惡性腫瘤與血栓

1、關(guān)于惡性腫瘤與血栓第1頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 靜脈血栓與惡性腫瘤 1865年Trousseau即報(bào)道靜脈血栓出現(xiàn)于惡性腫瘤無癥狀時。 1965年MD Anderson首先發(fā)現(xiàn)子宮頸癌術(shù)后發(fā)生PE。 1982年MD Anderson開始應(yīng)用肝素預(yù)防惡性腫瘤術(shù)后及化療后DVT和PE。第2頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 PE和DVT發(fā)生率逐年上升，美國2007年統(tǒng)計(jì)上升了3倍,日本2008年統(tǒng)計(jì)上升了3.5倍。惡性腫瘤患者的PE和DVT比非腫瘤人群高出6倍。第3頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 日本婦產(chǎn)科學(xué)會統(tǒng)

2、計(jì)1991 2007年十五年中子宮切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而惡性腫瘤患者的PE發(fā)生率為7倍，高出良性疾病16倍。第4頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 臨床上易形成血栓的惡性腫瘤 各種惡性腫瘤的血栓發(fā)生率有明顯不同。惡性腦腫瘤、卵巢惡性腫瘤、胰腺癌、大腸癌患者發(fā)生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌發(fā)生率最低。 日本ACCP資料 10,2008第5頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 惡性腫瘤手術(shù)切除發(fā)生PE是非癌癥患者的3倍以上。 子宮體癌、卵巢癌由于清除造成骨盆內(nèi)靜脈壓迫和擠壓易發(fā)生PE和DVT。第6頁，共47頁，2022

3、年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三抗癌藥物 鉑類、烷化劑、蒽環(huán) 類、紫杉類等細(xì)胞因子 GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO, TPO第7頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 中心靜脈導(dǎo)管 由于金黃葡萄菌感染也易發(fā)生血栓。第8頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 病例，男，46歲，主要為低熱、咳血兩周。經(jīng)CT及支氣管鏡診斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)。 給予健澤及順泊化療（GC方案）共進(jìn)行二個療程。停療后四天突然發(fā)生胸痛、呼吸困難。經(jīng)上呼吸機(jī)治療無效死亡。第9頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 臨床診斷：化療后肺感染，

4、左 心衰竭。 第10頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三第11頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三第12頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三第13頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三第14頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 進(jìn)行局部解剖 死因：肺靜脈栓塞。第15頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 癌癥發(fā)生血栓基礎(chǔ)原因 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的宿主細(xì)胞和癌細(xì)胞互相作用，釋放細(xì)胞因子，造成血管內(nèi)皮損傷而產(chǎn)生血栓。 腫瘤細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞相互作用活化了血小板、X因子、因子

5、，形成凝血活酶而產(chǎn)生血栓。 第16頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 腫瘤細(xì)胞表達(dá)組織因子促進(jìn)血栓形成。 腺癌細(xì)胞的顆粒凝血活酶部分產(chǎn)生促進(jìn)X因子活化而易產(chǎn)生血栓。 第17頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 癌癥對凝血的影響組織因子的表達(dá)凝血機(jī)制通路激活第18頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三凝血因子上調(diào)（因子、纖維蛋白原）血小板增多纖維蛋白溶解減弱第19頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三增加內(nèi)皮的致血栓性減少生理抑制物下調(diào)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白第20頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期

6、三“高危”的定義VTE 危險評分4 Points: 癌癥 3 (ICD codes) 曾患 VTE 3 (ICD codes) 易栓癥 3 (FV Leiden; ACLA) 大手術(shù) 2 (60 minutes) 臥床 1 (bed rest order) 高齡 4 (70 years) 肥胖 1 (BMI29Kg/m2) HRT/OC 1 (order entry)Kuche N, et al. N Engl J Med,2005;352第21頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三癌細(xì)胞有關(guān)的止血調(diào)節(jié)因子蛋白水解酶膜蛋白/細(xì)胞膜關(guān)連物質(zhì) 成長因子 其他凝固系統(tǒng)癌細(xì)胞來源蛋

7、白核酸TF，PAR黏蛋白纖溶系統(tǒng)T-PA，PA-，MMP血栓烷uPAR血小板系統(tǒng)可識別凋亡細(xì)胞的物質(zhì) TF促凝蛋白血管新生系統(tǒng)MMPTFVEGF其他黏蛋白第22頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三癌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的相互作用和血栓形成癌細(xì)胞 (炎癥性細(xì)胞因子TNF-,IL-1)血小板激活凝集TF-Fa-FXa活化血管內(nèi)皮細(xì)胞活化TNF-,IL-1白細(xì)胞堆積PARPAR纖維蛋白網(wǎng)凝血酶P-selectinIL-8vWF釋放PAR凝血酶和PAR活化第23頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三癌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的相互作用和血栓形成補(bǔ)體，PAF，LT，IL-8白細(xì)

