止血藥的合理應(yīng)用各類止血藥比較課件

止血藥的合理應(yīng)用

&各類止血藥比較解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科姜敏玲王曉青

康辰醫(yī)藥股份有限公司市場部馬棟止血機(jī)制止血藥主要作用于凝血過程。這個(gè)過程是復(fù)雜的“瀑布反應(yīng)”，多種凝血因子共同參與，一個(gè)因子依賴另一個(gè)因子，組成多蛋白催化復(fù)合物來完成?；拘?yīng)是大量α-凝血酶及更大量的纖維蛋白生成，取代血小板血栓，使之更長久。止血機(jī)制主要的凝血因子有：（1）凝血系的酶原蛋白：包括接觸激活的FⅪ、FⅫ和維生素K依賴性的FⅡ（凝血酶原）、FⅦ、FⅨ、FⅩ；（2）促凝輔因子：包括FⅧ，F(xiàn)Ⅴ，TF（組織因子）以及作為FⅧ載體的vWF；（3）纖維蛋白凝塊形成中的凝血因子（纖維蛋白原、FⅩⅢ）：這些蛋白大部分都是以無活性前體形式存在于血液循環(huán)中，經(jīng)激活才具有活性，習(xí)慣上在凝血因子代號右下角加個(gè)a表示其“活化型”。止血機(jī)制凝血酶原激活成為凝血酶，凝血酶是一種多功能凝血因子，使纖維蛋白原從N段脫下四段小肽，即兩個(gè)A肽和兩個(gè)B肽，形成可溶性纖維蛋白單體。凝血酶也能激活FⅩⅢ，F(xiàn)ⅩⅢa使纖維蛋白單體相互聚合，形成不溶性的交聯(lián)纖維蛋白多聚體凝塊。

凝血酶（促進(jìn)難溶性交聯(lián)纖維蛋白多聚體產(chǎn)生）是從豬、牛血提取精制而成的無菌凍干粉，同人血中的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快。用于毛細(xì)血管、小血管及實(shí)質(zhì)性臟器局部止血以及凝血機(jī)能障礙出血的局部止血。凝血酶僅可口服用于胃腸道出血或局部出血處涂布，嚴(yán)禁注射給藥，否則將引起器官、血管栓塞等嚴(yán)重后果。凝血酶溶液應(yīng)在臨用時(shí)現(xiàn)配,以生理鹽水為溶媒；凝血酶的止血效果與其劑量、濃度成正相關(guān)。蛇毒“類凝血酶”與凝血酶的比較蛇毒“類凝血酶”凝血酶作用機(jī)理凝血因子×Ⅲ凝血酶是凝血瀑布啟動(dòng)后由凝血酶原活化而成，作用于纖維蛋白原，生成纖維蛋白Ⅱ單體和其多聚體同時(shí)活化凝血因子ⅩⅢ，纖維蛋白Ⅱ多聚體在凝血因子ⅩⅢa作用下相互交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白絲，即完成纖維蛋白原的第二步水解血凝酶可以降解纖維蛋白原，使其脫A肽生成纖維蛋白Ⅰ單體和其多聚體，完成纖維蛋白原的第一步水解不活化凝血因子ⅩⅢ，不會造成正常血管內(nèi)凝血（DIC）可以全身應(yīng)用和局部應(yīng)用作用機(jī)理凝血因子ⅩⅢ*注：DIC=栓塞+出血

凝血酶只能局部應(yīng)用，一旦入血將發(fā)生嚴(yán)重的凝血，導(dǎo)致DIC*

目前市售的蛇毒血凝酶類止血藥，雖然都以蛇毒血凝酶為主要成份，但蛇毒來源和組份有較大差異。商品名來源活性組份分子量氨基酸序列蘇靈國產(chǎn)尖吻蝮蛇尖吻蝮蛇血凝酶,單一組分的雙肽鏈29K全序列測定立芷雪巴西矛頭蝮蛇1.巴曲酶，單一肽鏈42KN末端已知2.FXA，激活FⅩ，可序貫激活FⅩⅢ巴曲亭巴西矛頭蝮蛇同上42KN末端已知速樂涓國產(chǎn)蝰蛇1.巴曲酶，單一肽鏈不詳不詳2.FⅩA，激活FⅩ，可序貫激活FⅩⅢ邦亭國產(chǎn)白眉蝮蛇1.類凝血酶35KN末端已知2.類凝血激酶目前市售蛇毒“類凝血酶”產(chǎn)品組份及氨基酸測序結(jié)果蛇毒“類血凝酶”的藥理作用

