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文檔簡介

乳腺癌的內(nèi)分泌治療1乳腺癌的內(nèi)分泌治療1乳癌內(nèi)分泌治療歷史1896年

卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌1922年放療卵巢去勢1939年雄性激素1944年人工合成雌激素1951年孕激素1953年腎上腺切除和下丘腦切除1973年三苯氧胺1981年芳香化酶抑制劑1990‘s

新一代的芳香化酶抑制劑2乳癌內(nèi)分泌治療歷史1896年卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌乳癌內(nèi)分泌治療藥物3乳癌內(nèi)分泌治療藥物3三苯氧胺TAM

(Tamoxifen,他莫昔芬)目前最常用的非甾體類抗雌激素藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌的解救治療乳癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療高危健康婦女預(yù)防乳癌4三苯氧胺TAM

(Tamoxifen,他莫昔芬)4TamoxifenAdjuvantTherapyEarlyBreastCancerTriallistsreporton55trialsin37,000women.Lancet1998;351:1451

5TamoxifenAdjuvantTherapyEarlTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(I)6TamoxifenAdjuvantTherapyforTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(II)7TamoxifenAdjuvantTherapyforTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(III)8TamoxifenAdjuvantTherapyforTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(IV)9TamoxifenAdjuvantTherapyforAromataseAromataseTheRoleofAromataseinEstrogenBiosynthesisandTumorGrowthAdrenalglandPeripheraltissuesPostmenopausalwomenTumor=Estrogen=AndrostenedioneReceptor10AromataseAromataseTheRoleofEstroneEstradiolTestosteroneAromatase

Inactivators

and

Aromatase

InhibitorsAndrostenedioneAnti-AromataseAgents:

MechanismofActionCholesterolCortisolProgesteroneAldosteronePregnenolone11EstroneEstradiolTestosteroneAr

GenerationFirstSecondThird

Anti-AromataseAgentsbyGenerationNonsteroidal

InhibitorsAminoglutethimideFadrozoleAnastrozoleLetrozoleSteroidal

InactivatorsTestolactoneFormestaneExemestane12

GenerationAnti-AromataseAgen高選擇性芳香化酶抑制劑選擇性抑制芳香化酶作用強(qiáng)度更強(qiáng)不良反應(yīng)更輕13高選擇性芳香化酶抑制劑選擇性抑制芳香化酶13Femara(Letrozole)

vs

Aminoglutethimide(AG)PhaseIIITrial14Femara(Letrozole)

vs

AminogFemara>AG

ClinicalBenefit(CR+PR+SD>=6個月)%P=0.0315Femara>AG

ClinicalBenefitFemara>AG

MedianDurationof

ClinicalBenefit(months)P=0.0314個月21個月16Femara>AG

MedianDurationoAnastrozole(Arimdex)

vs

MegestrolAcetate

inAdvancedBreastCancer

PhaseIIITrials17Anastrozole(Arimdex)

vs

MegSurvivalData

Anastrozole/MAMediantimetodeath(months)2yearsurvivalrate(%)P<0.0518SurvivalData

Anastrozole/MAFemara?(letrozole)

vs

Tamoxifen

asFirst-LineTherapy

02519Femara?(letrozole)

vs

TamCross-OverDesign

916MBC458Letrozole458Tamoxifen

Progression

Cross-OverProgressionSurvivalFollow-upLetrozoleTamoxifen20Cross-OverDesign

916MBC45845Letrozole>Tamoxifen

ResponseRate(%)P<0.001P<0.00121Letrozole>Tamoxifen

Respon

TTP:Kaplan-MeierCurveLetrozole

Tamoxifen

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00

3

691215182124MonthsProportionofpatients

withoutprogression22TTP:KaplFemara?(letrozole)

vs

Tamoxifen

asPre-OperativeTherapy02423Femara?(letrozole)