8、胞活化堆積補(bǔ)體活化凝血酶白三烯癌 CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1癌炎癥性細(xì)胞因子IL-1，TNF，IFN補(bǔ)體、活性酸素和微循環(huán)障礙游走血管內(nèi)皮細(xì)胞活化活化活性酶iNOS破壞血栓紅細(xì)胞破壞血紅素活性酸素第24頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系統(tǒng)和血管增生F2F1+2aa ATAT凝血酶凝血酶原 VEGF receptor 表達(dá) 血管生成素產(chǎn)生（內(nèi)皮細(xì)胞） VEGF游離 （血小板） 內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增強(qiáng) 血管平滑肌的PDGF，TGF

9、b產(chǎn)生FibrinogenbFGF游離（內(nèi)皮細(xì)胞） PA，PAI游離（內(nèi)皮細(xì)胞） ProMMP2 活化 內(nèi)皮細(xì)胞的增殖 基質(zhì)、基底膜的分解Fibrin F1+2:prothrombin fragment 1+2，F(xiàn)2:prothrombin fragment 2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenic antithrombin(Thrombosis and Circulation Vol 13，p23，2005）凝血酶第25頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三血液血管新生 Vol.18,No.10,2008Cancer cellMonocy

10、te/MFibrin ClotDICDVTDIC/MOFMicrothrombi FormationMicrocirculationAT(Liver)T cellFibrin ClotECs damageFaFIL-6PAI-FXFXaFVFFaoxgen free radicalelastaseTMTFTFTFTMTFFXFaFFXaFVTFTFTFIL-1,TNFTFCancer cellTF TFTFTumor antigenImmunecomplexG-CSF,TNFTFTFECsPMN第26頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三日本惡性腫瘤婦產(chǎn)外科手術(shù)和術(shù)后發(fā)生肺

11、栓塞（PE)的頻率（日本20002004.4） 病例數(shù) （N） 發(fā)生病例數(shù) (N) 頻度 （%） 子宮體癌胰腺癌食道癌肺癌直腸癌胃癌大腸癌 1,421 78 745 102 305 1,251 1,243 68 3 24 3 5 16 6 4.79 3.85 3.22 2.94 1.64 1.28 0.48 最高 高 高 高 中 中 中第27頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三消化系統(tǒng)癌癥患者發(fā)生頻率（未預(yù)防治療） 文獻(xiàn)循證（%） 循證（%） 子宮體癌 食道癌 胃癌 4.62 3.22 1.11 6.2 0.16 胰腺癌 結(jié)腸癌 直腸癌 肝囊癌 肝臟癌 3.85 0.57

12、 1.55 5.8 1.63 2.78 2.5 0.91 合計(jì) 1.50 1.53第28頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三消化系統(tǒng)癌VTE主要病因血流滯留 長期臥床（術(shù)后、再發(fā)時） 腹水所致血管壓迫血管內(nèi)皮細(xì)胞障礙 抗癌劑治療、放射線治療 血管新生抑制劑 手術(shù)、廓清操作 癌細(xì)胞所致血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓性能低下凝血系統(tǒng)亢進(jìn) 術(shù)后的高凝狀態(tài) 癌細(xì)胞使血小板的激活 Tumor procoagulant (tissue factor 等） 細(xì)胞因子（-1，TNF，VEGF）第29頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三各種惡性腫瘤患者VTE比例 患者特點(diǎn) 危險

13、評分子宮體癌 卵巢癌 胃癌 胰腺癌 2肺淋巴瘤 1睪丸癌 1血小板計(jì)數(shù)350109/L 1血紅蛋白11109/L 1體重指數(shù) 35Kg/m2 1Adapted from Khorana, et al. Blood 2008,111:4902-4907第30頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三急性靜脈血栓栓塞（VTE） 深靜脈血栓(DVT) 肺 栓 塞 (PE)第31頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三VTE治療指南 （AHS 2008年12月） 起始治療 皮下注射肝素 逐與VK拮抗劑重疊 再過渡到二級預(yù)防治療 通常需治療3-12個月。 低分子量肝素未

14、級分肝素磺達(dá)肝癸鈉（安卓）第32頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 抗凝治療基于兩種藥物，肝素和華法林，它們早在60多年前便已引入。肝素為快速起效的腸外抗凝藥，而華法林則是一種可長期使用的有效口服抗凝藥。然而，基于這兩種藥物的局限性，需要抗凝患者的數(shù)目大且不斷增長，以及凝血系統(tǒng)生物化學(xué)的進(jìn)展，都促使藥品工業(yè)不斷努力開發(fā)新的藥物。新的腸外抗凝藥物包括廣泛使用的低分子量肝素、磺達(dá)肝癸鈉和凝血酶直接抑制劑。第33頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三新的抗凝血藥的藥代動力學(xué)特性 藥 物 代 謝 半衰期 劑 量 監(jiān) 測 阿加曲班 100% 肝 45min 0

