藥理學(xué) 藥物代謝動力學(xué)課件

1、體內(nèi)藥量或濃度隨時間變化的過程藥物體內(nèi)過程(Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代謝 (Metabolism) 排泄 (Excretion) 第三章 藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics） 第一節(jié) 藥物體內(nèi)過程23一、藥物通過生物膜轉(zhuǎn)運4載體轉(zhuǎn)運易化擴散、主動轉(zhuǎn)運簡單擴散脂溶性擴散濾過水溶性擴散被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運細胞膜細胞外細胞內(nèi)5特點 逆濃度梯度或逆電化學(xué)梯度 載體對藥物有特異的選擇性 消耗細胞能量 同一載體轉(zhuǎn)運兩種化合物出現(xiàn)競爭性抑制 存在飽和現(xiàn)象 轉(zhuǎn)運速度有最高限度。 主動轉(zhuǎn)運71.濾過 小的藥物分子或水溶性物質(zhì)借助流體

2、靜壓或滲透壓隨體液通過細胞膜的水性通道由細胞膜的一側(cè)到另一側(cè)。如腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道48（=1010 m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量100者即不能通過 。8 特點轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶度（Lipid solubility）成正比。順濃度差，不耗能。 轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比。轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)。10pKa：是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。 pH值高，酸性藥物解離多，堿性藥物解離少，反之亦然。每個藥物都有固定的pKa值。離子障：分子狀態(tài)（非解離型）藥物疏水而親脂，易通過細胞膜；離子狀態(tài)藥物極性高，不宜通過細胞膜的脂質(zhì)層，這種現(xiàn)象稱

3、為離子障。1112HA H+A-Handerson-Hasselbalch公式14弱酸性藥物說明：1.當pH-pKa0時,在體液中解離型和非解離型藥物各占一半（50）。即當一個藥物在等于它的pKa的pH環(huán)境中,它的總量的一半呈非解離型。2.當體液的pH值發(fā)生微小的變化時,對弱酸或弱堿藥物的解離度(脂溶性)有顯著影響。 15 考慮擴散速度時必須了解非解離型與解離型的濃度比。該比值取決于藥物本身的pKa和所在的pH值，它們之間的關(guān)系可用Handerson-Hasselbalch方程式表示。即非解離型解離型BBHpHpKa+-=10弱酸性藥物弱堿性藥物17某弱酸性藥物pKa=3.4,在血漿中解離百分

4、率為A.10% B.90%C.99% D.99.9%E.99.99%答案：E18膜胃液pH=1.4pKa3.4的弱酸性藥物在胃中和血液中的分布情況血液pH=7.4HA 1H+A- 0.01總藥量：1.01HA 1H+A- 100001000119pKa 37.5的弱酸性藥物 pKa 711的弱堿性藥物的簡單擴散易受生理性pH值影響201.轉(zhuǎn)運情況 解離度低的藥物易通過細胞膜 弱酸性藥物易由酸側(cè)移向堿側(cè) 弱堿性藥物易由堿側(cè)移向酸側(cè)2.擴散平衡后 弱酸性藥物在堿側(cè)的濃度大于酸側(cè)弱堿性藥物在酸側(cè)的濃度大于堿側(cè)轉(zhuǎn)運規(guī)律（膜兩側(cè)的pH不同）211.弱酸性藥物易自胃吸收， 弱堿性藥物易自腸吸收。2.弱酸性

5、藥物在C外液的濃度高于C內(nèi)液 弱堿性藥物在C內(nèi)液的濃度高于C外液3.堿化尿液，可使弱酸性藥物解離型增多，易自體內(nèi)排出。酸7.0堿7.4臨床意義22二、藥物吸收吸收快 顯效快 吸收多 作用強2425A.苯巴比妥鈉肌肉注射后被肝藥酶代謝，使血中濃度降低B.硝酸甘油舍下給藥，自口腔黏膜吸收，經(jīng)肝代謝后藥效降低C.青霉素口服后被胃酸破壞，使吸收入血的藥量減少D.普萘洛爾口服，經(jīng)肝代謝，使進入體循環(huán)的藥量減少E.以上都是下列哪種情況可稱為首關(guān)消除答案：D272829 指吸收入血的藥物隨血液轉(zhuǎn)運至組織器官的過程。 藥物的分布速率和分布范圍主要取決于藥物的理化性質(zhì)、各器官組織的血流量以及細胞膜對藥物的通透性

