新版GMP質(zhì)量管理體系培訓(xùn)

1、修正藥業(yè)高偉 201208新版GMP質(zhì)量管理體系培訓(xùn)1內(nèi)容27日上午新版GMP特點(diǎn)概述述風(fēng)險(xiǎn)管理理無菌附錄錄27日下午GMP認(rèn)證檢查查（包括括自檢）變更控制制微生物室室管理28日固體制劑劑偏差年度質(zhì)量量回顧2要點(diǎn)質(zhì)量管理理體系注重與注注冊法規(guī)規(guī)的銜接接引入質(zhì)量量受權(quán)人人，強(qiáng)調(diào)調(diào)人員資資質(zhì)要求求引入風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理理理念新增委托托加工/檢驗(yàn)的要要求無菌附錄錄1在硬件和和軟件上上要求提提升很高高3什么是質(zhì)質(zhì)量管理理體系？為保證產(chǎn)產(chǎn)品、過過程或服服務(wù)滿足足質(zhì)量要要求，把把企業(yè)的的組織機(jī)機(jī)構(gòu)、職職責(zé)和權(quán)權(quán)限、工工作方法法和程序序、技術(shù)術(shù)力量和和業(yè)務(wù)活活動(dòng)、資資金和資資源、信信息等協(xié)協(xié)調(diào)統(tǒng)一一起來所所形成的的

2、一個(gè)有有機(jī)整體體，稱之之為企業(yè)業(yè)的質(zhì)量量管理體體系。4FDA模式5質(zhì)量保證證(舉例)組組織和人人員管管理職責(zé)責(zé)審審計(jì)/檢查風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理理培培訓(xùn)文文件管理理變變更控制制不不合規(guī)情情況可可預(yù)見的的偏差改正措施施和預(yù)防防措施投投訴/不良事件件召召回產(chǎn)產(chǎn)品處理理再再加工/返工驗(yàn)驗(yàn)證計(jì)計(jì)算機(jī)相相關(guān)體系系合合同商管管理6GMPICHQ10藥品質(zhì)量量管理系系統(tǒng)藥品研發(fā)發(fā)商業(yè)化生生產(chǎn)生命周期期結(jié)束技術(shù)轉(zhuǎn)移移試驗(yàn)樣品品管理層職職責(zé)工藝過程程的表現(xiàn)現(xiàn)及產(chǎn)品品質(zhì)量監(jiān)監(jiān)控糾正/預(yù)防措施施(CAPA)變更控制制管理層審審核質(zhì)量管理理系統(tǒng)要素知識(shí)管理理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理保證措施施生產(chǎn)環(huán)節(jié)節(jié)流程模模式7質(zhì)量管理體系供應(yīng)商管理AP

3、I制劑生產(chǎn)非無菌無菌包裝QC 檢驗(yàn)微生物檢驗(yàn)和保證QA放行產(chǎn)品質(zhì)量量回顧，持續(xù)穩(wěn)穩(wěn)定性考考察偏差管理理CAPA變更控制制風(fēng)險(xiǎn)管理理與注冊法法規(guī)的銜銜接至少21處提及涉及從物物料、工工藝到成成品放行行體現(xiàn)與注注冊的銜銜接8引入受權(quán)權(quán)人，明明確人員員職責(zé)和和資質(zhì)企業(yè)負(fù)責(zé)責(zé)人生產(chǎn)管理理負(fù)責(zé)人人質(zhì)量管理理負(fù)責(zé)人人質(zhì)量受權(quán)權(quán)人9風(fēng)險(xiǎn)管理理至少24處提及目前GMP中僅引入入概念，如何實(shí)實(shí)施尚未未有指導(dǎo)導(dǎo)原則10委托加工工/檢驗(yàn)明確委托托方和受受托方的的職責(zé)適應(yīng)委托托加工/檢驗(yàn)的行行業(yè)趨勢勢11本節(jié)內(nèi)容容風(fēng)險(xiǎn)管理理的背景景風(fēng)險(xiǎn)管理理概念風(fēng)險(xiǎn)管理理在質(zhì)量量管理中中的應(yīng)用用什么是風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)個(gè)人是對預(yù)計(jì)計(jì)損失的的認(rèn)識(shí)

4、和和情感的的反應(yīng)技術(shù)術(shù)語語風(fēng)險(xiǎn)概概率X發(fā)生后的的代價(jià)ICHQ9出現(xiàn)壞結(jié)結(jié)果的幾幾率和嚴(yán)嚴(yán)重程度度的綜合合風(fēng)險(xiǎn)VS收益低風(fēng)險(xiǎn)高高風(fēng)險(xiǎn)低收益高收益沒勁!沒那么便便宜!沒頭腦!常識(shí)!風(fēng)險(xiǎn)管理理有什么風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)?從哪兒來來?對什么有有影響?嚴(yán)重程度度怎樣?我們?nèi)绾魏螒?yīng)對?嚴(yán)重程度度嚴(yán)重輕微幾率低幾幾率高高發(fā)生的可可能性應(yīng)急方案案過程控制制積極管理理忽略風(fēng)險(xiǎn)管理理的特點(diǎn)點(diǎn)很重要很困難不精確相對于獲獲得精確確的答案案,全面面的考量量,選用用足夠知知識(shí)和判判斷力的的人員然然后有效效管理主主要風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)是更為為重要的的!為什么要要風(fēng)險(xiǎn)管管理?業(yè)務(wù),變變化,人人生風(fēng)險(xiǎn)無無處不在在幫助進(jìn)行行戰(zhàn)略決決策決策的正正確性方法的

