2015WHO 胸腺腫瘤分類

1、2015WHO胸腺腫瘤分類2015-09-09 21:30來源：丁香園作者：月下荷花字體大小德國的Marx醫(yī)師在J Thorac Oncol雜志上發(fā)文對第四版WHO胸腺腫瘤分類進行總結，不但對所有新的腫瘤分類和變體進行了描述， 而且強調了第四版分類與第三版分類的主要區(qū)別所在，對理解2015WHO 胸腺腫瘤分類大有裨益。2015年的第四版WHO肺、胸腺、胸膜和心臟腫瘤分類與2004年的第三版分類有很大不同，首次將所有胸部腫瘤都納入了一本書中， 負責編輯工作的有 William D.TravisElizabeth BrambillaHans Konrad Mu ller-Hermelin和 Cur

2、tis C. Harri而 1999 年由 Juan Rosai編輯的第二版胸腺腫瘤WHO分類則單獨成書。第二版中首次引入胸腺瘤A型、AB型和B1-B3型術語，第三版與新的第四版分類中沿用了這些術語，因為它們已得到世界公認，而且 現有新數據尚不足以支持新的變化。第四版胸腺腫瘤的組織病理學部分補充加入了臨床癥狀、腫瘤大體改變、免疫組化、遺傳學特征和 預后等數據。此外第四版胸部腫瘤分類的編輯工作中加強了多學科合作，來自影像學、胸外科、和腫瘤內科的醫(yī)師也加入了第四版的編輯工作，此版 中還納入了最先進的CT、PET/CT （圖1）和細胞學（圖2）檢查。國際胸腺惡性腫瘤小組（ITMIG ）組織的二次國際

3、多學科會議為新 版分類的學科間合作、概念變化、更好的進行亞類的組織學標準提供了很大幫助。軸位圖像顯示左主支氣管水平前縱膈有一腫物（M ）和右下氣管旁淋巴結腫大，浸潤心包上隱窩（箭頭）軸位融合圖像在同一水平證實原發(fā)腫瘤和轉移有FDG濃聚圖2. WHO B2型胸腺瘤的細胞學表現（細針吸抽）。大腫瘤細胞具有長的或圓的細胞核，核仁與小淋巴細胞很相似。第四版的重點之一就是修訂了組織學和免疫組化診斷標準，有利于更好地對胸腺瘤進行亞類，劃分胸腺瘤和胸腺癌間的不同。此次修訂 的組織學標準即為ITMIG共識會議中公布的標準。胸腺上皮腫瘤中的流病數據和預后數據不再是單中心或小型meta分析數據，而是來 自ITMI

4、G世界范圍的回顧性研究數據，該研究中納入了 6000例胸腺瘤、胸腺癌和胸腺神經內分泌腫瘤患者。生殖細胞腫瘤、淋巴和造血腫瘤以及軟組織腫瘤部分，概念和診斷標準都沒有明顯變化，只是根據新的免疫組化和遺傳學數據做了一些 小的修訂，此外因為WHO造血與淋巴組織腫瘤、軟組織與骨腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、男性生殖器官腫瘤分類發(fā)生變化，相關術語和概念 也做出相應改變。以下內容不只是簡單的腫瘤描述，而是著重于闡述WHO胸腺腫瘤分類二版間的差別。新版WHO縱膈腫瘤分類的新變化1.胸腺瘤（1）概念的連續(xù)性胸腺瘤大部分亞類的命名由字母和數字組成（A型、AB型和B1-B3型），新版無變化；胸腺瘤分期使用修訂后Masaoka

5、-Koga系統(tǒng)， 也沒有變化，新的TNM分期由國際肺癌研究委員會（IASLC）和ITM IG聯合制定，但只是初步分期提議，在國際癌癥聯盟（UICC） 和美國癌癥聯合委員會（AJCC）批準之前不應用于臨床。（2）概念變化第四版的一個新特征是胸腺瘤的某些HE染色的組織學改變是診斷的必備條件，其它的則根據對診斷的重要性作為可選條件。這種變化 是希望減少概念上的模糊，有助于改善診斷的可重復性。另一個概念的變化是30%的胸腺瘤不只具有一種組織學改變，不再使用名詞復合胸腺上皮腫瘤，而是要在診斷中列出所有組織學 改變，以最突出的組織學改變作為開始，比例較低的組織學成分依次列出。但這一原則不適用于AB型胸腺瘤