vs

TamDesignDouble-blind,double-dummy,randomized,parallelgroup,

multicenter(55centersin16countries),phaseIIb/IIItrialFemara?(letrozole)2.5mgo.d.Tamoxifen20mgo.d.SurgeryFollow-uptherapy(investigatordriven)4monthsProtocol024-Dataonfile,NovartisPharmaAG24DesignDouble-blind,double-dum(2002年)(2004年)(2003年)ATAC試驗(yàn)IES031試驗(yàn)MA-17試驗(yàn)阿那曲唑依西美坦來曲唑輔助化療5年輔助三苯氧胺是標(biāo)準(zhǔn)手段(2005年)(2005年)BIG1-98試驗(yàn)ARNO試驗(yàn)來曲唑阿那曲唑25(2002年)(2NSABP-14試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了口服TAM能提高ER陽性、淋巴結(jié)陰性患者的療效,治療組和對照組患者的4年DFS分別為83%與77%(P<0.00001),而NATO試驗(yàn)則表明TAM能提高淋巴結(jié)陽性患者的DFS和OS。關(guān)于TAM的給藥時間,EBCTCG已經(jīng)證實(shí)5年的效果明顯優(yōu)于1年和2年,但是否5年以上更好呢?在NSABP-14試驗(yàn)中,對無病生存5年的淋巴結(jié)陰性、ER陽性患者,再隨機(jī)分為繼續(xù)使用TAM或安慰劑5年,結(jié)果顯示,繼續(xù)口服TAM并未增加療效。然而,尚缺乏淋巴結(jié)陽性患者使用TAM5年以上的臨床試驗(yàn)結(jié)果,但目前一般認(rèn)為TAM的最佳給藥時間是連用5年。然而,長期使用TAM有可能產(chǎn)生耐藥,并有引起血栓栓塞以及子宮內(nèi)膜癌等副作用的危險性。近年來,新一代芳香化酶抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn),試驗(yàn)結(jié)果對TAM的地位提出了挑戰(zhàn)。26NSABP-14試驗(yàn)26芳香化酶抑制劑有關(guān)研究ATAC試驗(yàn)證明5年阿那曲唑比5年三苯氧胺療效更好。BIG1-98試驗(yàn)證明5年來曲唑比5年三苯氧胺療效更好。MA-17試驗(yàn)證明5年三苯氧胺后再用5年來曲唑的療效進(jìn)一步提高。B-33試驗(yàn)證明5年三苯氧胺后再用5年的依西美坦療效進(jìn)一步提高。而IES-031研究證明在2-3年三苯氧胺治療后,序貫使用依西美坦比繼續(xù)使用三苯氧胺能顯著提高療效,改善患者預(yù)后,表明絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療的不同階段開始使用新一代的芳香化酶抑制劑,都能取得較好療效,這些研究都對5年三苯氧胺的治療地位提出挑戰(zhàn)27芳香化酶抑制劑有關(guān)研究ATAC試驗(yàn)證明5年阿那曲唑比5年ATAC(Arimidex,TamoxifenAloneorinCombination)試驗(yàn)ATAC是目前有正式結(jié)論的最大樣本數(shù)的乳腺癌臨床試驗(yàn)。本試驗(yàn)共入組9366例,比較了阿那曲唑與TAM用于乳腺癌輔助治療的療效。中位隨訪68個月,與TAM相比,阿那曲唑可明顯延長無病生存(阿那曲唑組事件數(shù)575個,TAM組651個,P=0.01)和復(fù)發(fā)時間(402比498,P=0.05),而且顯著減少了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(324比375,P=0.04)和對側(cè)乳腺癌的發(fā)生(35比59,P=0.01)。28ATAC(Arimidex,TamoxifenAloneMA.17是一組多個國家參加的隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)。5187例絕經(jīng)后早期乳腺癌術(shù)后病人,先口服TAM5年,然后隨機(jī)分為兩組,一組病人改服來曲唑,另一組病人服用安慰劑。中位隨訪時間2.4年,結(jié)果顯示,兩組乳腺癌事件數(shù)(局部區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與新發(fā)乳腺癌)分別為75例與132例,4年無病生存率分別為93%與87%(p=0.000077)。這一結(jié)果表明,在給予標(biāo)準(zhǔn)TAM治療5年后,再用來曲唑5年能進(jìn)一步提高療效。29MA.17是一組多個國家參加的隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)。5國際乳腺組(BIG)1-98試驗(yàn)BIG1-98是關(guān)于來曲唑作為絕經(jīng)后早期乳腺癌輔助治療與TAM單藥或序貫用藥對比的III期臨床試驗(yàn)。入組患者8028例,隨機(jī)分為4組:A組TAM;B組來曲唑;C組TAM2年序貫來曲唑3年;D組來曲唑2年序貫TAM3年。經(jīng)過26個月的中位隨訪,無病生存事件風(fēng)險來曲唑組比TAM組降低19%。當(dāng)統(tǒng)計中去除非癌死亡時,其結(jié)果更加顯著(21%)。30國際乳腺組(BIG)1-98試驗(yàn)BIG1-98是關(guān)于來曲唑IES031(IntergroupExemestaneStudy031)試驗(yàn)