5、正正確性幫助計(jì)劃劃性在充分認(rèn)認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)的基礎(chǔ)礎(chǔ)上進(jìn)行行有效的的計(jì)劃實(shí)現(xiàn)合理理的資源源分配保證實(shí)施施藥品生命命周期中中的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9安全有效生產(chǎn)和銷銷售GLPGCPGMPGDP生命周期期中止為什么藥藥品質(zhì)量量需要引引入風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理的的概念?FDA首開先河河，2002年年8月提提出“科學(xué)的的基于風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評估估的產(chǎn)品品質(zhì)量管管理理念念”鼓勵(lì)制藥藥業(yè)采用用最新科科研技術(shù)術(shù)的成果果促進(jìn)制藥藥業(yè)應(yīng)用用現(xiàn)代的的質(zhì)量管管理技術(shù)術(shù)確保法規(guī)規(guī)的檢查查是基于于制藥業(yè)業(yè)最新的的技術(shù)發(fā)發(fā)展確保FDA的資源最最大限度度地發(fā)揮揮作用近二十年年制藥業(yè)業(yè)環(huán)境的的變化日益增加加的藥品品數(shù)量以以及對公公眾

6、健康康的影響響FDA的法規(guī)檢檢查數(shù)量量呈下降降趨勢FDA對規(guī)范產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量的經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)和教訓(xùn)訓(xùn)的積累累制藥科學(xué)學(xué)和生產(chǎn)產(chǎn)技術(shù)有有了快速速的發(fā)展展生物技術(shù)術(shù)藥物的的出現(xiàn)和和質(zhì)量管管理科學(xué)學(xué)的發(fā)展展新理念的的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)管理理的應(yīng)用用程序風(fēng)險(xiǎn)回顧 風(fēng)險(xiǎn)評估風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 不接受風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)消減風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)事件的回顧風(fēng)險(xiǎn)的接受開始風(fēng)險(xiǎn)管理程序 風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)果 風(fēng)險(xiǎn)評估的工具 風(fēng)險(xiǎn)信息的交流ICHQ9風(fēng)險(xiǎn)管理理的應(yīng)用用范圍流程材料設(shè)計(jì)生產(chǎn)銷售病人設(shè)施在各個(gè)環(huán)環(huán)節(jié)都能能應(yīng)用風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理理的模式式G.-Claycamp, FDA,June2006新版GMP的要求第四節(jié)質(zhì)質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理理第十三條條質(zhì)量量風(fēng)險(xiǎn)管管理是在在

7、整個(gè)產(chǎn)產(chǎn)品生命命周期中中采用前瞻或回回顧的方式，對質(zhì)量量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)進(jìn)行評估、控控制、溝溝通、審審核的系統(tǒng)過過程。第十四條條應(yīng)當(dāng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)識(shí)及經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行行評估，以保證證產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量。第十五條條質(zhì)量量風(fēng)險(xiǎn)管管理過程程所采用用的方法、措措施、形形式及形形成的文文件應(yīng)當(dāng)與存存在風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)的級(jí)別別相適應(yīng)應(yīng)。2425生產(chǎn)中的的質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理理應(yīng)用驗(yàn)證使用最接接近極端端的情況況來確定定核實(shí)、確認(rèn)和和驗(yàn)證工工作的范范圍和程程度（如如分析方方法、過過程、設(shè)設(shè)備和清清潔方法法）確定后續(xù)續(xù)工作程程度（如如取樣、監(jiān)控和和再驗(yàn)證證）對關(guān)鍵過過程步驟驟和非關(guān)關(guān)鍵過程程步驟加加以區(qū)分分。生產(chǎn)過程程中取樣樣與檢驗(yàn)驗(yàn)評估

8、生產(chǎn)產(chǎn)過程中中控制檢檢驗(yàn)的頻頻率和程程度（如如：受控控的情況況下減少少測試）。結(jié)合參數(shù)數(shù)和實(shí)時(shí)時(shí)釋放來來評估和和過程分分析技術(shù)術(shù)（PAT）的使用用提供依依據(jù)。26質(zhì)量管理理中的質(zhì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理應(yīng)應(yīng)用穩(wěn)定性研研究結(jié)合ICH其它指導(dǎo)導(dǎo)原則來來確定由由貯藏或或運(yùn)輸條條件的差差異（如如：冷鏈鏈管理）帶來的的對產(chǎn)品品質(zhì)量的的影響。偏差和超超標(biāo)結(jié)果果確定偏差差和OOS的嚴(yán)重程程度，確確定可能能的根本本原因和和糾正措措施，并并對受影影響的產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行行評價(jià)再試驗(yàn)期期/失效期對中間體體、輔料料和起始始物料的的儲(chǔ)存和和測試是是否足夠夠進(jìn)行評評估。27主要的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理理工具基本的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)管理理的簡明明方法流程圖檢查表

9、過程圖因果分析析圖失效模式式與影響響分析（FMEA）失敗模式式，影響響和關(guān)鍵鍵點(diǎn)分析析（FMECA）過失樹枝枝分析（FTA）危害源分分析和關(guān)關(guān)鍵控制制點(diǎn)（HACCP）危害源可可操作性性分析（HAZOP）初步危害害源分析析（PHA）風(fēng)險(xiǎn)評級(jí)級(jí)和過濾濾支持性統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分分析工具具28質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理工工具：流流程圖用圖表現(xiàn)現(xiàn)一個(gè)過過程在選擇步步驟斷開開流程圖活動(dòng)開始 判斷結(jié)果活動(dòng)活動(dòng)NoYes29質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理工工具：檢檢查表呈現(xiàn)有效效信息、清晰的的格式可能完成成一個(gè)簡簡單的列列表檢查表失控工藝藝調(diào)查常見問題題是否是是否使使用了不不同測量量精度的的儀器或或方法？是否是是否不不同的方方法由不不同人使使用

