Pharmacology 2 藥代動力學(xué)課件

1、第 2 章 藥物代謝動力學(xué)Chapter 2 Pharmacokinetics藥動學(xué)研究內(nèi)容一、揭示藥物的體內(nèi)過程 吸收、分布、代謝、排泄。代謝：生物轉(zhuǎn)化吸收、分布、排泄：轉(zhuǎn)運(yùn)代謝、排泄：消除 二、建立數(shù)學(xué)模型定量描述體內(nèi)藥物隨時間變化的速率過程藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散簡單擴(kuò)散濾過被動轉(zhuǎn)運(yùn)包括：被動轉(zhuǎn)運(yùn)、主動轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動轉(zhuǎn)運(yùn)簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散：藥物通過脂質(zhì)膜的被動擴(kuò)散。絕大多數(shù)藥物均以此方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。 呈梯度轉(zhuǎn)運(yùn): 高 低不耗能濃度相等時，擴(kuò)散停止無競爭抑制pH是決定藥物解離度和轉(zhuǎn)運(yùn)的重要因素藥物多屬于弱酸性或弱堿性化合物。藥物存在形式：離子型 非離子型。非離子型分子容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)pH

2、決定藥物的解離度:弱酸性藥物在酸性環(huán)境解離少，非離子型多，易轉(zhuǎn)運(yùn)吸收弱堿性藥物在堿性環(huán)境解離少，非離子型多，易轉(zhuǎn)運(yùn)吸收弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B離子型非離子型載體轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體具有飽和限速具有競爭抑制 使藥物集中在某一器官或組織逆梯度差轉(zhuǎn)運(yùn)，需耗能 主動轉(zhuǎn)運(yùn)順梯度差轉(zhuǎn)運(yùn)，不需耗能 易化擴(kuò)散膜動轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲胞吐與藥物的理化性質(zhì)關(guān)系不大可介導(dǎo)大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物體內(nèi)過程及其影響因素一、吸收 指藥物由

3、給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。影響因素：藥物的理化性質(zhì)劑型給藥途徑吸收部位的血流量等消化道內(nèi)吸收影響因素：劑型、理化因素、胃腸活動、食物等。首過（關(guān)）效應(yīng)（消除）：口服藥物在吸收過程中受到胃腸道和肝臟細(xì)胞的酶滅活代謝導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量減少。舌下含服、直腸給藥可避免首過消除。消化道外吸收1.注射：靜脈、肌肉、皮下等 2.皮膚、粘膜3.呼吸道（三）制劑因素緩釋劑控釋劑2.體液pH值3.器官血流量再分布：藥物首先分布于血流量大的組織器官，隨后再向其它組織器官轉(zhuǎn)移。4.組織細(xì)胞親和力5.體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障三、藥物的代謝生物轉(zhuǎn)化：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為轉(zhuǎn)化或生物轉(zhuǎn)化。

4、藥物發(fā)生轉(zhuǎn)化的器官主要是肝臟，此外腸粘膜、腎、肺、體液和血液等組織的酶參與某些遞質(zhì)和藥物的轉(zhuǎn)化或滅活作用。專一性酶和非專一性酶生物轉(zhuǎn)化類型生物轉(zhuǎn)化分為兩個時相：相包括氧化、還原、水解，主要由肝微粒體酶(cytochrome P450, CYP)和其他酶使藥物分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露出極性基團(tuán)，如產(chǎn)生羥基、羧基、巰基、氨基等；相為結(jié)合反應(yīng)：藥物分子中的極性基團(tuán)與葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸、谷胱甘肽等經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成水溶性強(qiáng)、極性高的代謝物，使之易于從腎排出體外。生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性的改變1.大多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性減弱或無活性，稱為滅活2.少數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后可以被活化而出現(xiàn)藥理活性。3.

