將促進臨床試驗的跨界合作有利于改善罕見疾病的研究“這一法規(guī)將使臨床試驗更加透明，為患者帶來希望。新的法律使得跨界臨床試驗更容易實施，也將為歐洲數百萬的罕見病患者帶來希望?！绷⒎ㄔ谔岣咄该鞫鹊耐瑫r尊重保護個體患者數據及商業(yè)機密信息的需要“尊重病人隱私及監(jiān)管決策的完整性，激勵企業(yè)在生物醫(yī)學研究領域進行長期投資”是至關重要的18小結：

對應臨床診療和藥品研發(fā)被新技術顛覆在競爭激烈的時代，創(chuàng)造出真正的產品差異化越來越困難，特別是在產品上市前階段:更快\更簡單(復方藥)\更好\產品定位更清晰新技術推動成本下降質量保證顛覆性新技術應用到的地方是一些傳統(tǒng)的老系統(tǒng)，這些系統(tǒng)太過死板、太過專有而且不是開源的需要數據聯通作為一種運用數據的能力，大數據醫(yī)院只要它們能適應改變，同樣也能做得好讓很多人直接參與診療，醫(yī)藥個體化的升華PI的重要性、能力、水平：個人位置、適應、知識、經驗被認可力、領導能力、競爭能力、溝通能力轉化醫(yī)學掌握、應用的能力和水平19二.心血管藥的臨床合理用藥1.心血管藥物臨床研究的思考2.個體化臨床用藥

20“理解新藥獲批基于的臨床試驗證據，對于患者和醫(yī)生選用這些藥物而言非常重要”_JAMA2014，311（4）：368美國耶魯一項研究1.心血管藥物臨床研究的思考21關注臨床研究新技術、新方法新藥研發(fā)早期發(fā)現其安全性問題顯得非常重要由于方法學的限制，目前安全性問題只有當研發(fā)進入臨床試驗階段、甚至是產品上市后才可能被發(fā)現研發(fā)藥物的不良反應往往導致高成本的研發(fā)失敗，甚至上市產品的召回傳統(tǒng)的動物毒性實驗在發(fā)揮保障臨床試驗受試者的安全的作用但這些試驗耗時、耗力且需要大量的試驗產品，且不能預見最終導致研發(fā)失敗的一些特異性的安全性問題臨床試驗盡管進行的很充分也很廣泛但也經常不能準確地預見一些潛在的安全性問題，其原因可能是這些安全性問題并不常出現，更有可能的則是臨床試驗的受試者的代表性并不顯著在有效性的預見上，目前常用的動物實驗也乏善可陳而新的生物醫(yī)學進展，包括生物工程組織、細胞及基因治療、納米科技、新生物材料、個性化藥物治療等，要想盡快進入臨床應用則需要新的產品研發(fā)工具和標準

22推動醫(yī)療健康行業(yè)最重大的顛覆性變革人類基因治療將因此變得更簡易探究疾病基因根源找新標靶藥CRISPR/Cas9技術推動基因組學工程研究新技術將帶領研究人員，從動物實驗的基本研究，發(fā)展至人體細胞和組織測試，甚至臨床實驗信息技術的存在變革性意義,即將到來的顛覆性技術醫(yī)療價格將會下降效率會被追逐浪費將得以消除更好的醫(yī)療服務提供商病人們將獲得更多的好處巨大的價值和巨額的節(jié)約23非個體化臨床試驗個體化臨床試驗決定用法和劑量根據平均值決定效應和ADR根據病人的藥物代謝能力（如CYP2C9,2C19.2D6,3A等）優(yōu)化每一病人的劑量和用法決定對照樣本量根據樣本數及計算方法決定根據相關遺傳信息可選擇合適樣本量，反應率也可提高不良事件風險不明不良事件發(fā)生風險可根據致不良事件的基因信息和減少劑量避免不良事件發(fā)生醫(yī)療費用因無反應者用藥而提高費用可減少，因預先排除預計無反應個體而能減少對照樣本數（藥物進入市場后不用于無效個體）臨床試驗費用正?；ㄙM因為遺傳分析會暫時增加費用受試者征集難度必須征得受試者同意還必須征得受試者對檢查和應用遺傳信息的同意2.臨床試驗：非個體化vs個體化Effectivenessofdrugs:Dangerofdrugs:6.7%ofpatientsinhospitalsexperienceseriousdrugreactionsOldParadigm:NewParadigm:FutureParadigm:口服抗凝藥物

DirectThrombinInhibitorsDabigatranAZD-0837FactorXaInhibitorsRivaroxabanApixabanEdoxabanBetrixaban

EribaxabanIdraparinux(SQ)LY517717YM150TAK-442FibrinogenFibrinIIaIIXa