10、？是否是是否環(huán)環(huán)境影響響了工藝藝？例如如溫度、濕度是否是是否定定期的因因素影響響了工藝藝？例如如工具磨磨損是否是是否在在此時(shí)對對工藝涉涉及到?jīng)]沒有經(jīng)過過培訓(xùn)的的人員？是否工工藝輸輸入是否否有變更更？是否是是否人人員疲勞勞影響工工藝？30RNP:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先先數(shù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管理工工具：失效模式式與影響響分析（FMEA）工藝步驟潛在失效模式潛在失效影響嚴(yán)重性潛在原因發(fā)生概率現(xiàn)有控制可控制性優(yōu)先數(shù)職責(zé)與目標(biāo)日期采取措施后嚴(yán)重性發(fā)生概率可檢測性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性應(yīng)用領(lǐng)域域：風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先先劃分風(fēng)險(xiǎn)控制制活動(dòng)效效果監(jiān)控控設(shè)備與設(shè)設(shè)施分析制造造工藝來來識(shí)別高高風(fēng)險(xiǎn)步步驟或關(guān)關(guān)鍵參數(shù)數(shù)31FMEA矩陣法風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)生幾率嚴(yán)重程度

11、可預(yù)知性各種原輔料微生物狀況3513X5X115中等風(fēng)險(xiǎn)中間產(chǎn)品存放時(shí)間1511X5X15低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)：(18),中等風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)(836)，高風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)(36125).32質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評估功能或需求潛在問題結(jié)果或危害s分類原因o現(xiàn)行措施DRPN改進(jìn)措施責(zé)任原材料各種原輔料微生物狀況微生物負(fù)荷超標(biāo)5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)115物料存放中間產(chǎn)品存放微生物負(fù)荷超標(biāo)5中等存放時(shí)限或條件不能滿足產(chǎn)品需要1存放時(shí)限驗(yàn)證SOP規(guī)定存放時(shí)間15應(yīng)用示例例口服制劑劑的微生生物限度度檢查工廠停電電應(yīng)對方方案偏差分級(jí)級(jí)驗(yàn)證項(xiàng)目實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評估就就像。最薄弱的的環(huán)節(jié)不不再是問問題。機(jī)遇和優(yōu)優(yōu)勢鼓勵(lì)透明明

12、決策使決策更更科學(xué)幫助交流流多方面團(tuán)團(tuán)隊(duì)合作作贏得各方方的信任任采用預(yù)防防措施主動(dòng)控制制風(fēng)險(xiǎn)共享知識(shí)識(shí)行為改變變更好理解解風(fēng)險(xiǎn)決決策接受風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)新版GMP無菌附錄錄及無菌菌工藝驗(yàn)驗(yàn)證36無菌藥品品修訂重重點(diǎn)無菌藥品品附錄篇幅：約約1萬多字，與WHO、歐盟相相近使我國潔潔凈級(jí)別別的劃分分與國際際標(biāo)準(zhǔn)一一致增設(shè)了“吹-灌-封及隔離離操作技技術(shù)”二二章培養(yǎng)基模模擬試驗(yàn)驗(yàn)取國際際統(tǒng)一的的標(biāo)準(zhǔn)明確無菌菌生產(chǎn)軋軋蓋要求求強(qiáng)化了無無菌生產(chǎn)產(chǎn)的全過過程監(jiān)控控為實(shí)施國國際化標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，保保證安全全用藥創(chuàng)創(chuàng)造條件件37鄧海根對新版GM要求的理理解潔區(qū)的劃劃分38潔凈級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3 靜態(tài)動(dòng)態(tài)Grade0.5

13、m5.0m0.5m5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000不作規(guī)定 不作規(guī)定 A、B級(jí)區(qū)的粒粒子分級(jí)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)目前ISO14644“潔凈室室和相關(guān)關(guān)控制環(huán)環(huán)境”是是國際標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)EU，F(xiàn)DA，PIC/S，WHO修訂稿均均采用其其分級(jí)方方法我們應(yīng)遵遵循現(xiàn)行行國際標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，采采用相同同的分級(jí)級(jí)限度值值，5m粒子限度度29來源于ISO14644中的分級(jí)級(jí)公式：Cn=10N (0.1/D)2.08, Cn是限度值值，N是級(jí)別，D是粒徑，即對于ISO5級(jí)，按5m粒子計(jì)算算：105 (0.1

14、/5)2.08=29.3ISO 級(jí)別最高允許粒子計(jì)數(shù)值（粒子數(shù)/立方米）0.5 m5mISO 5級(jí)3 52029ISO 7級(jí)352 0002930ISO 8級(jí)35 20 00029 30039為什么A級(jí)區(qū)5m粒子限度度是20？是人為設(shè)設(shè)置，以以示與B級(jí)區(qū)的區(qū)區(qū)別，ISO14644允許設(shè)置置中間級(jí)級(jí)別；相相當(dāng)于ISO4.8級(jí)潔凈級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3 靜態(tài)動(dòng)態(tài)Grade0.5m5.0m0.5m5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000Not definedNot de

15、fined40潔凈區(qū)劃劃分和監(jiān)監(jiān)測兩者不同同劃分：ISO14664規(guī)定了級(jí)級(jí)別限度度和三個(gè)個(gè)測試狀狀態(tài)，由由各個(gè)應(yīng)應(yīng)用領(lǐng)域域自己規(guī)規(guī)定分級(jí)級(jí)方法和和測試狀狀態(tài)EU附錄一規(guī)規(guī)定，在在靜態(tài)和和動(dòng)態(tài)下下測試，必須達(dá)達(dá)到各自自狀態(tài)下下的限度度標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測：針對生產(chǎn)產(chǎn)活動(dòng)用風(fēng)險(xiǎn)評評估決定定取樣位位置、取取樣時(shí)間間和取樣樣量41FDA不要求靜靜態(tài)測試試？此說法是是一種誤誤解FDA“無菌生生產(chǎn)指南南”第5頁第一段段：“潔潔凈區(qū)內(nèi)內(nèi)的控制制參數(shù)應(yīng)應(yīng)由確認(rèn)認(rèn)過程中中所獲得得的微生生物及微微粒數(shù)據(jù)據(jù)來考核核和確定定。潔凈廠房房的初始始驗(yàn)證至至少包括括空態(tài)、靜態(tài)條條件下對對空氣質(zhì)質(zhì)量的評評估意見見。廠房的確確認(rèn)及級(jí)級(jí)區(qū)