6、和含有癌成分的腫瘤。第三個概念變化是在組織學特征比較模糊的胸腺瘤診斷標準中加入免疫組化特征性變化，如A型和AB型胸腺瘤的區(qū)別在于不成熟TdT+T細胞是缺乏還是大量存在；AB型和B1型胸腺瘤的區(qū)別在于細胞角蛋白網絡是粗大還是纖細。在難以分類的胸腺瘤和胸腺癌中 常規(guī)推薦的免疫組化標志見表1。表1.對鑒別胸腺瘤和胸腺癌有幫助的常規(guī)免疫組化標志標志表達靶位細胞角蛋 白正常胸腺、胸腺瘤、胸腺癌、神經內分泌腫瘤、部分生殖細胞腫 瘤、少見的肉瘤和樹突細胞腫瘤的上皮細胞；縱膈腫瘤細胞角蛋 白19正常胸腺、胸腺瘤和胸腺癌上皮細胞細胞角蛋 白20正常胸腺和胸腺瘤中陰性；罕見的胸腺腺癌、畸胎瘤或轉移性腫瘤 中陽性P

7、63正?；蚰[瘤性胸腺上皮細胞、鱗狀上皮細胞（畸胎瘤、轉移癌）、 原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤的核內表達P40正?；蚰[瘤性胸腺上皮細胞、鱗狀上皮細胞（畸胎瘤、轉移癌）的 核內表達TdT正常胸腺的不成熟T細胞；大于90%的胸腺瘤和T淋母細胞性淋 巴瘤的腫瘤性T細胞中表達CD5胸腺不成熟和成熟T細胞和90%的胸腺瘤；部分T淋母細胞性淋 巴瘤的腫瘤性T細胞；70%胸腺癌上皮細胞CD20正常和腫瘤性B細胞；50%的A型和AB型胸腺瘤的上皮細胞CD11780%胸腺癌的上皮細胞；大多數精原細胞瘤的腫瘤性細胞最后一個概念變化是大部分胸腺瘤亞類在臨床上都具有侵襲性，所以無論分期如何都不應再稱之為良性腫瘤。根據ICD-

8、O碼，診斷中 有a/3后綴者表示為惡性。但也有例外，如微結節(jié)胸腺瘤和鏡下胸腺瘤，因為目前尚無導致死亡的記錄。（3）關鍵新發(fā)現遺傳學、表觀遺傳學和轉錄組學的進步，使得我們對胸腺瘤和胸腺癌的不同分子基礎有了更多的了解。胸腺癌存在表觀遺傳學基因突變、 甲基化和表達抗凋亡基因，后者可以將其與胸腺瘤進行區(qū)分。另一方面大部分胸腺瘤亞型和胸腺癌具有高度反復再現的GTF2I癌基因 點突變，它反應了獨特的胸腺上皮腫瘤生物學，支持WHO胸腺腫瘤的亞分類。但目前尚無預測治療的標志。（4）胸腺瘤亞類的變化不典型A型胸腺瘤第四版中新加入了不典型A型胸腺瘤變體，這一新名詞描述了一種稀少的A型胸腺瘤，其特征是細胞高度增生、

9、有絲分裂和壞死增加（圖3），壞死與腫瘤進展期分期明顯相關。罕見的AB型胸腺瘤特征與之相似，這種變體的重要性需要進一步研究。圖3傳統(tǒng)的A型胸腺瘤和非典型A型胸腺瘤變體。A.傳統(tǒng)A型胸腺瘤區(qū)域包含紡錘形細胞（上半部分）和多形細胞（下半部分），由纖維條索分隔。B和C.不典型A型胸腺瘤變體，顯示了多形細胞區(qū)域不同程度的自發(fā)壞死。腫瘤侵襲肺，GTF2I基因存在錯義突變（染色體7 c.74146970TA），此種改變在A型胸腺瘤很常見，但在B型胸腺瘤和胸腺癌中罕見。A型和AB型胸腺瘤A型和AB型胸腺瘤很難區(qū)分，二者都發(fā)生于紡錘型上皮細胞，主要區(qū)分在于不成熟T細胞的多少（圖4a-c）。腫瘤中有淋巴細胞密集