5、某些藥物的代謝產(chǎn)物可引起毒性作用。 影響藥物代謝的因素遺傳因素環(huán)境因素：肝微粒體酶活性可被誘導(dǎo)或抑制生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)病理因素CYP450酶的特點(diǎn)選擇性低，能催化多種藥物轉(zhuǎn)化；變異性較大，常因遺傳、年齡、營養(yǎng)和疾病等機(jī)體狀態(tài)的影響而存在明顯的個體差異；酶活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。誘導(dǎo)：利福平、卡馬西平、乙醇 苯巴比妥、苯妥英、保泰松抑制：別嘌醇、西咪替丁、氯霉素、異煙肼腎臟排泄 藥物及代謝物經(jīng)腎臟排泄時先是經(jīng)腎小球?yàn)V過或和腎小管主動分泌進(jìn)入腎小管腔內(nèi)。1.濾過：絕大多數(shù)游離型藥物和代謝物可經(jīng)腎小球?yàn)V過。2.腎小管分泌：弱酸性藥物和弱堿性藥物可由有機(jī)酸和有機(jī)堿主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的載體轉(zhuǎn)

6、運(yùn)而排泄3.腎小管再吸收：非解離型、脂溶性高、極性小藥物和代謝產(chǎn)物容易經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞重吸收入血。膽汁排泄 肝腸循環(huán)：由肝細(xì)胞分泌到膽汁中的某些藥物，排泄入小腸后又被腸粘膜上皮細(xì)胞重吸收由肝門靜脈進(jìn)入全身循環(huán)。其它排泄途徑一室模型 二室模型一級動力學(xué)過程1.一級動力學(xué)過程 單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除。公式為： 的指數(shù)為1，因此稱此速率類型為一級速率或一級動力學(xué)(first-order kinetics)。 藥物消除速率過程根據(jù)一級速率過程公式，積分得：對公式對數(shù)化可得其直線化方程： t=log(C0/Ct) x (2.303/Ke) t1/2=log2 x (2.303/Ke)=0.

7、693 /Ke一級動力學(xué)過程又稱為線性動力學(xué)(linear kinetics)過程。絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的消除符合一級動力學(xué)。 1. 恒比轉(zhuǎn)運(yùn) 2. 半衰期恒定 3. AUC與所給的單一劑量成正比 4. 經(jīng)5個t1/2可基本消除完或達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度二、零級動力學(xué)過程零級動力學(xué)過程：單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定的量消除。公式為： 根據(jù)零級動力學(xué)公式，積分得：Ct=C0-k0t因此：t1/2=0.5C0/k00ddK0CtC-=K0tC-=dd零級動力學(xué)過程 發(fā)生于藥量過大時。 1.恒量轉(zhuǎn)運(yùn) 2.半衰期不恒定 3. AUC與所給的單一劑量不成正比米-曼速率過程dC/dt=-VmC/(Km+C)藥動學(xué)參數(shù)

8、及其意義（一）半衰期(half-life ，t1/2)t1/2指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間 一級動力學(xué)：t1/20.693/ke零級動力學(xué)：t1/2=0.5C0/k0（二）表觀分布容積 表觀分布容積(Apparent volume of distribution，Vd)指假設(shè)體內(nèi)藥物均勻分布時，由血藥濃度推算得到的藥物分布體液容積： Vd=D/ C=D/C Vd 值代表藥物在體內(nèi)分布的范圍。（三）一次給藥的藥-時曲線下面積（AUC）對藥-時曲線進(jìn)行模型擬合和數(shù)學(xué)方程計(jì)算，得到的藥動學(xué)參數(shù)能夠定量地反映藥物在體內(nèi)動態(tài)變化的過程可為臨床制定和調(diào)整給藥方案提供重要依據(jù)：曲線下面積 （ AUC）

9、與藥物吸收的總量成正比。 血管外單次用藥后的藥-時曲線圖為藥物的體內(nèi)過程即吸收、分布、代謝和排泄共同起作用形成藥物的血藥濃度隨時間變化的曲線。能反映出血藥濃度與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系。 代謝排泄相吸收分布相峰濃度 潛伏期（latent period） area under the curve，AUC與藥物吸收的總量成正比。（四）生物利用度生物利用度 藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速率。 絕對生物利用度：血管外給藥的AUC(ev)與靜脈給藥的AUC(iv)的比值的百分?jǐn)?shù)表示。 相對生物利用度：以相同給藥途徑比較測試藥物AUC (test)與標(biāo)準(zhǔn)藥物AUC(standard)比值的百分

10、數(shù)，可用于評價不同廠家同一種制劑或同一廠家的不同批號藥品間的吸收率。 Fig. 3-10 The theoretical plasma concentrations resulting over a period of time after the oral adimistration of three different formulations of the same dose of the same drug. Each drug has a different speed of absorption but has the same AUC. AUC of curve AAUC of curve BAUC of curve C（五）總體清除率總體清除率(血漿清除率)是機(jī)體肝腎等的藥物清除率的總和，即單位時間內(nèi)多少容積血漿