16、的劃劃分應(yīng)十十分注重重動(dòng)態(tài)條條件下獲獲得的數(shù)數(shù)據(jù)（即即設(shè)備運(yùn)運(yùn)行、有有人員在在生產(chǎn)現(xiàn)現(xiàn)場進(jìn)行行操作），這點(diǎn)點(diǎn)非常重重要。一一個(gè)比較較完善的的無菌生生產(chǎn)廠房房的監(jiān)控控計(jì)劃，應(yīng)能評評估常規(guī)規(guī)生產(chǎn)動(dòng)動(dòng)態(tài)條件件下達(dá)到到規(guī)定的的潔凈度度標(biāo)準(zhǔn)?！?2WHO版本：02年版GMP附錄6與03版EU附錄1絕大部分分相同5um粒子（0 1），A級(jí)微生物物(3 1)07年版-WHO藥品質(zhì)量量保證指南及相相關(guān)材料料簡編第第2卷，第二二更新版版（2007）潔凈區(qū)分分級(jí)保持持不變，A級(jí)微生物物 與EU一致09修訂稿草草案基本與EU08版附錄1保持一致致，結(jié)構(gòu)構(gòu)和語句句基本相相同增加了隔隔離器和和吹/灌/封技術(shù)43EU03

17、版08版5大改變潔凈區(qū)分分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)潔凈區(qū)劃劃分和監(jiān)監(jiān)測說明明培養(yǎng)基罐罐裝接受受標(biāo)準(zhǔn)微生物負(fù)負(fù)荷測試試要求軋蓋環(huán)境境要求44其它PIC/S等效采用用EUGMP附錄1FDA無菌工藝藝指南只用0.5um粒子分級(jí)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)45取樣量、取樣點(diǎn)點(diǎn)數(shù)、位位置ISO14644-1有明確的的采樣量量的確定定方法。其中B.4.2節(jié)公式：采樣量L=(20/級(jí)別中最最大粒子子限度）1000，顯然對對于A級(jí)，采樣樣量為(20/20)1000=1米3取樣點(diǎn)數(shù)數(shù)由B.1.1公式：取樣點(diǎn)數(shù)數(shù)NL=A，A為潔凈區(qū)區(qū)面積取樣點(diǎn)均均勻分布布，位于于工作高高度注意：這這里僅指指在潔區(qū)區(qū)劃分時(shí)時(shí)的應(yīng)用用如只需測測一個(gè)點(diǎn)點(diǎn)，連續(xù)續(xù)測量三三次

18、46動(dòng)態(tài)粒子子監(jiān)測在關(guān)鍵操操作的全全過程中中，包括括設(shè)備組組裝操作作，應(yīng)當(dāng)當(dāng)對A級(jí)潔凈區(qū)區(qū)進(jìn)行懸懸浮粒子子監(jiān)測。A級(jí)潔凈區(qū)區(qū)監(jiān)測的的頻率及及取樣量量，應(yīng)能能及時(shí)發(fā)發(fā)現(xiàn)所有有人為干干預(yù)、偶偶發(fā)事件件及任何何系統(tǒng)的的損壞WHO07版：“對對于產(chǎn)品品暴露或或容器敞敞口區(qū)域域，表2中A級(jí)區(qū)的動(dòng)動(dòng)態(tài)粒子子要求必必須符合合”EU08版：除可能損壞壞粒子計(jì)計(jì)數(shù)儀外外，應(yīng)在關(guān)鍵操操作的全全過程，包括部件組裝、對對A級(jí)區(qū)進(jìn)行行微粒監(jiān)監(jiān)測47自凈時(shí)間間生產(chǎn)操作作全部結(jié)結(jié)束、操操作人員員撤出生生產(chǎn)現(xiàn)場場并經(jīng)1520分鐘（指指導(dǎo)值）自凈后后，潔凈凈區(qū)的懸懸浮粒子子應(yīng)當(dāng)達(dá)達(dá)到表中中的“靜靜態(tài)”標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證時(shí)可可進(jìn)行挑挑

19、戰(zhàn)試驗(yàn)驗(yàn)48培養(yǎng)基灌灌裝采用FDA“無菌生生產(chǎn)指南南”的接接受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)培養(yǎng)基灌灌裝容器器的數(shù)量量應(yīng)足以以保證評評價(jià)的有有效性。對于小小批量產(chǎn)產(chǎn)品而言言，培養(yǎng)養(yǎng)基灌裝裝數(shù)量應(yīng)應(yīng)至少等等于產(chǎn)品品批次量量。目標(biāo)標(biāo)是不長長菌并遵遵循以下下原則：灌裝少于于5000支時(shí)，不不應(yīng)檢出出污染品品灌裝在5000至10000時(shí)：有一一支污染染需進(jìn)行行調(diào)查，并考慮慮重復(fù)培培養(yǎng)基灌灌裝試驗(yàn)驗(yàn)；二支支污染需需進(jìn)行調(diào)調(diào)查，并并可即視視作再驗(yàn)驗(yàn)證的理理由灌裝超過過10000支時(shí)：一一支污染染需進(jìn)行行調(diào)查；二支污污染需進(jìn)進(jìn)行調(diào)查查，并可可即視作作再驗(yàn)證證的理由由49軋蓋環(huán)境境明確兩種種軋蓋的方式：一種是用用無菌鋁鋁蓋的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)無

20、菌菌操作方方式（B級(jí)下的A級(jí)）另一種是是只需提提供A級(jí)單向流流空氣的的潔凈操操作方式式（在無菌菌灌裝區(qū)區(qū)域內(nèi)保保持B級(jí)下的A級(jí)，軋蓋蓋區(qū)域允允許C或D級(jí)下的A級(jí)送風(fēng)）50潔凈區(qū)微微生物監(jiān)監(jiān)測的動(dòng)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)51潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時(shí)(2)表面微生物接觸（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025D級(jí)20010050注：（1）表中各各數(shù)值均均為平均均值。（2）單個(gè)沉沉降碟的的暴露時(shí)時(shí)間可以以少于4小時(shí)，同同一位置置可使用用多個(gè)沉沉降碟連連續(xù)進(jìn)行行監(jiān)測并并累積計(jì)計(jì)數(shù)。微生物檢檢測方法法的特點(diǎn)點(diǎn)空氣浮游游菌定量、準(zhǔn)準(zhǔn)