10、區(qū)或是10%腫瘤區(qū)域有不成熟T細胞中等程度浸潤，這些是AB型胸腺瘤的特點。A型和AB型胸腺瘤的關系密切，遺傳學改變有很 多交疊，但有必要進一步研究AB型胸腺瘤中淋巴細胞豐富或是稀少的區(qū)域是否遺傳學交疊程度相似。圖4免疫組化：對難以分類的A型和AB型胸腺瘤診斷有幫助。A. AB型胸腺瘤中存在大量TdT+不成熟T細胞，如此密集的TdT+ T 細胞可以排除A型胸腺瘤。B.紡錘形細胞胸腺瘤中存在中等量的TdT+不成熟T細胞時，如果超過腫瘤的10%，提示AB型胸腺瘤診 斷；如果小于腫瘤的10%則應診斷A型胸腺瘤。C. A型胸腺瘤中幾乎沒有TdT+不成熟T細胞。B型胸腺瘤不同于胸腺癌B1和B2型胸腺瘤都是

11、淋巴細胞豐富的腫瘤，區(qū)分二者非常困難，B1胸腺瘤的胸腺樣結構和細胞學是必備診斷標準，包括存在髓質小 島和缺乏上皮細胞簇；B2型胸腺瘤則必需有超過正常數量的多形性腫瘤上皮細胞，通常成簇存在；髓質小島可見于B2型胸腺瘤;Hassall小體可見于B1型胸腺瘤，B2型胸腺瘤中罕見（圖2）；細胞角蛋白表達模式有助于區(qū)分B1和B2胸腺瘤（圖5）。圖5顯示A型到B3型胸腺瘤中免疫組化染色角蛋白的表達。在淋巴細胞豐富的胸腺瘤，致密的上皮細胞網絡是典型AB型和B2型胸 腺瘤表現，而纖細的網絡則是B1型胸腺瘤的特征。B3型胸腺瘤是淋巴細胞成分少、上皮成分豐富的腫瘤，但要與B2胸腺瘤鑒別則很困難，因為缺少可資鑒別的

12、標志，鑒別診斷主要依賴 B2胸腺瘤在HE染色上看起來是藍色的，而B3胸腺瘤看起來是粉色的。B3胸腺瘤與胸腺鱗狀細胞癌（TSQCC ）的區(qū)別也很因難，極少一部分B3胸腺瘤形態(tài)學上存在局部TSQCC標志（如CD5和CD117），同時缺乏B3型胸腺瘤標志（如TdT+T細胞），或腫瘤具有TSQCC形態(tài)學標志同時又有TdT+不成熟T細胞存在。第四 版中規(guī)定腫瘤HE染色看起來象B3胸腺瘤時就診斷B3胸腺瘤，具有TSQCC形態(tài)學者就標記為TSQCC，不考慮免疫組化結果。其它胸腺瘤沒有太大的變化。在化生性胸腺瘤中多形細胞中p63或p40染色對診斷有幫助。2.胸腺癌（包括復合胸腺癌）（1）概念的連續(xù)性除了極少數

13、例外，幾乎所有胸腺癌亞類的命名和診斷標準都沒有變化。Masaoka-Koga分期系統(tǒng)仍用于胸腺癌，直至新的TNM系統(tǒng)公 布發(fā)表（預計2016年）。（2）概念變化胸腺腺癌根據其HE組織學改變進行分類標記，不再使用乳頭狀和非乳頭狀腺癌。名詞復合胸腺上皮腫瘤在第四版中也不再使用， 名詞復合胸腺癌描述了由不同的胸腺癌構成的腫瘤或是胸腺癌與任何類型的胸腺瘤/類癌混合的腫瘤。與肺相似，當胸腺上皮腫瘤具有較少的癌成分或是大細胞神經內分泌癌成分時不計入復合胸腺癌，而是計入神經內分泌癌。復合胸腺癌 的病理報告必需從癌的成分開始，不計其比例多少，然后是胸腺瘤成分；當有二個或以上的癌成分時，主要的成分要先報告。（3