研究表明，國產(chǎn)尖吻蝮蛇和國產(chǎn)蝰蛇中“類凝血酶”與巴西矛頭蝮蛇中“類凝血酶”藥理作用相同，只裂解纖維蛋白原的A肽，產(chǎn)生纖維蛋白Ⅰ單體和其多聚體，可被纖溶系統(tǒng)降解。另研究發(fā)現(xiàn)：白眉蛇毒中“類凝血酶”在藥理作用上不同于其他種屬來源的血凝酶，優(yōu)先裂解纖維蛋白原B肽，經(jīng)過一段延滯期后才是纖維蛋白肽A的釋放，失去了纖維蛋白肽B的纖維蛋白，其釋放纖維蛋白肽A的速度降低，使形成的凝塊更為脆弱。如上表所述，目前國內(nèi)市售的其它蛇毒血凝酶制劑中均含有另一活性組份X因子激活物（FXA），F(xiàn)XA的研究目前并不多，但根據(jù)FXA的作用機(jī)制，它能夠激活因子Ⅹ，繼而序貫激活凝血酶原和因子ⅩⅢ，所以不含F(xiàn)XA的制劑會更安全。蛇毒“類凝血酶”純度蛇毒中成份復(fù)雜，含有可影響凝血和纖溶系統(tǒng)的復(fù)雜成份。因此，人被毒蛇咬傷后，能在咬傷部位迅速止血但繼發(fā)多臟器出血及DIC現(xiàn)象，所以蛇毒血凝酶類止血藥中“類凝血酶”純度對臨床使用安全性十分重要，分離和提純工藝一直是瓶頸。第一代蛇毒血凝酶單肽鏈類止血藥代表是臨床廣泛使用的立芷雪。其于90年代初進(jìn)入我國，凝血酶純度只在90%。

蛇毒“類凝血酶”純度

隨著生物制品提純工藝的發(fā)展，特別是我國在此領(lǐng)域已具國際領(lǐng)先優(yōu)勢，純度更高的蛇毒制劑被開發(fā)出來。目前新近上市的國家一類新藥尖吻蝮蛇血凝酶，屬于第二代雙肽鏈蛇毒血凝酶類止血藥，純度達(dá)到了99%以上，組份單一，氨基酸測序清晰。以往蛇毒血凝酶臨床不良反應(yīng)報(bào)道大多為速發(fā)型過敏反應(yīng)，偶見神經(jīng)毒性反應(yīng)，罕見過度凝血反應(yīng)。文獻(xiàn)表明尖吻蝮蛇血凝酶的I~III期臨床研究中，近700人次使用未見一例過敏反應(yīng)發(fā)生，或許這就是單一組份和多組份的差異。止血敏該藥通過促使血小板數(shù)目增加、增強(qiáng)其聚集性和粘附性，促進(jìn)血小板釋放凝血活性物質(zhì)，縮短凝血時(shí)間。同時(shí)，還可增強(qiáng)毛細(xì)血管的抵抗力、降低毛細(xì)血管的通透性。靜注1h作用達(dá)峰，作用維持4～6小時(shí)，但對于原有高凝狀態(tài)的患者，存在安全隱患，靜注有發(fā)生休克的報(bào)道?？诜孜眨部杉∽?、靜滴，適用于血小板減少性紫癜、鼻出血、眼底出血、顱內(nèi)出血等?？膳c維生素K并用。去氨加壓素加壓素的衍生物，但對平滑肌作用弱。高劑量靜脈注射，可在30分內(nèi)提高A型血友病和血管性血友病病人血中促凝血因子Ⅷ活性3～4倍，同時(shí)增加血中血管性血友病抗原因子（vWF:Ag），藥效持續(xù)90～120分。用于控制或預(yù)防某些疾病小手術(shù)出血或藥物誘發(fā)出血。對FⅧ水平在正常值5%以下的患者、B型血友病和有FⅧ抗體者無效。氨甲環(huán)酸氨甲環(huán)酸（AMCA）是目前廣泛用于臨床的抗纖溶酶藥物。主要用于急慢性、局限性或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的器官或腺體出血，如肺、肝、胰、腎上腺、甲狀腺、前列腺等手術(shù)后出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等（因這些臟器及尿內(nèi)存有較大量纖溶酶原激活因子）,但對癌癥出血、創(chuàng)傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無效。該藥能透過血腦屏障，可進(jìn)入腦脊液，導(dǎo)致視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，偶有藥物過量致顱內(nèi)血栓形成或出血的報(bào)道。抗纖溶藥物的作用機(jī)制決定,此類藥物不可避免地會帶來血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。抑肽酶就是這類藥物，曾被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于圍手術(shù)期出血，但因其嚴(yán)重不良反應(yīng)而退市。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)國際藥物監(jiān)測資料庫掌握的對AMCA擬似不良反應(yīng)的報(bào)告，其中56個(gè)涉及深靜脈血栓和(或)肺栓塞、腦血栓和視網(wǎng)膜栓塞，22個(gè)報(bào)告涉及腦栓塞(包括9例腦動(dòng)脈栓塞)。2003年以前新西蘭不良反應(yīng)監(jiān)測中心(CARM)共收到9個(gè)涉及AMCA不良反應(yīng)的報(bào)道，其中包括一例致命性肺栓塞病人和一例顱骨出血隨后發(fā)生靜脈竇血栓的病人。還有各案報(bào)道，AMCA治療凝血障礙性疾病并發(fā)深靜脈血栓，治療月經(jīng)過多并發(fā)腦動(dòng)脈血栓及治療胃出血并發(fā)心肌梗死的病例。上述事實(shí)告誡我們，在使用AMCA時(shí)必須注意個(gè)人或家族血栓病史以及是否存在其他血栓危險(xiǎn)因素，對于深靜脈血栓、肺栓塞和腦血栓病人禁用。此外，冠心病使用AMCA可能會導(dǎo)致血栓和心肌梗死，避免對近期心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛和近期實(shí)施經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的病人使用。主要止血藥的適應(yīng)癥和注意事項(xiàng)藥