21、確、取取樣量大大，但易易干擾氣氣流52沉降菌取樣時(shí)間間長，不不干擾氣氣流，但但非定量量、檢出出率低接觸碟光滑表面面，方便便，但需需特殊的的培養(yǎng)碟碟棉簽法不規(guī)則表表面，操操作稍復(fù)復(fù)雜53警戒限度度和糾偏偏限度應(yīng)當(dāng)制定定適當(dāng)?shù)牡膽腋×ＡＷ雍臀⑽⑸锉O(jiān)監(jiān)測警戒戒限度和和糾偏限限度。操操作規(guī)程程中應(yīng)當(dāng)當(dāng)詳細(xì)說說明結(jié)果果超標(biāo)時(shí)時(shí)需采取取的糾偏偏措施。54最終滅菌菌產(chǎn)品55潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級(jí)1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的

22、包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級(jí)1.軋蓋；2.灌裝前物料的準(zhǔn)備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。非最終滅滅菌產(chǎn)品品56潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級(jí)背景下的A級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處

23、于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。C級(jí)1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾。D級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。問題目前無菌菌工藝生生產(chǎn)設(shè)施施中主要要的問題題有哪些些？設(shè)施設(shè)備備進(jìn)行改改造主要要困難有有哪些？目前有哪哪些方案案或?qū)Σ卟撸?7注射劑的的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)1-微生物污污染風(fēng)險(xiǎn)2-熱原的污污染風(fēng)險(xiǎn)3-不溶性微微粒風(fēng)險(xiǎn)4-純度其他風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)：安全性（組織的的刺激性性，毒性性發(fā)應(yīng)）滲透壓pH58注射劑風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)控制制手段微生物污污染風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn) 注注射劑劑必須是是無菌熱原污染染 控控制限限度不溶性微微粒 控制制限度純度 原料料工藝其他風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)控制手手段：安全性臨臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)等滲，

24、等等張，pH調(diào)節(jié)59無菌藥品品的制造造工藝類類別最終滅菌菌工藝先將藥品品的各個(gè)個(gè)部件（產(chǎn)品，容器和和密封件件）在符符合要求求的環(huán)境境下組成成最終的的包裝形形式，最最后讓產(chǎn)產(chǎn)品在其其最終容容器中進(jìn)進(jìn)行滅菌菌處理（通常使使用熱力力學(xué)滅菌菌或輻射射滅菌）。無菌生產(chǎn)產(chǎn)工藝藥品的各各個(gè)部件件（產(chǎn)品品，容器器和密封封件）分分別經(jīng)過過滅菌處處理，再再在高潔潔凈度的的環(huán)境中中組裝最最終產(chǎn)品品，但產(chǎn)產(chǎn)品裝入入其最終終容器后后不再進(jìn)進(jìn)行滅菌菌處理。60如何制造造出高質(zhì)質(zhì)量的無無菌藥品品？對生產(chǎn)工工藝的深深刻理解解識(shí)別、評評估各工工藝步驟驟對無菌菌性，熱熱原，微微粒等質(zhì)質(zhì)量因素素及其影影響程度度在工藝過過程中采采取

25、有效效控制手手段對這些手手段的有有效性進(jìn)進(jìn)行驗(yàn)證證遵循相關(guān)關(guān)法規(guī)的的要求61無菌生產(chǎn)產(chǎn)工藝驗(yàn)驗(yàn)證原則則無菌生產(chǎn)產(chǎn)工藝驗(yàn)驗(yàn)證原則則以無菌保保證為核核心，在在充分評評估工藝藝各步驟驟微生物物污染風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的基基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)現(xiàn)有的科科學(xué)技術(shù)術(shù)，對風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)控制制手段的的有效性性進(jìn)行確確認(rèn)。62無菌凍干干粉針劑劑生產(chǎn)工工藝流程程配料原料，輔輔料，配配料器具具，環(huán)境境，人員員操作容器，WFI，配液器具具，環(huán)境境，操作作膠塞，過過濾器，灌裝部部件，清清潔工具具，滅菌菌釜，清清潔及滅滅菌過程程西林瓶，WFI，洗瓶機(jī)，干熱滅滅菌設(shè)備備氣體，容容器管道道過濾器及及安裝操操作，過過濾前溶溶液含菌菌量環(huán)境，人人員操作作，轉(zhuǎn)

26、移移凍干機(jī)密密閉性壓蓋前儲(chǔ)儲(chǔ)存時(shí)間間，轉(zhuǎn)移移，膠塞塞密閉性性，壓蓋蓋后的密密閉性63無菌工藝藝無菌性性的保證證因素水原料藥輔料氣體容器/密密封件設(shè)施容器、設(shè)設(shè)備的清清洗滅菌菌配料、配配液、過過濾、灌灌裝全過過程人員環(huán)境及培培養(yǎng)基灌灌裝無菌試驗(yàn)驗(yàn)無菌包裝裝產(chǎn)品 生產(chǎn)過程原材料64遵循的法法規(guī)要求求中國GMP有關(guān)無菌菌生產(chǎn)工工藝的有有關(guān)規(guī)定定以及潔潔凈室懸懸浮粒子子、沉降降菌和浮浮游菌檢檢測的國國家標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)藥品生生產(chǎn)質(zhì)量量管理規(guī)規(guī)范實(shí)施施指南中有關(guān)關(guān)無菌生生產(chǎn)的指指導(dǎo)原則則藥品生生產(chǎn)驗(yàn)證證指南FDA無菌生產(chǎn)產(chǎn)工藝指指南FDA工藝驗(yàn)證證一般原原則新藥申申報(bào)資料料對滅菌菌工藝驗(yàn)驗(yàn)證的要要求歐盟GMP附錄