6、。三、分布 (distribution)301、藥物與血漿蛋白結(jié)合D:游離型藥物, DP:結(jié)合型藥物,PT:血漿蛋白總量,KD:解離常數(shù)堿化尿液排酸藥，酸化尿液排堿藥。細胞內(nèi)液（PH=7.0），細胞外液（PH=7.4）故弱酸藥在細胞外濃度高，而弱堿性在細胞內(nèi)高。2、體液PH影響323、血流量與膜的通透性器官血流量 再分布：早期心、腦、腎，后期脂肪、皮膚等 藥物與組織的親和力 脂溶性高者易蓄積于脂肪（硫噴妥鈉作用延長） 肺、胃易攝取堿性藥（芬太尼）33血腦屏障（Blood-brain barrier, BBB)：脂溶性高的，非解離型藥物容易透過；胎盤屏障（Placental barriers ）

7、 ：胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障，妊娠后期，孕婦服藥應(yīng)非常慎重。4.各屏障的影響34血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB)腦組織內(nèi)的毛細血管內(nèi)皮細胞緊密相連，內(nèi)皮細胞之間無間隙，且毛細血管外表面幾乎均為星形膠質(zhì)細胞包圍，這種特殊結(jié)構(gòu)形成了血漿與腦脊液之間的屏障。37四、生物轉(zhuǎn)化/代謝（ biotransformation/ metabolism） 藥物在藥物代謝酶（drug metabolizing enzymes）的作用下發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)變化的過程。主要代謝部位：肝臟主要代謝步驟：I相反應(yīng)（phase I reaction）：氧化、還原或水解II相（phase

8、II reaction） ：結(jié)合38I相反應(yīng)結(jié)果： 1.多數(shù)藥物被滅活； 2.少數(shù)藥物活性增強； 3.少數(shù)藥物毒性增加。II相反應(yīng)結(jié)果： 水溶性增強，易于排出。3940 非專一性酶主要分布在肝細胞的微粒體、線粒體和胞質(zhì)中，故簡稱肝藥酶。肝藥酶主要包括細胞色素P450（簡稱P450） 、含黃素單氧化酶系（簡稱FMO）、環(huán)氧化物水解酶系（簡稱EH）和結(jié)合酶系（簡稱CE）。肝藥酶41肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉。肝藥酶抑制劑西咪替丁、異煙肼。藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制42五、排泄（excretion）體內(nèi)藥物及其代謝產(chǎn)物從排泄器官排出的過程。43一）腎臟排泄4445461.腎小球濾過除了與血漿蛋白結(jié)合

9、的藥物外，游離型藥物或代謝物都能從腎小球濾過進入腎小管。腎血流量或藥物血漿蛋白結(jié)合程度，濾過藥量減少。472.腎小管分泌近曲小管以主動方式將藥物自血漿分泌到腎小管內(nèi)。包括兩個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，一個主動分泌弱酸性藥物，一個分泌弱堿性藥物。兩個系統(tǒng)均為非特異性。當分泌機制相同的兩藥合用可發(fā)生競爭性抑制，而使它們的血藥濃度增加，作用增強，甚至產(chǎn)生毒性反應(yīng)。48腎小管分泌過程中競爭抑制的藥物藥 物競爭抑制的藥物丙磺舒青霉素萘普生水楊酸類丙磺舒保泰松吲哚美辛雙香豆素氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰環(huán)己脲羥基保泰松青霉素49腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡單擴散脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢藥物代謝物極性通常大于

10、原形藥，易被排泄；尿液pH影響藥物重吸收。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物重吸收。3.腎小管的重吸收50由膽汁排入十二指腸的藥物有的直接隨糞便排出，但較多的藥物可由小腸上皮吸收，并經(jīng)肝臟重新進入全身循環(huán)，這種肝臟、膽汁間、小腸的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)（hepatoenteral circulation）。意義：肝腸循環(huán)能延長藥物的作用時間，如洋地黃毒苷。洋地黃中毒，消膽胺可加速其排泄。二）膽汁排泄51Liver Gut（消化道）Feces excretion (糞便排泄)Portal vein(門靜脈)膽汁排泄 (biliary excretion) 和 腸肝