共納入4742例絕經(jīng)后受體陽性的乳腺癌患者,在手術(shù)后先用TAM2~3年(每日口服20mg),然后隨機(jī)分為兩組,一組(2362例)改用依西美坦治療(每日口服25mg),另一組(2380例)繼續(xù)接受TAM治療2~3年。中位隨訪30.6個月的結(jié)果顯示,依西美坦和TAM組事件數(shù)(局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、對側(cè)乳腺癌或死亡)分別為183與266。與TAM組相比,依西美坦組未經(jīng)校正的風(fēng)險比為0.68(P<0.001),表明在隨機(jī)分組后3年時,患者的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險下降了32%。兩組無瘤生存率分別為91.5%與86.8%,總生存率上沒有顯著差異。根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果,目前芳香化酶抑制劑已成為乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。31IES031(IntergroupExemestaneEBCTCG于1998年發(fā)表了55組共37000例隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果??诜AM5年能顯著提高患者的10年DFS和OS。對淋巴結(jié)陽性和陰性患者,能使絕對復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低15.2%與10.9%以及14.9%與5.6%(P值均<0.00001),并能使對側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險降低一半。口服TAM2年的療效優(yōu)于1年,5年優(yōu)于2年。32EBCTCG于1998年發(fā)表了55組共37000例隨機(jī)臨床試2009NCCN最新研究結(jié)果對于絕經(jīng)后激素受體陽性的患者,術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療可以選擇:①術(shù)后5年AI(阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)治療;②已用TAM2~3年者,可換用依西美坦、阿那曲唑或來曲唑用滿5年內(nèi)分泌治療;③已用TAM5年者,后續(xù)強(qiáng)化治療可以用阿那曲唑或來曲唑或依西美坦5年;④各種原因不能承受AI治療者,仍可用TAM治療5年。

332009NCCN最新研究結(jié)果對于絕經(jīng)后激素受體陽性的患者,

乳腺癌的內(nèi)分泌治療34乳腺癌的內(nèi)分泌治療1乳癌內(nèi)分泌治療歷史1896年

卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌1922年放療卵巢去勢1939年雄性激素1944年人工合成雌激素1951年孕激素1953年腎上腺切除和下丘腦切除1973年三苯氧胺1981年芳香化酶抑制劑1990‘s

新一代的芳香化酶抑制劑35乳癌內(nèi)分泌治療歷史1896年卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌乳癌內(nèi)分泌治療藥物36乳癌內(nèi)分泌治療藥物3三苯氧胺TAM

(Tamoxifen,他莫昔芬)目前最常用的非甾體類抗雌激素藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌的解救治療乳癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療高危健康婦女預(yù)防乳癌37三苯氧胺TAM

(Tamoxifen,他莫昔芬)4TamoxifenAdjuvantTherapyEarlyBreastCancerTriallistsreporton55trialsin37,000women.Lancet1998;351:1451

38TamoxifenAdjuvantTherapyEarlTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(I)39TamoxifenAdjuvantTherapyforTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(II)40TamoxifenAdjuvantTherapyforTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(III)41TamoxifenAdjuvantTherapyforTamoxifenAdjuvantTherapyfor

BreastCancer(IV)42TamoxifenAdjuvantTherapyforAromataseAromataseTheRoleofAromataseinEstrogenBiosynthesisandTumorGrowthAdrenalglandPeripheraltissuesPostmenopausalwomenTumor=Estrogen=AndrostenedioneReceptor43AromataseAromataseTheRoleofEstroneEstradiolTestosteroneAromatase

Inactivators

and

Aromatase

InhibitorsAndrostenedioneAnti-AromataseAgents:

MechanismofActionCholesterolCortisolProgesteroneAldosteronePregnenolone44EstroneEstradiolTestosteroneAr

GenerationFirstSecondThird

Anti-AromataseAgentsbyGenerationNonsteroidal

InhibitorsAminoglutethimideFadrozoleAnastrozoleLetrozoleSteroidal

InactivatorsTestolactoneFormestaneExemestane45

GenerationAnti-AromataseAgen高選擇性芳香化酶抑制劑選擇性抑制芳香化酶作用強(qiáng)度更強(qiáng)不良反應(yīng)更輕46高選擇性芳香化酶抑制劑選擇性抑制芳香化酶13Femara(Letrozole)

vs

Aminoglutethimide(AG)PhaseIIITrial47Femara(Letrozole)

vs

AminogFemara>AG

ClinicalBenefit(CR+PR+SD>=6個月)%P=0.0348Femara>AG

ClinicalBenefitFemara>AG

MedianDurationof

ClinicalBenefit(months)P=0.0314個月21個月49Femara>AG

MedianDurationoAnastrozole(Arimdex)

vs

MegestrolAcetate

inAdvancedBreastCancer

PhaseIIITrials50Anastrozole(Arimdex)

vs

MegSurvivalData

Anastrozole/MAMediantimetodeath(months)2yearsurvivalrate(%)P<0.0551SurvivalData

Anastrozole/MAFemara?(letrozole)

vs

Tamoxifen

asFirst-LineTherapy

02552Femara?(letrozole)