27、1無菌藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)65無菌生產(chǎn)產(chǎn)工藝驗(yàn)驗(yàn)證的具具體內(nèi)容容和方法法廠房和設(shè)設(shè)施（布布局、空空氣凈化化系統(tǒng)包包括HEPA，WFI系統(tǒng)）器具、容容器的滅滅菌除熱熱原過程程灌裝部件件、膠塞塞的滅菌菌過程洗瓶、干干熱去熱熱原過程程配液灌、儲(chǔ)液罐罐及管道道、凍干干機(jī)滅菌菌過程過濾除菌菌過程灌裝過程程（環(huán)境境、人員員監(jiān)測）容器密閉閉性綜合驗(yàn)證證：培養(yǎng)養(yǎng)基灌裝裝試驗(yàn)（工藝模模擬實(shí)驗(yàn)驗(yàn)）實(shí)驗(yàn)室控控制（微微生物測測試標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)方法、無菌檢檢查）66原輔料的的控制無菌原料料藥其本身的的生產(chǎn)工工藝應(yīng)按按無菌生生產(chǎn)工藝藝驗(yàn)證原原則進(jìn)行行包裝和運(yùn)運(yùn)輸應(yīng)是是考察重重點(diǎn)非無菌原原料或輔輔料盡可能降降低微生生物負(fù)荷荷- 50CFU

28、/g生產(chǎn)的潔潔凈環(huán)境境設(shè)備與其其他物料料及人員員生產(chǎn)用水水67非無菌原原料或輔輔料關(guān)鍵鍵控制點(diǎn)點(diǎn)精烘包階階段環(huán)境境至少十十萬級(jí)以以上人員著裝裝、人流流物流控控制，環(huán)環(huán)境清潔潔規(guī)程設(shè)備清潔潔規(guī)程，設(shè)定內(nèi)內(nèi)控限度度預(yù)先采取取高溫或或過濾是是降低微微生物污污染的有有效方法法生產(chǎn)用水水需要達(dá)達(dá)到純化化水要求求，并控控制內(nèi)毒毒素對除菌、滅菌或或去內(nèi)毒毒素步驟驟需評估估對產(chǎn)品品理化性性能的影影響68生產(chǎn)環(huán)境境驗(yàn)證和和控制范圍包含含所有工工藝步驟驟遵守相關(guān)關(guān)的GMP規(guī)范驗(yàn)證時(shí)考考察靜態(tài)態(tài)和動(dòng)態(tài)態(tài)時(shí)的環(huán)環(huán)境質(zhì)量量生產(chǎn)時(shí)實(shí)實(shí)行動(dòng)態(tài)態(tài)監(jiān)測69環(huán)境驗(yàn)證證的范圍圍空氣凈化化系統(tǒng)的的驗(yàn)證（溫濕度度，壓差差，空氣氣流向，

29、風(fēng)速，高效過過濾器泄泄漏測試試）環(huán)境性能能測試（靜態(tài)動(dòng)態(tài)）懸浮粒子子和恢復(fù)速率率測試微生物測測試：空空氣浮游游菌，沉沉降菌，表面微微生物日常監(jiān)控控70為什么環(huán)環(huán)境監(jiān)測測是必不不可少的的？在無菌工工藝中，產(chǎn)品、容器和和密封件件分別經(jīng)經(jīng)過滅菌菌后再進(jìn)進(jìn)行灌封封。由于于產(chǎn)品裝裝入最終終容器后后不再作作進(jìn)一步步滅菌處處理，容容器在極極高潔凈凈環(huán)境下下進(jìn)行灌灌封是至至關(guān)重要要的。FDA無菌生產(chǎn)產(chǎn)工藝指指南第第五頁71制訂環(huán)境境監(jiān)控方方案的原原則明確監(jiān)控控的關(guān)鍵鍵控制點(diǎn)點(diǎn)給產(chǎn)品構(gòu)構(gòu)成最大大風(fēng)險(xiǎn)的的位置，如產(chǎn)品品暴露位位置、直直接接觸觸表面人員科學(xué)建立立控制標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)和方方案標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿滿足無菌菌生產(chǎn)微微生物控控制

30、要求求，并結(jié)結(jié)合取樣樣點(diǎn)位置置和生產(chǎn)產(chǎn)操作的的相互關(guān)關(guān)系建立警戒戒和糾偏偏標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)據(jù)分析全面監(jiān)控控、動(dòng)態(tài)態(tài)監(jiān)控定期的環(huán)環(huán)境再驗(yàn)驗(yàn)證72無菌灌裝裝區(qū)環(huán)境境監(jiān)控頻頻率潔凈室測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率無菌灌裝間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間滅菌釜卸載間更衣間空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物沉降菌操作人員每批一次或無生產(chǎn)時(shí)每周一次產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間清潔間物流緩沖間更衣間 空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每周一次73物料準(zhǔn)備備區(qū)環(huán)境境監(jiān)控頻頻率潔凈室測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率配液間壓蓋間空氣懸浮粒子*空氣浮游菌表面微生物沉降菌每周一次（* 每月一次）更衣間清潔/滅菌間空氣懸浮粒子*空氣浮游菌表面微生物每周一次（* 每月一次）其他C級(jí)區(qū)房間空氣懸浮

31、粒子空氣浮游菌表面微生物每月一次74輔助區(qū)環(huán)環(huán)境監(jiān)測測頻率潔凈室測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率輔助區(qū)所有房間 空氣懸浮粒子空氣浮游菌表面微生物每三個(gè)月一次75監(jiān)測的實(shí)實(shí)施在生產(chǎn)過過程中，無菌灌灌裝線上上沉降碟碟的放置置應(yīng)在所所有操作作開始前前完成空氣浮游游菌的測測試應(yīng)根根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)情況開開空氣取取樣儀灌裝線上上的表面面微生物物測試應(yīng)應(yīng)在灌裝裝結(jié)束后后進(jìn)行監(jiān)測人員員根據(jù)生生產(chǎn)和人人員操作作的情況況，可隨隨時(shí)要求求進(jìn)行操操作人員員手套的的微生物物測試，操作人人員在測測試前不不應(yīng)噴灑灑無菌酒酒精，在在測試后后應(yīng)更換換手套。對于無無菌服的的微生物物測試一一般在操操作人員員退出B級(jí)區(qū)之前前進(jìn)行。所有的樣樣品在測測試后都