11、循環(huán)(Enterohepatic recycling)Bile duct(膽管)52肺臟（某些揮發(fā)性藥物）乳汁、唾液、胃液及汗液等。三）其他排泄53第二節(jié)體內(nèi)藥量變化的時間過程5455 時 間 血漿藥物濃度 (mg/L) 口 服 靜脈注射 一、一次給藥TmaxCmaxAUC555657585960二、生物利用度（bioavailability，F(xiàn)） 藥物從某制劑吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度。它吸收的相對數(shù)量是用AUC進行估算,而其吸收速度是以Cmax與tmax估算。F=A/D，A為體內(nèi)藥物總量，D為用藥劑量F是評價藥物制劑質(zhì)量的一個重要指標。絕對生物利用度：把靜脈注射和血管外途徑給藥時的A

12、UC值進行比較： F= AUCev/AUCiv100%相對生物利用度：在同一給藥途徑下，對不同制劑進行比較： F=AUC受試制劑/AUC標準制劑100%生物利用度（bioavailability）62第三節(jié) 藥物消除動力學(xué) 藥物消除動力學(xué)過程是指進人血液循環(huán)的藥物由于分布、代謝和排泄，使其血藥濃度不斷衰減的過程。式中n1時為一級動力學(xué)（first-order kinetics） n0時為零級動力學(xué)（zero-order kinetics）6364一級消除動力學(xué)（ first-order elimination kinetics): 藥物消除速率（單位時間內(nèi)消除的藥量）與體內(nèi)藥量呈正比，體內(nèi)藥物

13、按恒比消除。零級消除動力學(xué)(zero-order elimination kinetics)：藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān) 65消除 5單位/h 2.5單位/h 1.25單位/h 消除2.5單位/h 2.5單位/h 2.5單位/h 66一級消除動力學(xué)特點1.藥物的消除以恒定的比例進行。2.消除速度與C0有關(guān)。3.半衰期恒定，與C0無關(guān)。4.停藥后約經(jīng)5個t1/2藥物從體內(nèi)基本消除，按相同劑量、相同間隔時間給藥，約經(jīng)5個達到穩(wěn)態(tài)濃度。5.時量曲線下面積與所給予的單一劑量成正比。671.多數(shù)情況下，是體內(nèi)藥量過大

14、，超過機體最大消除能力所致。 2.藥物的消除是以恒定的劑量消除。 3.當血藥濃度降至機體消除能力之下時，轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)。 4.消除速度與C0無關(guān)。 5.半衰期不恒定，隨C0變化。6.時量曲線下面積與給藥劑量不成正比。零級消除動力學(xué)特點68是包括零級和一級在內(nèi)的混合型消除過程。高濃度為零級，低濃度為一級。 dc/dt=-Vm/Km*CVm與Km都是常數(shù)。當CKm, 服從一級消除動力學(xué)C Km，服從零級消除動力學(xué)三）米氏消除動力學(xué)69二、藥代動力學(xué)參數(shù)的計算及意義70一）半衰期（half-life，t1/2） 血漿半衰期：藥物在體內(nèi)分布達到平衡狀態(tài)后，血漿藥物濃度下降一半所需的時間，是表示藥物消除

15、速度的一個參數(shù)。意義：計算最佳給藥時間，估計藥物的體存量：一次用藥大約經(jīng)5個t1/2基本消除（96.9)；連續(xù)用藥大約經(jīng)5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)血濃度(Css)。71二）表觀分布容積(apparent volume of distribution,Vd)指體內(nèi)藥物總量分布達平衡后，按測得的血漿藥物濃度計算時所需的體液總體積，是藥代動力學(xué)中一項重要的基本參數(shù)。V d =A /C A為體內(nèi)總藥量，C 為血漿與組織間達到平衡時的血漿藥物濃度。721、可計算產(chǎn)生期望藥物濃度所需要的給藥劑量。2、可推測藥物在體內(nèi)的分布情況, Vd值越大，說明藥物進 入組織越多。由于藥物在體內(nèi)的分布并不是均勻的,因此Vd并不

16、是一個真正容積空間,它只是當藥物在體內(nèi)所有部分都按血漿藥物濃度均勻分布時所需的容積。意義73V d =A /C如一體重70kg的人，總體液約為42 L 血漿約為5 L 細胞外液10-20 L V d ： 5 L 血漿中 10-20 L細胞外液 40 L全身體液 100 L蓄積于某一器官或組織74三）總清除率75總清除率（total body clearance,TBCL）,又稱血漿清除率（plasma clearance，CL），機體消除藥物速率的另一種表示方法，是指體內(nèi)諸消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時間內(nèi)有多少體積血漿中所含的藥物被機體清除，是肝、腎以及其他消除途徑清除率的總和。CL=AAUC A為體內(nèi)藥量, AUC為時量曲線下面積, CL是以單位用L/h表示。76三、房室模型