14、）胸腺癌亞類的變化胸腺鱗狀細胞癌（TSQCC ）FoxNl和CD205是TSQCC 的新標志，對CD5和CD117是一種補充，在大多數TSQCC 上表達，不表達于肺鱗狀細胞癌，10-20% 的縱膈鱗狀細胞癌不表達這些標志，對區(qū)分腫瘤是胸腺來源還是肺來源很重要。在胸腺癌眾多的新分子標志中，具有預測作用的標志仍 需進一步鑒定。胸腺基底細胞樣癌肺癌如果具有基底細胞樣特征，如突出的柵欄樣細胞排列，稱作基底細胞樣鱗狀細胞癌，是具有不同遺傳學特征的鱗狀細胞癌的一 種高級別變體。胸腺中具有基底細胞樣特征癌癥的組織學變化很大（包括增殖活性、常見的大體生長模式），侵襲性變化也很大。遺傳 學數據不多，但與肺基底細

15、胞樣鱗狀細胞癌沒有交疊，所以第四版中名詞胸腺基底細胞樣癌沒有變化。粘液表皮樣癌（MEC）MAML2 基因易位幾乎是所有低級別MECs和許多高級別涎腺MECs和支氣管肺癌的特征，最近發(fā)現這種易位在胸腺MECs中也存在， 可用作鑒別腺鱗癌和腺癌。肉瘤樣癌鏡下肉瘤樣癌已重新定義，需與如下腫瘤區(qū)分：紡錘形細胞癌（A型胸腺瘤的惡性轉化）、胸腺癌的肉瘤樣轉化和真正的具有異質性的 癌肉瘤。腺癌胸腺乳頭狀腺癌通常與A型和AB型胸腺瘤同時存在，屬低級別癌范疇，高級別腺癌（通常為局灶性）乳頭狀生長計入腺癌，非特指 型。第三版中稱作腺樣囊性癌（ACC）的胸腺癌在第四版中稱作具有腺樣囊性癌特征的胸腺癌，缺乏真正ACC

16、的免疫組化 特征，其中粘液性癌和粘液性腺癌，非特指型有腸分化特征，尚不了解其臨床意義何在。這些病例需排除原發(fā)結直腸癌轉移。NUT 癌具有高度侵襲性，首先在兒童和青少年胸腔腫瘤中發(fā)現，具有獨特的t（15;19易位，產生BRD4-NUT融合基因，在第三版中稱其為 具有t（15;19易位的癌。現在已知這種腫瘤可以發(fā)生在任何年齡段，胸腔外發(fā)生率在40% , NUT易位變體發(fā)生率在30%，這些腫瘤都稱作NUT癌，與解剖位 置無關。免疫組化鑒定NUT過度表達是可行的且高度敏感，應當考慮用于鑒定未分化癌，特別是存在局部鱗狀分化時。g.未分化癌此類腫瘤具有上皮分化，但診斷上只能是排除性診斷。分化極差的鱗狀細胞癌、淋巴上皮瘤樣癌、肉瘤樣癌、NUT癌、小細胞和大細 胞神經內分泌癌、胸腺腺癌、生殖細胞腫瘤、肺癌延伸或轉移至胸腺，上述腫瘤都要進行鑒別。上述的免疫組化標志如CK5/6、p63和 CD5都不表達，但可能表達CD117和PAX8。（4）修訂后胸腺瘤和胸腺癌診斷的臨床相關性評估縱膈腫物的第一步是建立鑒別診斷，如胸腺上皮腫瘤、淋巴瘤和其它腫瘤的轉移。鑒別主要依賴臨床表現如神經檢查、腫瘤標志物 和圖像特點，如果是胸腺上皮損害則要與胸腺過度增生或是未退化的胸腺導致的惡性改變相鑒別，并評估腫瘤是否可切除，因為是否可