32、都應(yīng)裝入入滅菌袋袋中適當(dāng)當(dāng)包裹，以避免免樣品在在轉(zhuǎn)移途途中受到到污染。76人員控制制無菌服、頭套、眼罩、人員操操作行為為無菌灌裝裝人數(shù)控控制人員資格格認(rèn)定體檢，操操作培訓(xùn)訓(xùn)，著裝裝培訓(xùn)，著裝測測試著裝測試試方法年度資格格再確認(rèn)認(rèn)制度77人員培訓(xùn)訓(xùn)和更衣衣(一)人員是環(huán)環(huán)境控制制區(qū)內(nèi)的的主要微微生物污污染源只有身體體健康者者方可進(jìn)進(jìn)入環(huán)境境控制區(qū)區(qū)受訓(xùn)范圍圍應(yīng)包括括工作于于環(huán)境控控制區(qū)內(nèi)內(nèi)的所有有人員包括生產(chǎn)產(chǎn)操作人人員、環(huán)環(huán)境監(jiān)測測人員、現(xiàn)場維維修人員員培訓(xùn)內(nèi)容容GMP培訓(xùn)無菌工藝藝的基本本原理生產(chǎn)和操操作程序序與產(chǎn)品品污染的的相關(guān)性性基礎(chǔ)知識(shí)識(shí)培訓(xùn)78人員培訓(xùn)訓(xùn)和更衣衣(二)基本無菌菌操作技

33、技術(shù)嚴(yán)格執(zhí)行行更衣規(guī)規(guī)范只能用無無菌器具具與無菌菌物料相相接觸所有活動(dòng)動(dòng)慢而輕輕人員身體體應(yīng)始終終置于層層流區(qū)之之外任何操作作方式不不得影響響產(chǎn)品的的無菌性性79人員培訓(xùn)訓(xùn)和更衣衣(三)控制好操操作人員員的微生生物污染染是環(huán)境境控制方方案的最最重要內(nèi)內(nèi)容之一一無菌更衣衣及無菌菌操作規(guī)規(guī)程同樣樣適用于于微生物物實(shí)驗(yàn)室室的無菌菌檢查人人員和微微生物限限度檢查查人員80眼罩也為為取樣點(diǎn)點(diǎn)81過濾系統(tǒng)統(tǒng)的驗(yàn)證證無菌過濾濾是截留留微生物物具有一定定的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)制造過程程中的不不均一性性對過濾介介質(zhì)的化化學(xué)腐蝕蝕機(jī)械缺陷陷過高的壓壓力82過濾器驗(yàn)驗(yàn)證項(xiàng)目目生物性能能微生物截截留客戶定制制流速產(chǎn)量操作溫度度壓力

34、系統(tǒng)尺寸寸大小物理性能能完整性產(chǎn)品水水起泡點(diǎn)點(diǎn)擴(kuò)散流吸附化學(xué)性能能兼容性析出物83過濾系統(tǒng)統(tǒng)驗(yàn)證小小結(jié)過濾器的的選擇應(yīng)應(yīng)符合工工藝和產(chǎn)產(chǎn)品的特特性過濾器的的驗(yàn)證是是一個(gè)技技術(shù)復(fù)雜雜的過程程國外一般般委托過過濾器生生產(chǎn)廠家家進(jìn)行選選擇和驗(yàn)驗(yàn)證84培養(yǎng)基灌灌裝試驗(yàn)驗(yàn)采用正常常的生產(chǎn)產(chǎn)工藝，用培養(yǎng)養(yǎng)基代替替產(chǎn)品進(jìn)進(jìn)行灌裝裝，以考考察生產(chǎn)產(chǎn)過程、設(shè)備和和包裝形形式、人人員操作作等整個(gè)個(gè)體系能能始終如如一地生生產(chǎn)出符符合要求求的無菌菌產(chǎn)品使用范圍圍初次驗(yàn)證證對象：新新的無菌菌生產(chǎn)工工藝連續(xù)3次次合格的的無菌工工藝模擬擬有足夠的的時(shí)間模模擬實(shí)際際生產(chǎn)時(shí)時(shí)的操作作最差狀況況模擬年度再驗(yàn)驗(yàn)證對象：現(xiàn)現(xiàn)行工藝藝

35、每年進(jìn)行行兩次再再驗(yàn)證有足夠的的時(shí)間模模擬實(shí)際際生產(chǎn)時(shí)時(shí)的操作作最差狀況況模擬85培養(yǎng)基灌灌裝流程程確認(rèn)設(shè)施施設(shè)備和和各滅菌菌工藝驗(yàn)驗(yàn)證的完完成確認(rèn)培養(yǎng)養(yǎng)基灌裝裝的范圍圍制訂培養(yǎng)養(yǎng)基灌裝裝方案培養(yǎng)基選選擇灌裝數(shù)量量和灌裝裝總時(shí)間間各步驟間間的間隔隔時(shí)間挑戰(zhàn)試驗(yàn)驗(yàn)的最差差條件設(shè)設(shè)計(jì)人員環(huán)境境監(jiān)測計(jì)計(jì)劃培養(yǎng)條件件、時(shí)間間和設(shè)備備培養(yǎng)基靈靈敏度試試驗(yàn)總結(jié)和失失敗原因因調(diào)查86使用范圍圍計(jì)劃外的的驗(yàn)證：如工藝重重大改變變，設(shè)施施設(shè)備改改造等偏差原因因：無菌實(shí)驗(yàn)驗(yàn)失敗，根據(jù)偏偏差調(diào)查查結(jié)果的的要求環(huán)境監(jiān)測測結(jié)果明明顯反常常，根據(jù)據(jù)偏差調(diào)調(diào)查結(jié)果果的要求求某個(gè)區(qū)域域的空調(diào)調(diào)關(guān)閉時(shí)時(shí)間超過過驗(yàn)證的的時(shí)間段段

