免疫學前沿進展第二十二章炎癥性細胞因子與疾病課件

第二十二章

匯報人：河南農(nóng)大JYX

炎癥性細胞因子與疾病匯報目錄：

第一節(jié)概述第二節(jié)無菌性炎癥第三節(jié)TNF-α研究進展第四節(jié)IFN-γ研究進展第五節(jié)IL-17研究進展第六節(jié)S100蛋白研究進展第一節(jié)概述1.細胞因子定義

細胞因子（cytokine）是細胞應對體內外各種刺激時分泌的小分子蛋白，它們介導并調控這細胞的生長和分化、組織的發(fā)育與修復等多種生命過程，在天然免疫和特異性免疫應答中發(fā)揮著重要作用。2.細胞因子分類按照功能：白細胞介素(interleukin,IL),干擾素(interferon,IFN),腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF),集落刺激因子(colony-stimulatingfactor,CSF),趨化因子(chemokine）等.第二節(jié)無菌性炎癥1.概述炎癥是指機體對病原體入侵、異物沉積或者自體損傷的識別、清除和修復的一系列反應。感染性炎癥：由包括病毒、細菌和真菌在內的多種多樣的病原體引起無菌性炎癥：由細胞死亡和組織損傷引起的炎癥反應（燒傷、挫傷、缺血等）2.無菌性炎癥的起始

在無菌性炎癥的起始過程中，損傷相關分子模式（DAMP）起著關鍵作用。DAMP是一類存在于細胞內的小分子或者蛋白質，正常情況下被細胞膜隔離，不與免疫系統(tǒng)接觸。當細胞壞死、細胞膜完整性遭到破壞時候，DAMP才會暴露或者釋放出，從而啟動炎癥反應（圖22-1）?？勺鳛镈AMP的危險信號：尿酸、ATP、熱休克蛋白（KSP）、S100蛋白、核酸等。損傷相關分子模式通過模式識別受體激活免疫細胞，促進炎癥性細胞因子表達。模式識別受體可以是Toll樣受體（TLR）、C型凝集素受體（CLR）、NOD樣受體、RIG樣受體和AIM2樣受體。無菌性炎癥和感染性炎癥的識別受體多有重疊之處，比如TLR4既可以識別病原體的內毒素分子，也可識別HMGB1、HSP等自體危險信號；TLR7和TLR9可以被異體或自體的核酸激活。第二節(jié)TNF-α研究進展一、概述

腫瘤壞死因子（Tumornecrosisfactor，TNF）因能引起腫瘤壞死而得名。TNF分為TNF-α和TNF-β，前者主要由活化的巨噬細胞產(chǎn)生；后者由活化淋巴細胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素（Lymphotoin，LT）TNF有3條不同的信號通路：細胞凋亡信號通路、NF-κB通路、JNK通路。通過激活caspasa-3和caspas-8，TNF-α能夠誘導腫瘤細胞等的凋亡，因此得名“腫瘤壞死因子”。通過激活NF-κB、JNK等，TNF-α能夠維持T/b淋巴細胞、以及組織局部的成纖維細胞等的存活，從而促進炎癥反應。三、TNF-α與腫瘤TNF-α可通過多種機制引起腫瘤的壞死。Sugarman通過測定人和小鼠細胞系對TNF-α的敏感性發(fā)現(xiàn)，并非所有腫瘤細胞都對TNF-α敏感；某些體外對TNF-α不敏感的腫瘤細胞注射到體內后對TNF-α治療表現(xiàn)出敏感性。因此推測，TNF-α在體內的抗腫瘤活性，不僅局限于其對腫瘤細胞的直接作用。然而應用TNF-α進行腫瘤的臨床治療卻沒預期的效果。大劑量的TNF-α往往引發(fā)病人全身性的毒副反應；臨床上，隔離灌注療法已經(jīng)成功用于治療惡性黑色素瘤和軟組織瘤。但是最近的研究表明內源性TNF-α具有促進腫瘤發(fā)生的作用。Sprigee等發(fā)現(xiàn)TNF-α可以促使體外培養(yǎng)的胸腺癌細胞產(chǎn)生更多的TNF-α；癌癥病人的腫瘤切片中存在較高水平的TNF-α。TNF-α的促腫瘤作用與其對炎癥的調節(jié)作用相關。慢性炎癥能夠促進腫瘤發(fā)生的理論已經(jīng)被逐漸認可，TNF-α可通過多種CD4+T細胞的TNFR1，影響IL-17的產(chǎn)生，促進髓系細胞向腫瘤部位聚集進而促進腫瘤生長。