vs

TamCross-OverDesign

916MBC458Letrozole458Tamoxifen

Progression

Cross-OverProgressionSurvivalFollow-upLetrozoleTamoxifen53Cross-OverDesign

916MBC45845Letrozole>Tamoxifen

ResponseRate(%)P<0.001P<0.00154Letrozole>Tamoxifen

Respon

TTP:Kaplan-MeierCurveLetrozole

Tamoxifen

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00

3

691215182124MonthsProportionofpatients

withoutprogression55TTP:KaplFemara?(letrozole)

vs

Tamoxifen

asPre-OperativeTherapy02456Femara?(letrozole)

vs

TamDesignDouble-blind,double-dummy,randomized,parallelgroup,

multicenter(55centersin16countries),phaseIIb/IIItrialFemara?(letrozole)2.5mgo.d.Tamoxifen20mgo.d.SurgeryFollow-uptherapy(investigatordriven)4monthsProtocol024-Dataonfile,NovartisPharmaAG57DesignDouble-blind,double-dum(2002年)(2004年)(2003年)ATAC試驗(yàn)IES031試驗(yàn)MA-17試驗(yàn)阿那曲唑依西美坦來曲唑輔助化療5年輔助三苯氧胺是標(biāo)準(zhǔn)手段(2005年)(2005年)BIG1-98試驗(yàn)ARNO試驗(yàn)來曲唑阿那曲唑58(2002年)(2NSABP-14試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了口服TAM能提高ER陽性、淋巴結(jié)陰性患者的療效,治療組和對照組患者的4年DFS分別為83%與77%(P<0.00001),而NATO試驗(yàn)則表明TAM能提高淋巴結(jié)陽性患者的DFS和OS。關(guān)于TAM的給藥時間,EBCTCG已經(jīng)證實(shí)5年的效果明顯優(yōu)于1年和2年,但是否5年以上更好呢?在NSABP-14試驗(yàn)中,對無病生存5年的淋巴結(jié)陰性、ER陽性患者,再隨機(jī)分為繼續(xù)使用TAM或安慰劑5年,結(jié)果顯示,繼續(xù)口服TAM并未增加療效。然而,尚缺乏淋巴結(jié)陽性患者使用TAM5年以上的臨床試驗(yàn)結(jié)果,但目前一般認(rèn)為TAM的最佳給藥時間是連用5年。然而,長期使用TAM有可能產(chǎn)生耐藥,并有引起血栓栓塞以及子宮內(nèi)膜癌等副作用的危險性。近年來,新一代芳香化酶抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn),試驗(yàn)結(jié)果對TAM的地位提出了挑戰(zhàn)。59NSABP-14試驗(yàn)26芳香化酶抑制劑有關(guān)研究ATAC試驗(yàn)證明5年阿那曲唑比5年三苯氧胺療效更好。BIG1-98試驗(yàn)證明5年來曲唑比5年三苯氧胺療效更好。MA-17試驗(yàn)證明5年三苯氧胺后再用5年來曲唑的療效進(jìn)一步提高。B-33試驗(yàn)證明5年三苯氧胺后再用5年的依西美坦療效進(jìn)一步提高。而IES-031研究證明在2-3年三苯氧胺治療后,序貫使用依西美坦比繼續(xù)使用三苯氧胺能顯著提高療效,改善患者預(yù)后,表明絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療的不同階段開始使用新一代的芳香化酶抑制劑,都能取得較好療效,這些研究都對5年三苯氧胺的治療地位提出挑戰(zhàn)60芳香化酶抑制劑有關(guān)研究ATAC試驗(yàn)證明5年阿那曲唑比5年ATAC(Arimidex,TamoxifenAloneorinCombination)試驗(yàn)ATAC是目前有正式結(jié)論的最大樣本數(shù)的乳腺癌臨床試驗(yàn)。本試驗(yàn)共入組9366例,比較了阿那曲唑與TAM用于乳腺癌輔助治療的療效。中位隨訪68個月,與TAM相比,阿那曲唑可明顯延長無病生存(阿那曲唑組事件數(shù)575個,TAM組651個,P=0.01)和復(fù)發(fā)時間(402比498,P=0.05),而且顯著減少了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(324比375,P=0.04)和對側(cè)乳腺癌的發(fā)生(35比59,P=0.01)。61ATAC(Arimidex,TamoxifenAloneMA.17是一組多個國家參加的隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)。5187例絕經(jīng)后早期乳腺癌術(shù)后病人,先口服TAM5年,然后隨機(jī)分為兩組,一組病人改服來曲唑,另一組病人服用安慰劑。中位隨訪時間2.4年,結(jié)果顯示,兩組乳腺癌事件數(shù)(局部區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與新發(fā)乳腺癌)分別為75例與132例,4年無病生存率分別為93%與87%(p=0.000077)。這一結(jié)果表明,在給予標(biāo)準(zhǔn)TAM治療5年后,再用來曲唑5年

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