36、87培養(yǎng)基灌灌裝試驗(yàn)驗(yàn)應(yīng)考慮慮的因素素培養(yǎng)基的的選擇培養(yǎng)基促促生長能能力灌裝數(shù)量量環(huán)境監(jiān)測測方案收集和培培養(yǎng)最差條件件的挑戰(zhàn)戰(zhàn)88培養(yǎng)基的的選擇適應(yīng)廣譜譜微生物物生長較好的澄澄明度，較小的的粘度可除菌過過濾常用培養(yǎng)養(yǎng)基：3大豆豆胰蛋白白肉湯（TSB）粉針劑：聚乙二醇醇，乳糖糖和/或或肉湯粘稠的乳乳膏劑：混于肉湯湯中的瓊瓊脂和羧羧甲基纖纖維素89培養(yǎng)基促促生長能能力靈敏度試試驗(yàn)取灌裝前前、中、后各階階段的培培養(yǎng)基樣樣品枯草芽孢孢桿菌、金黃色色葡萄球球菌、白白色念珠珠球菌、綠膿桿桿菌、黑黑曲霉菌菌、環(huán)境境菌每個(gè)菌種種接種2支，計(jì)數(shù)數(shù)100cfu/瓶20-25C/30-35 C培養(yǎng)5天天內(nèi)生長長90

37、灌裝數(shù)量量批次量足足夠大灌裝量一一般500010000瓶瓶批量小的的(低于于5000瓶)以全批批數(shù)量灌灌裝91環(huán)境監(jiān)測測全面、全全過程檢檢測對無菌生生產(chǎn)區(qū)環(huán)環(huán)境的評評估對人員資資格的確確認(rèn)(所所有無菌菌區(qū)工作作人員）環(huán)境的清清潔：灌灌裝結(jié)束束4小時(shí)時(shí)內(nèi)92收集和培培養(yǎng)按灌裝的的先后順順序軋蓋蓋翻轉(zhuǎn)接觸觸所有表表面培養(yǎng)：20-25度7天，30-35度7天在中間轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換溫度度和培養(yǎng)養(yǎng)結(jié)束時(shí)時(shí)100燈檢檢記錄污染染瓶數(shù)記錄丟棄棄的數(shù)量量和原因因，不得得隨意丟丟棄93最差條件件挑戰(zhàn)儲(chǔ)存時(shí)間間：灌裝設(shè)備備、灌裝裝部件、儲(chǔ)罐、無菌物物料、藥藥液在實(shí)實(shí)際灌裝裝前能夠夠放置的的最長時(shí)時(shí)間例1:用用需要要再滅菌菌

38、前的灌灌裝設(shè)備備、灌裝裝部件、儲(chǔ)罐、無菌物物料參與與培養(yǎng)基基灌裝例2:無無菌過濾濾后存放放在儲(chǔ)罐罐內(nèi)的培培養(yǎng)基到到實(shí)際生生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)產(chǎn)品的最最大儲(chǔ)存存時(shí)間后后再灌裝裝94最差條件件挑戰(zhàn)無菌灌裝裝時(shí)間在培養(yǎng)基基灌裝中中模擬用用時(shí)最長長的瓶子子滿批量量生產(chǎn)需需要的時(shí)時(shí)間，其其中包括括正常的的干擾時(shí)時(shí)間（換換班、設(shè)設(shè)備維修修）灌裝速度度和瓶子子規(guī)格灌裝速度度和瓶子子規(guī)格的的關(guān)系最慢的速速度，最最大的瓶瓶子規(guī)格格最小的瓶瓶子規(guī)格格，最快快的速度度95最差條件件挑戰(zhàn)人員培養(yǎng)基灌灌裝時(shí)模模擬無菌菌區(qū)可能能容納最最多的人人數(shù)無菌區(qū)工工作人員員至少每每年參與與一次培培養(yǎng)基灌灌裝操作干擾擾正常的（灌裝線線裝配，稱量

39、調(diào)調(diào)節(jié)，加加膠塞，處理倒倒瓶，取取樣，環(huán)環(huán)境監(jiān)測測）非正常的的（設(shè)備備故障，灌裝線線堵塞，軌道調(diào)調(diào)節(jié)，拆拆卸/替替換破損損的部件件）干擾的次次數(shù)應(yīng)該該不少于于正常生生產(chǎn)時(shí)發(fā)發(fā)生的次次數(shù)工藝氣體體使用氮?dú)鈿獾?，因因考慮其其不利于于微生物物生長，以壓縮縮空氣代代替96培養(yǎng)基灌灌裝失敗敗后的調(diào)調(diào)查不管批次次量有多多大,只只要培養(yǎng)養(yǎng)基灌裝裝中存在在污染就就意味著著無菌保保證有問問題設(shè)計(jì)合理理、操作作適當(dāng)?shù)牡臒o菌灌灌裝污染染水平應(yīng)應(yīng)為零灌裝瓶數(shù)結(jié)果判斷10000如有1瓶污染，進(jìn)行調(diào)查如有2瓶污染，調(diào)查并考慮再驗(yàn)證97培養(yǎng)基灌灌裝失敗敗后的調(diào)調(diào)查環(huán)境和人人員監(jiān)測測數(shù)據(jù)滅菌記錄錄和設(shè)備備校驗(yàn)記記錄灌裝區(qū)域域清潔消消毒記錄錄人員培訓(xùn)訓(xùn)記錄高效過濾濾器完整整性測試試記錄壓差記錄錄溶液除菌菌過濾器器完整性性測試記記錄污染菌來來源丟棄的培培養(yǎng)基灌灌裝瓶灌