15、.75g/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐盧定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT 25% 腎水解 0.125mg/kg/hr磺達(dá)肝癸鈉 100% 腎 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose 第34頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三最常見的血栓及其診斷的實(shí)驗(yàn)室研究 血 栓 實(shí) 驗(yàn)一線檢查 因子Leiden 突變 PCR或凝血試驗(yàn)篩查 凝血酶原突變20210 PCR 抗凝血酶缺乏癥 顯色或凝血試驗(yàn) 蛋白C缺乏 顯色或凝

16、血試驗(yàn) 蛋白S缺乏 凝血試驗(yàn)或游離和總蛋白 S抗原的免疫吸附試驗(yàn) 高同型半胱氨酸血癥 空腹同型半胱氨酸 高脂蛋白（a） 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) 抗磷脂抗體 磷脂為基礎(chǔ)的凝血試驗(yàn)，（PTT、DRVVT 或者Staclot LA） 使用外源性磷脂驗(yàn)證試驗(yàn)的抗體酶聯(lián)免疫 吸附試驗(yàn)法檢測針對心臟和2糖蛋白的IgG 及IgM 因子增高 一步凝血試驗(yàn)，顯色法二線檢查* 纖維蛋白原異常血癥 凝血試驗(yàn)（Clauss法），免疫監(jiān)測，凝血酶時間 因子、增高 一步凝血試驗(yàn)*如果高度懷疑易栓癥且一線檢查正常第35頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三血栓形成傾向與凝血激活標(biāo)志物作為兒童及成人靜脈血栓栓塞

17、預(yù)后預(yù)測因素的引文概括預(yù)測因素 預(yù)后 成人文獻(xiàn) 兒童文獻(xiàn) 急起病后36月D二聚體升高 VTE復(fù)發(fā)，PTS 56-58 5縮略詞：VTE，靜脈血栓栓塞；PTS，血栓綜合征；內(nèi)在抗凝缺陷 VTE復(fù)發(fā) 20-23 63純合子萊頓因子 VTE復(fù)發(fā) 32，37 63純合子凝血酶原G20210A VTE復(fù)發(fā) 凝血酶原G20210A VTE復(fù)發(fā) 64因子升高 VTE復(fù)發(fā)，PTS 44 5高半胱氨酸癥 VTE復(fù)發(fā) 48 抗磷脂抗體綜合征 VTE復(fù)發(fā) 50-53 66，69，70各種血栓形成傾向 VTE復(fù)發(fā) 35，54，55 63 急性D二聚體升高 VTE復(fù)發(fā)，PTS 5第36頁，共47頁，2022年，5月20

18、日，16點(diǎn)46分，星期三 癌癥手術(shù)患者治療計(jì)劃 高齡女性患者進(jìn)行骨盆內(nèi)手術(shù)后易發(fā)生血栓。肝素在癌癥術(shù)后預(yù)防血栓治療發(fā)生PE減少。低分子肝素和肝素預(yù)防同樣有預(yù)防血栓的作用。第37頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 子宮體癌及卵巢癌患者術(shù)前及術(shù)后可應(yīng)用肝素一日三次或一日二次，兩者無差別。第38頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三 一般癌癥外科手術(shù)可給予低分子肝素5000單位，一日一次即可以。2500單位也有效。第39頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三婦科領(lǐng)域靜脈血栓癥預(yù)防指南 婦產(chǎn)科領(lǐng)域 預(yù)防法低危險度30分以內(nèi)的小手術(shù)早期離床

19、、積極活動中危險度激素療法中患者良性疾患手術(shù)（開腹，腹腔鏡）彈力襪（ES)間歇性空氣壓迫法 （IPC）高危險度骨盆內(nèi)惡性腫瘤根治術(shù)靜脈血栓塞栓癥或者既往有血栓性因素的良性疾患手術(shù)肝素或低分子肝素 （LDH)最高危險度靜脈血栓栓塞癥血栓性因素的惡性腫瘤手術(shù)IPC+LDH或ES+LDH第40頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三關(guān)于日本癥狀性肺塞栓癥致死性肺塞栓癥的頻度（未預(yù)防治療）癥狀性肺塞栓癥 （%） 致死性肺塞栓癥 （%）婦產(chǎn)科領(lǐng)域胸部外科領(lǐng)域腹部外科領(lǐng)域胸腹部外科領(lǐng)域 3.72 1.15 0.32 0.18 1.1 0.34 0.03 0.07第41頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三肝臟乳房 甲狀腺 血液腫瘤 腦 肺 子宮 消化管 卵巢 腎臟 前列腺 膽囊 膀胱 腎上腺95% confidence interval PE的頻度（%）惡性腫瘤PE合并頻度024680.773.035.39第42頁，共47頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)46分，星期三惡性腫瘤化療后預(yù)防VTE