名應(yīng)

用注

意

事

項(xiàng)蛇毒類血凝酶可治療和防止多種原因引起的出血，主要推薦用于圍手術(shù)期止血。大中動(dòng)脈、大靜脈出血，必須同時(shí)行外科手術(shù)處理；DIC導(dǎo)致出血時(shí)慎用；有血栓病史者禁用凝血酶局部出血或消化道出血嚴(yán)禁注射；須與出血?jiǎng)?chuàng)面直接接觸才起作用；如出現(xiàn)過敏癥狀應(yīng)立即停藥氨甲環(huán)酸用于臟器及腺體在纖溶亢進(jìn)狀態(tài)下的出血用量過大，可促進(jìn)血栓形成；對有血栓形成傾向或有血栓栓塞性病史者禁用或慎用卡洛磺鈉毛細(xì)血管通透性增加所致鼻出血、視網(wǎng)膜出血咯血等。大量出血和動(dòng)脈出血療效差主要止血藥的適應(yīng)癥和注意事項(xiàng)藥

名應(yīng)

用注

意

事

項(xiàng)止血敏血小板減少性紫癜及毛細(xì)血管性出血，如鼻出血、眼底出血等毒性低，但靜注有發(fā)生休克的報(bào)道魚精蛋白因注射肝素過量而引起的出血，以及自發(fā)性出血如咳血注射宜緩慢醋酸去氨加壓素控制或預(yù)防某些疾病小手術(shù)出血或藥物誘發(fā)出血對FⅧ水平在正常值5%以下的患者、B型血友病和有FⅧ抗體者無效。嬰兒及老年患者、有水電解質(zhì)平衡紊亂及顱內(nèi)壓增高者慎用雙乙酰氨乙酸乙二胺消化道出血、眼鼻出血、外科出血對血小板少和其他凝血因子少引起的出血效果療效不佳，不良反應(yīng)較多常用止血藥的藥物相互作用藥物相互作用藥物相互作用結(jié)果維生素K香豆素類產(chǎn)生相互拮抗作用大劑量水楊酸類、硫糖鋁、考來烯胺、放線菌素D等可影響維生素K療效氨甲環(huán)酸避孕藥或雌激素增加血栓形成危險(xiǎn)止血敏右旋糖酐降低酚磺乙胺的療效氨基己酸聯(lián)合注射可引起中毒卡絡(luò)磺鈉

與抗組胺藥、抗膽堿藥合用可降低卡巴克洛止血效果與抗精神病藥、抗癲癇藥共用可降低合用藥物的療效魚精蛋白胰島素可延長胰島素作用凝血酶原復(fù)合物抗纖溶藥（氨甲環(huán)酸）增加發(fā)生血栓并發(fā)癥的危險(xiǎn)使用藥物干預(yù)機(jī)體出血狀態(tài)，應(yīng)注意以下幾種情況

2．大量輸入4℃的庫存血后，導(dǎo)致機(jī)體低溫，若不采取預(yù)防措施，可使血小板扣押在內(nèi)臟，外周血中血小板計(jì)數(shù)降低，止血功能受到抑制，機(jī)體復(fù)溫后可以逆轉(zhuǎn)。

使用藥物干預(yù)機(jī)體出血狀態(tài)，應(yīng)注意以下