第三節(jié)IFN-γ研究進展一、概述干擾素（Interferon，IFN）是1957年最早發(fā)現(xiàn)的細胞因子，因其能干擾病毒感染復制而得名。根據(jù)來源和理化性質，可將IFN分為IFN-α、IFN-β和IFN-γ三種型別。IFN-α/IFN-β主要由白細胞、成纖維細胞和病毒感染的組織細胞產(chǎn)生，也稱為I型干擾素。IFN-γ主要由活化的T細胞和NK細胞產(chǎn)生，又稱II型干擾素。其中I型干擾素抗病毒活性更強，II型干擾素免疫調節(jié)功能更強。IFN-γ單體晶體結構呈扁長的橢圓形，二聚體呈緊密的球狀。每個單體由留個α螺旋構成，無β片層。

基因表達的啟動條件：轉錄因子招募到IFN-γ基因位點調控元件上。如STAT4、T-bet、Runx3.CNS-34、-22為轉錄調節(jié)的先導元件。TH1細胞：激活狀態(tài)下STAT4與多個位點結合，靜息狀態(tài)下，只與CNS-34、-22結合。T-bet可與CNS-34、-22、+30、+46及啟動子等結合。Runx3伴隨蛋白CBFb與T-bet招募位點重合。注：NF-kB也招募到調控元件，控制表達IFN-γ基因位點的邊界問題隔離子：CTCF和Rad21與基因結合的部分，將IL-22和IL-26與IFN-γ分開。二、IF-17與自身免疫性疾病類風濕性關節(jié)炎患者血清和滑膜液中的IL-17和IL-15水平上升。動物實驗結果表明：在使用抗原誘導關節(jié)炎之前中和IL-17功能，可以使小鼠關節(jié)炎減輕；在關節(jié)炎發(fā)生后用抗體中和IL-17，也能夠降低關節(jié)、軟骨的損壞。多發(fā)性硬化癥患者外周血單個核細胞、皮膚和肺淋巴細胞中IL-17的mRNA水平上升，血清中IL-17蛋白水平也上升。三、IF-17與腫瘤在人類的許多腫瘤如前列腺癌、乳腺癌和胃癌等中，IL-17的高表達已得到證實，但其在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的作用仍不明了。（一）IL-17對腫瘤有抑制作用。IL-17能夠促進細胞免疫的發(fā)育而增強抗腫瘤免疫力。Fabrice等發(fā)現(xiàn)在正常小鼠中，轉染IL-17的血液惡變細胞株P815和J558L的生長緩慢，但是在裸鼠中卻不受影響。董晨等發(fā)行，IL-17缺陷的小鼠更容易發(fā)生肺黑色素瘤。（二）IL-17也可以促進腫瘤生長。有研究表明，通過穩(wěn)定轉染，使人宮頸癌細胞過表達IL-17，將其接種到免疫缺陷小鼠中，相對于正常表達IL-17的腫瘤細胞，這些細胞顯示出較強的成瘤能力。一、概述S100蛋白家族是鈣離子結合蛋白中最大的亞家族之一，分子量較小，能夠在中性pH條件下100%溶于硫酸銨溶液，因此被命名為S100蛋白。S100蛋白的表達具有組織和細胞的特異性。同一種S100蛋白在不同細胞中可能形成不同的二聚體，從而發(fā)揮不同的生物學功能。有些S100蛋白的表達量與細胞類型有關，例如S100A4曾被廣泛作為皮膚和腎臟來源的成纖維細胞的標志物。S100蛋白在細胞內具有廣泛的功能?？勺鳛镃a2+傳感器，調控細胞內的活動，繼而影響其他蛋白的磷酸化、細胞骨架運動、酶活性等。第五節(jié)S100蛋白研究進展S100A4蛋白是由101個氨基酸組成的多肽，在細胞運動、侵襲、分裂和存活中發(fā)揮重要作用。S100A4本身不是致癌因子，但他促進腫瘤轉移的作用已經(jīng)被許多研究結果證實。其促進腫瘤轉移的機制包括以下幾種：1.增強腫瘤細胞的運動能力S100A4可通過改變細胞骨架結構增加腫瘤細胞的運動能力，進而促進腫瘤轉移的發(fā)生。2.上調基質金屬蛋白酶（MMP）的表達腫瘤細胞在組織中游走必須突破細胞外基質的阻礙，MMP在其中起重要作用。二、S10